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申请/专利权人：上海湃隆生物科技有限公司

摘要：本发明公开了一种DNA聚合酶theta抑制剂及其应用。本发明具体提供了如式I或式II所示的化合物，或其互变异构体、其立体异构体、前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂合物。其对Polθ有较好的抑制作用。

主权项：如式II或III所示的化合物，或其互变异构体、其立体异构体、前述任一者的药学上可接受的盐或前述任一者的溶剂合物， 其中，Z为CR 9或N； 环B为包含至少一个N的6元杂芳环；X 1为CR 1a或NR 1b； X 2为CR 2a、NR 2b或N； X 3为CR 3a、NR 3b或N； X 4为CR 4a、NR 4b或N； X 5为CR 5a、NR 5b或N； R 1a与R 2a、R 1a与R 2b、R 1b与R 2b或R 1b与R 2a连接形成环A，X 3为CR 3a或N，X 4为CR 4a或N，X 5为CR 5a或N，R 3a、R 4a和R 5a分别独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、被一个或多个R X1取代的C 1-6烷基、被一个或多个R X1取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个R X1取代的C 3-8环烷基、C 3-8环烷基、C 2-6烯基、-CN-或-NR xR y； 或者R 1a与R 5a、R 1a与R 5b、R 1b与R 5b或R 1b与R 5a连接形成环A，X 2为CR 2a或N，X 3为CR 3a或N，X 4为CR 4a或N，R 2a、R 3a和R 4a分别独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、被一个或多个R X1取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、-CN-、被一个或多个R X1取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个R X1取代的C 3-8环烷基、-SO 2-R 2aa、-SO-R 2aa、-SO＝NHR 2aa、-POC 1-6烷基 2、-SF 5、-S-R 2aa或-NR xR y； 或者R 4a与R 5a、R 4a与R 5b、R 4b与R 5b或R 4b与R 5a连接形成环A，X 1为CR 1a，X 2为CR 2a或N，X 3为CR 3a或N，R 1a、R 2a和R 3a分别独立地为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、被一个或多个R X1取代的C 1-6烷基、被一个或多个R X1取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个R X1取代的C 3-8环烷基、C 3-8环烷基、-CN-或-NR xR y； 或者R 2a与R 3a、R 2a与R 3b、R 2b与R 3b或R 2b与R 3a连接形成环A，X 1为CR 1a，X 4为CR 4a或N，X 5为CR 5a或N，R 1a、R 4a和R 5a分别独立地为氢； R 2aa为C 3-8环烷基、被一个或多个R X1取代的C 3-8环烷基、C 1-6烷基或被一个或多个R X1取代的C 1-6烷基； R x和R y分别独立地为氢、C 1-6烷基、被1、2或3个R X1取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的4-8元杂环烷基”、-COC 3-8环烷基、被1、2或3个R X2取代的C 3-8环烷基、被1、2或3个R X3取代的-COC 1-6烷基、被1、2或3个R X4取代的“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的4-8元杂环烷基”、被1、2或3个R X5取代的-COC 3-8环烷基或-COC 1-6烷基； 各R X1、R X2、R X3和R X5分别独立地为卤素、羟基、氨基或砜基； 各R X4分别独立地为氧代基＝O、羟基、被1、2或3个羟基取代的C 1-6烷基、被1、2或3个羟基取代的C 1-6烷氧基或-COC 1-6烷基； 或者，R x和R y以及与其相连的N原子连接形成“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的4-8元饱和或不饱和的单环、螺环或并环的杂环”； 环A为3-8元饱和或不饱和的单环、螺环或并环的碳环、被一个或多个R 1-1取代的3-8元饱和或不饱和的单环、螺环或并环的碳环、“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的4-8元饱和或不饱和的单环、螺环或并环的杂环”或被一个或多个R 1-2取代的“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3个或4个的4-8元饱和或不饱和的单环、螺环或并环的杂环”； 各R 1-1和R 1-2分别独立地为氧代基＝O、羟基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、卤素、硝基、氨基、-NHC 1-6烷基、-NC 1-6烷基 2、-SO 2C 1-6烷基、-SCF 3、-SC 1-6烷基、-POC 1-6烷基 2、-COC 1-6烷基、-COOH、-CONH 2、-CONR xR y、-NR xR y、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一个或多个卤素取代的C 3-8环烷基、-SO 2C 3-8环烷基、-SO＝NHC 1-6烷基、-SO＝NHC 3-8环烷基、-SCHF 2、-SC 3-8环烷基、-SOC 3-8环烷基、-COC 3-8环烷基、-COCHF 2或“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的4-8元杂环烷基”； R 5为氧代基＝O、氢、氰基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、-SO 2-C 1-6烷基、-SO 2C 3-8环烷基、-POC 1-6烷基 2、-POC 3-8环烷基 2或-CH 2-R z； X为-CHR 6-1-、-NR 6-2-、-Se-、-S-、S＝O、SO 2、SO＝NH或-O-； R 6-1为氢、羟基、卤素、CN、-NR mR n、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个R 16-1取代的C 1-6烷基、被一个或多个R 16-1取代的C 1-6烷氧基、-SO 2C 