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申请/专利权人：奥古斯汀治疗公司

摘要：本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐和或溶剂化物，其中Y1为9‑或10‑元双环杂芳基，Y2为5‑元杂芳基，Z1选自C＝O‑R9、SO‑R9和SO2‑R9，L为基于烷基‑、环烷基‑或杂环烷基‑的连接基，并且R1和R9可以为多种基团。本发明还涉及作为HDAC6抑制剂的式I化合物，其通常用于治疗和或预防HDAC6‑相关疾病，例如癌症、神经变性疾病、神经病或心血管疾病。

主权项：1.用于治疗和或预防HDAC6-相关疾病的化合物；其中所述化合物为式I化合物 或其药学上可接受的盐和或溶剂化物；其中-Y1为选自下式的9-或10-元双环杂芳基 其中A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自独立地选自C-R7和N；A8、A9、A10和A11各自独立地选自C-R7和N，条件是A8、A9、A10或A11的至少一个为N；G1选自C-R3和N；G2选自O和N-R4；B选自O、S和N-R5，条件是当A5、A6和A7为C-R7时，B不为S；并且R2选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7杂环烷基、-OR15、-C1-C6亚烷基-OR15、-O-C2-C6亚烷基-OR15、-NR16C2-C6亚烷基-OR15、-NR17R18、-C1-C6亚烷基-NR17R18、-O-C2-C6亚烷基-NR17R18、-NR16-C2-C6亚烷基-NR17R18、-C1-C6亚烷基-SO2-NR17R18、-NR16-SO2-R15、-C1-C6亚烷基-NR16-SO2-R15、-O-C2-C6亚烷基-NR16-SO2-R15、-NR16-C2-C6亚烷基-NR17-SO2-R15、-CO-NR17R18、-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-O-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-NR16-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-NR16CO-R15、-C1-C6亚烷基-NR16CO-R15、-O-C2-C6亚烷基-NR16CO-R15、-NR16-C2-C6亚烷基-NR16CO-R15、-CO-R15、-COOR15、-C1-C6亚烷基-COOR15、-O-C1-C6亚烷基-COOR15、-NR16-C1-C6亚烷基-COOR15；R3选自卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7杂环烷基、-OR15、-C1-C6亚烷基-OR15、-O-C2-C6亚烷基-OR15、-NR16C2-C6亚烷基-OR15、-NR17R18、-C1-C6亚烷基-NR17R18、-O-C2-C6亚烷基-NR17R18、-NR16-C2-C6亚烷基-NR17R18、-C1-C6亚烷基-SO2-NR17R18、-NR16-SO2-R15、-C1-C6亚烷基-NR16-SO2-R15、-O-C2-C6亚烷基-NR16-SO2-R15、-NR16-C2-C6亚烷基-NR17-SO2-R15、-CO-NR17R18、-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-O-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-NR16-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-NR16CO-R15、-C1-C6亚烷基-NR16CO-R15、-O-C2-C6亚烷基-NR16CO-R15、-NR16-C2-C6亚烷基-NR16CO-R15、-CO-R15、-COOR15、-C1-C6亚烷基-COOR15、-O-C1-C6亚烷基-COOR15、-NR16-C1-C6亚烷基-COOR15；R4选自氢、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7杂环烷基、-C1-C6亚烷基-芳基、-C1-C6亚烷基-杂芳基、-C1-C6亚烷基-OR15、-C1-C6亚烷基-NR17R18、-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-C1-C6亚烷基-NR16CO-R15、-C1-C6亚烷基-COOR15和-C1-C6亚烷基-OCO-R15；R5选自氢、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7杂环烷基、-C1-C6亚烷基-芳基、-C1-C6亚烷基-杂芳基、-C1-C6亚烷基-OR15、-C1-C6亚烷基-NR17R18、-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-C1-C6亚烷基-NR16CO-R15、-C1-C6亚烷基-COOR15和-C1-C6亚烷基-OCO-R15；R7独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7杂环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-OR15、-C1-C6亚烷基-OR15、-O-C2-C6亚烷基-OR15、-NR16C2-C6亚烷基-OR15、-NR17R18、-C1-C6亚烷基-NR17R18、-O-C2-C6亚烷基-NR17R18、-NR16-C2-C6亚烷基-NR17R18、-SO-R15、-SO2-R15、-SO2NR17R18、-C1-C6亚烷基-SO2-NR17R18、-NR16-SO2-R15、-C1-C6亚烷基-NR16-SO2-R15、-O-C2-C6亚烷基-NR16-SO2-R15、-NR16-C2-C6亚烷基-NR17-SO2-R15、-CO-NR17R18、-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-O-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-NR16-C1-C6亚烷基-CO-NR17R18、-NR16CO-R15、-C1-C6亚烷基-NR16CO-R15、-O-C2-C6亚烷基-NR16CO-R15、-NR16-C2-C6亚烷基-NR17CO-R15、-CO-R15、-CO-OR15、-C1-C6亚烷基-CO-OR15、-O-C1-C6亚烷基-CO-OR15、-NR16-C1-C6亚烷基-CO-OR15、-OCO-R15、-C1-C6亚烷基-OCO-R15、-O-C2-C6亚烷基-OCO-R15、-NR16-C2-C6亚烷基-OCO-R15或-NR16-CO-OR15；其中在R2、R3、R4、R5或R7中所述-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；在R2、R3、R4、R5或R7中所述-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基或杂芳基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-C1-C6烷基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-NH-C1-C6烷基、-CH2-N-C1-C6烷基2、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；R15、R16、R17和R18各自独立地选自氢、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C7杂环烷基、-C1-C6亚烷基-杂芳基和-C1-C6亚烷基-芳基；和或选自R15、R16、R17和R18的两个基团一起形成环，所述环选自-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；其中在R15、R16、R17或R18中所述-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；在R15、R16、R17或R18中所述-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基或杂芳基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-C1-C6烷基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-NH-C1-C6烷基、-CH2-N-C1-C6烷基2、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；-Y2为选自下式的5-元杂芳基 