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申请/专利权人：西雅图基因公司

摘要：本发明提供了与目标‑药物偶联物并用的亚甲基氨基甲酸酯连接物，具体提供了含亚甲基氨基甲酸酯单元的配体‑药物偶联物和药物‑连接物化合物。本发明包括但不限于，配体‑药物偶联物，其中所述配体‑药物偶联物包含具有用于药物与靶向配体偶联的亚甲基氨基甲酸酯单元的自分解型组装单元，制备和使用该配体‑药物偶联物的方法，及其中间物。本发明的配体‑药物偶联物在循环中稳定，又能够在游离药物从偶联物释放于肿瘤细胞附近或肿瘤细胞内时造成细胞死亡。

主权项：1.一种配体-药物偶联物化合物，其具有式II： 或其医药学上可接受的盐，其中R、R1和R2各自为H；L为抗体，其中所述抗体特异性结合癌细胞的目标抗原以在所述癌细胞中胞内释放细胞毒性剂；Z为延伸体单元；B为任选的分支单元，且当下标t大于1时存在且当下标t为1时不存在；A为任选的连接体单元；D为含脂族羟基官能团的细胞毒性剂的药物单元，其已将所述细胞毒性剂的脂族羟基官能团纳入所述亚甲基氨基甲酸酯单元中，T*为来自纳入所述亚甲基氨基甲酸酯单元中的所述官能团的氧原子；X具有式i的结构 其中根据存在或不存在A和或B而定，式i中波浪线指示W与A、B或Z的共价连接，且星号*指示Y与亚甲基氨基甲酸酯单元的氧原子的共价连接，其中，W为肽残基，且其中，所述肽残基由式XV表示； 其中R20为异丙基及R21为-CH23NHCONH2或甲基，其中，邻接于式XV的羰基碳原子的波浪线指示与Y的共价连接，且邻接于氮原子的波浪线是式i的波浪线且指示与A、B或Z的共价连接；且其中，Y具有如下所示的结构： 其中邻接氮原子的波浪线指示与式XV中的羰基碳原子的共价连接，其中如此限定的酰胺键可通过肿瘤相关蛋白酶切割以起始所述细胞毒性剂的胞内释放；以及星号*为式i中的星号，指示苄基碳原子与亚甲基氨基甲酸酯单元氧原子的共价连接；Q为-C1-C8烷基或-O-C1-C8烷基；下标m为0、1或2；其中，通过W和Y之间共价键的酶切割，Y自我分解使得药物得以释放；或者其中X具有式ii的结构： 其中，根据存在或不存在A和或B而定，式ii中波浪线指示Y与A、B或Z的共价连接，且星号*指示Y与亚甲基氨基甲酸酯部分的氧原子的共价连接，W为活化单元，其中所述活化单元为糖部分；Y为自分解型间隔体单元，其中，式ii是具有式XIXc结构的葡糖苷酸单元： 其中R4S为-CO2H，波浪线指示Y与Z、A或B的共价连接，且井号#指示与亚甲基氨基甲酸酯单元的氧原子的共价连接，其中，通过W和Y之间共价键的酶切割，Y自我分解使得药物得以释放；下标t在1至4范围内；且下标p为在1至16范围内的整数。

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