申请/专利权人：杭州下沙生物科技有限公司

申请日：2022-04-24

公开（公告）日：2024-04-26

公开（公告）号：CN114671792B

主分类号：C07C401/00

分类号：C07C401/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.26#授权;2022.07.15#实质审查的生效;2022.06.28#公开

摘要：本发明公开了一种制备1α‑骨化醇的方法，以VD3为原料，经酰化、环化、氧化制备出1‑OH‑3,5‑环‑VD3，再经酰化、环复原、分离、提纯、皂化、结晶，得到高纯度的1α‑骨化醇。本发明每步反应均可在常温下进行，对设备要求不高，便于操作，避免了中间体因热异构化，同时减少了分离纯化步骤，提高了收率；通过调整反应物和合成路线，极大地缩短了生产周期；该方法原料易得，操作方便，反应条件温和、绿色环保，既克服了中间体的不稳定性，又减少了中间体分离、提纯等繁琐步骤，具有产品单一、产率高、适合工业化生产的特点。

主权项：1.一种制备1α-骨化醇的方法，其特征在于，包括以下步骤：以VD3为起始原料，与甲苯磺酰氯进行酰化反应I，合成VD3-3-对甲苯磺酸酯；将VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠进行环化反应，合成3,5-环-VD3，再经氧化反应，合成1-OH-3,5-环-VD3；将1-OH-3,5-环-VD3与醋酐进行酰化反应II，合成1-乙酰基-3,5-环-VD3，再在对甲苯磺酸作用下发生环复原，合成1-乙酰基-3-OH-VD3；将1-乙酰基-3-OH-VD3经分离提纯得到顺式1-乙酰基-3-OH-VD3；再经皂化、结晶，即得1α-骨化醇；其中，所述酰化反应I具体为：以正己烷为反应介质，在氮气保护下，向正己烷中加入VD3及对甲苯磺酰氯，搅拌反应0.5～5小时；于-5～0℃水洗，待静置分层后，取正己烷相减压浓缩脱溶，得到VD3-3-对甲苯磺酸酯；所述环化反应具体为：在氮气保护下，向甲醇中加入VD3-3-对甲苯磺酸酯与无水碳酸钠，搅拌反应0.5～10小时后，用正己烷萃取，经减压浓缩脱溶，得到3,5-环-VD3；所述氧化反应具体为：以二氯甲烷为反应介质，加入3,5-环-VD3，再加入二氧化硒为氧化剂，搅拌反应0.5～10小时后，加入氢氧化钾以除去过量的氧化剂，再水洗、固液分离，取固体干燥，得到1-OH-3,5-环-VD3；所述酰化反应II具体为：以正己烷为反应介质，在氮气保护下，向正己烷中加入1-OH-3,5-环-VD3及醋酐，搅拌反应0.5～24小时后，加入碳酸钠以中和过量的醋酐，再水洗、固液分离，取固体干燥，得到1-乙酰基-3,5-环-VD3；所述环复原具体为：在氮气保护下，向二氧六环和水的混合液中加入1-乙酰基-3,5-环-VD3及对甲苯磺酸，搅拌反应0.5～10小时后，加入碳酸钠以中和过量的对甲苯磺酸，然后经正己烷萃取、减压浓缩脱溶，得到1-乙酰基-3-OH-VD3；所述分离提纯具体为：将1-乙酰基-3-OH-VD3溶于正己烷中，先采用硅胶柱分离纯化，再采用制备色谱分离，收集目标组分后，减压浓缩脱溶，即得顺式1-乙酰基-3-OH-VD3；其中，所述硅胶柱采用活化硅胶装柱，所述活化硅胶通过酸化使硅胶表面裸露出大量的硅羟基，再通过γ-氨丙基三甲氧基硅烷的架桥作用，将乙二胺偶联接枝到硅胶表面，再经Al3+配位改性；所述VD3-3-对甲苯磺酸酯、3,5-环-VD3、1-OH-3,5-环-VD3、1-乙酰基-3,5-环-VD3、1-乙酰基-3-OH-VD3及1α-骨化醇的结构式依次如下：

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