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申请/专利权人：新领先(重庆)医药科技有限公司

摘要：本发明公开一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品，该方法用于制备满足质量研究的高纯度重酒石酸间羟胺对映异构体以及化学纯度和光学纯度均满足质量研究的关键中间体对映异构体，同时解决合成过程中操作复杂、收率低的问题。硝基乙烷和间羟基苯甲醛在催化剂的作用下进行不对称Henry反应、催化氢化反应后产物与D‑酒石酸形成盐并在低碳醇中析晶得到重酒石酸间羟胺对映异构体，然后经过Boc2O反应、乙酰化、脱Boc保护基、氧化、水解反应过程制得关键中间体对映异构体，本发明合成方法制得的高纯度重酒石酸间羟胺对映异构体和关键中间体对映异构体为重酒石酸间羟胺的质量研究提供了可靠保障。

主权项：1.一种重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：合成重酒石酸间羟胺对映异构体，具体合成过程为硝基乙烷和间羟基苯甲醛在催化剂的作用下进行不对称Henry反应、催化氢化反应后产物与D-酒石酸形成盐并在低碳醇中析晶得到重酒石酸间羟胺对映异构体，其特征在于：不对称Henry反应中，DIPEA提供碱性环境，催化剂为一水合醋酸铜及配体，所述配体摩尔用量为间羟基苯甲醛的0.1-0.2倍，反应温度为-55--40℃；其中，所述配体可以选择1R,4R-1,7,7-三甲基-N-吡啶-2-基甲基双环[2.2.1]庚烷-2-胺、1S,4R-7,7-二甲基-2-吡啶-2-基甲基亚胺双环[2.2.1]庚烷-1-基甲磺酸中的一种;不对称Henry反应中，无水乙醇作为反应溶剂，不对称Henry反应完成后，加酸调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取，萃取液去除后加入二氯甲烷或三氯甲烷析出化合物I，即3-1S,2R-1-羟基-2-硝基丙基苯酚；催化氢化反应中，溶剂为甲醇，反应温度为30-40℃，氢气压力为1.5-2.5atm，钯炭添加量为化合物I质量的5-15%；催化氢化反应完成后，滤除钯炭，加入D-酒石酸的甲醇溶液，析出重酒石酸间羟胺对映异构体化合物II，即3-1S,2R-1-羟基-2-氨基丙基苯酚·D-酒石酸盐；步骤1，Boc2O反应：采用上述方法制得的化合物II盐解后，与Boc2O反应保护氨基得到化合物III，即3-1S,2R-1-羟基-2-叔丁氧羰基氨基丙基苯酚；步骤2，乙酰化反应：化合物III乙酰化得到化合物IV，即3-1S,2R-1-乙酰氧基-2-叔丁氧羰基氨基丙基乙酸苯酯；步骤3，脱Boc保护基反应：化合物IV脱Boc保护基得到化合物V，即3-1S,2R-1-乙酰氧基-2-氨基丙基乙酸苯酯；步骤4，氧化反应：在氧化剂的作用下氧化化合物V，洗脱液柱层析得到化合物VI，即3-1S,2R-1-乙酰氧基-2-硝基丙基乙酸苯酯；步骤5，水解反应：化合物VI水解后得到化合物VII，即重酒石酸间羟胺关键中间体对映异构体3-1S,2R-1-羟基-2-硝基丙基苯酚。

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