其中R12、R13和R14各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-C6烷基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-NH-C1-C6烷基、-CH2-N-C1-C6烷基2、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；其中在R12、R13或R14中所述-C1-C6烷基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；-L选自-CR10R11n、-C3-C7环烷基和C3-C7杂环烷基；其中n为选自1、2、3和4的整数；R10和R11独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、-C1-C3烷基、-C1-C2卤代烷基、-C1-C2羟基烷基、-C1-C2氨基烷基、-O-C1-C4烷基、-NH-C1-C3烷基和-N-C1-C3烷基2；在L中所述-C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-C1-C6烷基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-NH-C1-C6烷基、-CH2-N-C1-C6烷基2、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；-Z1选自C＝O-R9和SO2-R9；其中R9选自氨基、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7杂环烷基、-C1-C6亚烷基-芳基、-C1-C6亚烷基-杂芳基、-C1-C6亚烷基-OR21、-C1-C6亚烷基-NR23R24、-C1-C6亚烷基-CO-NR23R24、-C1-C6亚烷基-CO-NR23R24、-C1-C6亚烷基-NR22-CO-R21、-C1-C6亚烷基-COOR21、-OR21、-NR23R24、-NR22-C2-C6亚烷基-OR21、-NR22-C2-C6亚烷基-NR23R24、-NR22-C1-C6亚烷基-COOR21；其中在R9中所述-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；在R9中所述-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基或杂芳基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-C1-C6烷基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-NH-C1-C6烷基、-CH2-N-C1-C6烷基2、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；R21、R22、R23和R24各自独立地选自氢、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7卤代环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C6亚烷基-C3-C7杂环烷基、-C1-C6亚烷基-杂芳基和-C1-C6亚烷基-芳基；和或选自R21、R22、R23和R24的两个基团一起形成环，所述环选自-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基和杂芳基；其中在R21、R22、R23或R24中所述-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；在R21、R22、R23或R24中所述-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、芳基或杂芳基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-C1-C6烷基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-NH-C1-C6烷基、-CH2-N-C1-C6烷基2、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；并且-R1选自氢、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、-C3-C7杂环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7环烷基、-C1-C6亚烷基-C3-C7杂环烷基、-C1-C6亚烷基-OR19和-C1-C6亚烷基-NR19R20，其中R19和R20各自独立地选自氢、-C1-C6烷基和-C3-C7环烷基；或R19和R20一起形成环，所述环选自-C3-C7环烷基和-C3-C7杂环烷基；在R1、R19和R20中所述-C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；在R15、R16、R17或R18中所述-C3-C7环烷基或-C3-C7杂环烷基的每一个任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-C1-C6烷基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-NH-C1-C6烷基、-CH2-N-C1-C6烷基2、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；R1和R10或R11之一一起形成包含至少一个氮原子的C3-C7杂环烷基；其中在R1和R10或R11中的所述C3-C7杂环烷基任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-C1-C6烷基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-NH-C1-C6烷基、-CH2-N-C1-C6烷基2、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2；或R1和R9一起形成包含至少一个氮原子的C3-C7杂环烷基；其中在R1和R9中所述C3-C7杂环烷基任选被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、-C1-C6烷基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-NH-C1-C6烷基、-CH2-N-C1-C6烷基2、-O-C1-C6烷基、-NH-C1-C6烷基和-N-C1-C6烷基2。

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