申请/专利权人：上海翊石医药科技有限公司

申请日：2023-06-15

公开（公告）日：2024-06-18

公开（公告）号：CN118203585A

主分类号：A61K31/519

分类号：A61K31/519;A61K31/55;A61K31/5365;A61K31/4375;A61K31/4985;A61K31/4745;A61K31/4709;A61K31/517;A61P9/00;A61P9/04;A61P9/10

优先权：["20221215 CN PCT/CN2022/139334"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.06.18#公开

摘要：本发明涉及作为ENPP1抑制剂的芳杂环类化合物，化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药在治疗心血管疾病，特别是心衰或心梗中的应用，包括相关的制药用途或药物组合物等。

主权项：1.一种如下式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂化物，或所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药在用于制备治疗和或预防心血管疾病的药物中的用途： 其中，X1、X2、X3、X4和Y分别独立地为CH或N；且X1、X2、X3、X4均为CH时，Y不为CH；RA为X1所在环的取代基，RB为Y所在环的取代基，每个RA和RB独立地为氢、氘、卤素、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-Z-OR1、-Z-SR1、-Z-NR2R3、-Z-NR2COR4、-Z-NR2COOR1、-Z-COR4、-Z-COOR1、-Z-COCR5R6nCOR4、-Z-COCR5R6nCOOR1、-Z-CONR2R3、-Z-SO2R4、-Z-SO2NR2R3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-20元杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；n1为1、2、3或4；n2为1或2；环A为6-10元杂环基或6-12元杂芳基；Rc为环A的取代基，每个RC独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-Z-OR1、-Z-SR1、-Z-NR2R3、-Z-NR2COR4、-Z-NR2COOR1、-Z-COR4、-Z-COOR1、-Z-COCR5R6nCOR4、-Z-COCR5R6nCOOR1、-Z-CONR2R3、-Z-SO2R4、-Z-SO2NR2R3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-20元杂环基、C6-12芳基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；n3为1、2、3、4、5或6；Z选自键、C1-3亚烷基、C1-3亚烷氧基、C1-3亚烷硫基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；环B为C3-10环烷基、3-20元杂环基、C6-14芳基或5-16元杂芳基；RD选自-W-OCOOR1、-W-CONR2R3、-W-CONR2OR1、-W-OCONR2R3、-W-NR2COR4、-W-NR2COOR1、-W-NR2CONR2R3、-W-SO2R4、-W-SO2NR2R3、-W-SO＝NR2、-W-SO＝NR2NR2R3、-W-NR2SO2R4、-W-OSO2R4、-W-NR2SO2NR2R3、-W-OSO2NR2R3、-W-POOR12、-W-PSOR12、-W-O-PSOR12、-W-BOH2、或者RD选自-W-OCOOR1、-W-CONR2R3、-W-CONR2OR1、-W-OCONR2R3、-W-NR2COR4、-W-NR2COOR1、-W-NR2CONR2R3、-W-SO2R4、-W-SO2NR2R3、-W-SO＝NR2、-W-SO＝NR2NR2R3、-W-NR2SO2R4、-W-OSO2R4、-W-NR2SO2NR2R3、-W-OSO2NR2R3、-W-POOR12、-W-PSOR12、-W-O-PSOR12、和-W-BOH2；每个RE独立地为氢、氘、卤素、氧代基、肟、羧基、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-W-OR1、-W-SR1、-W-COR4、-W-COOR1、-W-OCOR1、-W-OCOOR1、-W-CONR2R3、-W-CONR2OR1、-W-OCONR2R3、-W-NR2R3、-W-NR2COR4、-W-NR2COOR1、-W-NR2CONR2R3、-W-SO2R4、-W-SO2NR2R3、-W-NR2SO2R4、-W-OSO2R4、-W-NR2SO2NR2R3、-W-OSO2NR2R3、-W-POOR12、-W-PSOR12、-W-O-PSOR12、-W-BOH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-20杂环基、5-16元杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；n为1、2或3；n4为1、2、3、4、5或6；W选自键、C1-3亚烷基、C1-3亚烷氧基、C1-3亚烷硫基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚烷硫基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；L选自键、-O-、-S-、C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C3-6亚环烷基、C1-6亚烷硫基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基，所述的亚烷基、亚烷氧基、亚环烷基、亚烷硫基、亚烯基、亚炔基任选被一个或多个选自氘、卤素、C1-3烷基、C1-6烷氧基、氧代基、-CN、-OH、-NH2的取代基所取代；R1每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-4烷氧基、苯基、C1-3卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；R2和R3每次出现时独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中烷基、烷氧基任选被一个或多个选自卤素、氘、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-8环烷基、苯基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；R4每次出现时独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基、3-20元杂环基，其中烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-4烷氧基、苯基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、卤代苯基的取代基所取代；R5和R6独立地为氢、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-20元杂环基、5-16元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、氧代基、肟、-CN、-OH、-NH2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基的取代基所取代；当多个RA、RB、RC或RE同时出现时，每个RA、RB、RC或RE可以相同或不同；除非另有说明，上述杂环基、杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。

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