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申请/专利权人：南开大学

摘要：本发明公开了一种制备间位三氟甲硫基、二氟甲硫基或三氟甲基取代的吡啶化合物的方法，包括：S1，在充满氮气的手套箱中，向反应瓶加入催化剂、溶剂、频那醇硼烷和吡啶，搅拌，在40～100°C反应2～12小时得到二氢吡啶；S2，向反应瓶加入三氟甲硫基试剂、二氟甲硫基试剂或三氟甲基试剂，搅拌，于室温～80°C至反应2～12小时得到三氟甲硫基、二氟甲硫基或三氟甲基取代的二氢吡啶；S3，将反应瓶置于空气中或加入2,3‑二氯‑5,6‑二氰基苯醌，搅拌，室温下反应4～12小时，再减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，得到间位取代的吡啶化合物。该方法不使用过渡金属催化剂、反应条件温和、选择性好、官能团兼容性广，可用于药物分子的后期官能团化修饰。

主权项：1.一种制备间位三氟甲硫基、二氟甲硫基或三氟甲基取代的吡啶化合物的方法，包括以下步骤：S1，制备1，4-二氢吡啶或1，2-二氢吡啶：在充满氮气的手套箱中，向反应瓶中加入催化剂、溶剂、频那醇硼烷和吡啶，搅拌，使其充分反应，得到二氢吡啶，其反应式如下： 其中：所述催化剂为三芳基硼，其与吡啶的摩尔比为5-10：100，其结构式为：BR43，其中，R4为苯基、五氟苯基、3，5-二三氟甲基取代的苯基或2，4，6-三氟取代的苯基；所述频那醇硼烷与吡啶的当量比为1.1:1；所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、1,2-二氯乙烷或芳香溶剂；反应温度为40～100℃，反应时间为2～12小时；S2，二氢吡啶的亲电取代反应：向上述反应瓶中加入三氟甲硫基试剂、二氟甲硫基试剂或三氟甲基试剂，在氮气氛围中搅拌至反应结束，得到间位被三氟甲硫基、二氟甲硫基或三氟甲基取代的二氢吡啶，其反应式如下： 其中，反应温度为室温～80℃，反应时间为2～12小时；S3，氧化芳构化得到间位三氟甲硫基、二氟甲硫基或者三氟甲基取代的吡啶化合物：将上述反应瓶置于空气中或加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌，搅拌至完全反应，减压蒸馏除去溶剂，再进行柱层析分离，得到间位三氟甲硫基、二氟甲硫基或者三氟甲基取代的吡啶化合物，其反应式如下： 其中:所述2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌与吡啶的当量比为1.5:1反应温度为室温，反应时间为4～12小时；在上述吡啶、二氢吡啶和间位三氟甲硫基、二氟甲硫基或三氟甲基取代的吡啶化合物的结构式中，R1为氢、烷基、芳基或杂芳基取代基；R2为氢、烷基、卤素、胺基、醚基、酯基、芳基或杂芳基取代基；R3为氢、烷基、芳基或杂芳基取代基；步骤S2中，所述的三氟甲硫基试剂为： 所述的二氟甲硫基试剂为：所述的三氟甲基试剂为：其中，所述X-为BF4-、TfO-、Cl-、Br-或I-；所述R5为芳基；所述R6为氢或氟。

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