3-8环烷基、-SO＝NHC 1-6烷基、-SO＝NHC 3-8环烷基、C 3-8环烷基、氰基、-L-C 6-C 10芳基、-L-被一个或多个R 6-1-1取代的C 6-C 10芳基、-L-“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的4-8元杂环烷基”、-L-“被一个或多个R 6-1-2取代的杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的4-8元杂环烷基”或-SO 2-C 1-6烷基； L表示连接单键或任选地其中1个、2个或3个亚甲基被-O-替换的C 1-6亚烷基； 各R 6-1-1和R 6-1-2分别独立地为氧代基、羟基、被1、2或3个羟基取代的C 1-6烷基、-COC 1-6烷基或-COOC 1-6烷基； R 6-2为氢、羟基、卤素、CN、-NR mR n、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个R 16-1取代的C 1-6烷基、被一个或多个R 16-1取代的C 1-6烷氧基、-SO 2C 3-8环烷基、-SO＝NHC 1-6烷基、-SO＝NHC 3-8环烷基、C 3-8环烷基、氧杂C 3-8环烷基、氰基或-SO 2-C 1-6烷基； R 8a为氢、-NR xR y、-CH 2-R z或羟基； 或者，R 6-1和R 6-2分别独立地为-OR 15a；R 8a为-OR 15b； R 15a和R 15b以及与其相连的原子一起连接成3-8元饱和的单环、螺环或并环的碳环、被一个或多个C 1-6烷基取代的“3-8元饱和的单环、螺环或并环的碳环”、或“含有1个杂原子N的4-8元饱和的单环、螺环或并环的杂环”； 各R 16-1独立地为卤素、羟基、-NR mR n、氧代基＝O、羟基、被1、2或3个羟基取代的C 1-6烷基、-COC 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、被1、2或3个羟基取代的C 1-6烷氧基或-COOC 1-6烷基； R m、R n分别独立地为氢、C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、被一个或多个卤素取代的C 3-8环烷基、-COC 1-6烷基、-COC 3-8环烷基、-CO被一个或多个卤素取代的C 3-8环烷基、“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的4-8元杂环烷基”、被1、2或3个R m-1取代的C 1-6烷基、被1、2或3个R m-2取代的-COC 1-6烷基或被1、2或3个R m-3取代的“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的4-8元杂环烷基”； 各R m-1和R m-2分别独立地为羟基、卤素、氨基或砜基； 各R m-3分别独立地为氧代＝O、羟基、-COC 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被1、2或3个羟基取代的C 1-6烷氧基或被1、2或3个羟基取代的C 1-6烷基； R z为氢、C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、被1、2或3个羟基取代的C 1-6烷氧基或被1、2或3个羟基取代的C 1-6烷基； R 8b为氢或羟基； R 8为C 1-6烷基、C 3-8环烷基、被一个或多个R 8-1取代的C 3-8环烷基或被一个或多个R 8-1取代的C 1-6烷基； 各R 8-1分别独立地为卤素或氘； R 9、R 10、R 11、R 12和R 13分别独立地为氢、C 1-6烷基、羟基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、-NR mR n、卤素、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-C 10芳基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 3-8环烷基、“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的8-10元杂芳基”、被一个或多个R 9-1取代的C 6-C 10芳基或被一个或多个R 9-2取代的“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的8-10元杂芳基”； 各R 9-1和R 9-2分别独立地为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、卤素、-CN、-CONC 1-6烷基 2、-CH 2-NC 1-6烷基 2、被一个或多个R 9-a取代的C 1-6烷基或被一个或多个R 9-b取代的C 1-6烷氧基； 各R 9-a和R 9-b分别独立地为羟基或卤素； 或，所述R 9、R 10、R 11、R 12和R 13中相邻的两个基团连接成“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的4-8元饱和或不饱和的单环的杂环”； R 14为C 6-C 10芳基、“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的8-10元杂芳基”、被一个或多个R 14-1取代的C 6-C 10芳基、被一个或多个R 14-2取代的“杂原子选自N、O、S和Se中的1种、2种、3种或4种，杂原子数为1、2、3或4个的8-10元杂芳基”； 各R 14-1和R 14-2分别独立地为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、被1、2或3个羟基取代的C 1-6烷基，C 3-8环烷基、卤素、-CN、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷基、被一个或多个卤素取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C 3-8环烷基、-CONR mR n或-CH 2-NR mR n； R 15为氢、卤素、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷氧基、被一个或多个R 15-1取代的C 1-6烷氧基、被一个或多个R 15-1取代的C 3-8环烷基或被一个或多个R 15-1取代的C 1-6烷基； 各R 15-1分别独立地为卤素或氘； Y为-CR 16＝或-N＝； R 16为氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或卤素。

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