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申请/专利权人：詹森生物制药有限公司

摘要：本发明公开了包含在2’和或3’位置处修饰的经修饰寡核苷酸以及制备和使用例如对抗HBV的方法。

主权项：1.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含以式VI的构建体排列的18至22个核苷酸的序列： 其中X为结构域，该结构域包含2-10个连接的核苷酸的序列，Z为结构域，该结构域包含2-10个连接的核苷酸的序列，Y为结构域，该结构域包含2-10个通过硫代磷酸酯亚基间的键连接的2'-脱氧核苷酸的序列，并且X和Z结构域包含一个或多个式I的核苷酸： 其中R为H或带正电的抗衡离子，B为选自腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤和5-甲基尿嘧啶的核碱基，R1选自-CR'3、-CR'2OCR'3、–CR'23OCR'3、-CR'21-2CR'3、-CR'22OCR'3和-Et，并且在每个实例中，R'独立地为H或F；并且其中所述寡核苷酸与乙型肝炎病毒HBV基因组的序列互补或杂交。

全文数据：经修饰的寡核苷酸及使用方法相关申请的交叉引用本申请为美国申请，要求提交于2016年9月14日的美国临时申请62394,738和提交于2016年9月14日的美国临时申请62394,739的优先权，它们全文据此以引用方式并入本文。背景技术反义寡核苷酸疗法已被考虑用于治疗或预防各种疾病和病症，诸如病毒性疾病、神经性疾病、神经退化性疾病、纤维化疾病、高增殖性疾病。某些病毒性疾病，诸如乙型肝炎HBV，在持续感染估计2.40亿人被定义为HBV表面抗原阳性至少6个月，并造成每年686,000多人死亡的同时，在传统疗法中仍然难以捉摸。常规疗法，包括口服抗病毒核苷酸类似物治疗，诸如替诺福韦或恩替卡韦，仅抑制病毒的复制并且不治疗HBV感染。因此，即使用目前HBV治疗方法治疗的那些患者也必须终身接受他们的治疗。寡核苷酸可结合互补的RNA或DNA序列。该特征使寡核苷酸能够结合细胞过程的许多方面，诸如代谢、分化、增殖、病毒复制等中涉及的特异性核酸靶标。也可工程化寡核苷酸以通过RNA酶H机制或RISC途径裂解靶RNA；阻断微RNA的结合，改变RNA拼接模式，或一旦它们结合到它们的特定的靶标上，就作为寡核苷酸适配子结合到靶标上。例如，嵌合寡核苷酸，诸如“gapmers”包括将RNA酶H酶吸至其中寡核苷酸结合至RNA区的位点的寡核苷酸的一部分。RNA酶H的随后激活导致基因靶的裂解，从而抑制基因靶，诸如基因表达或病毒复制的功能。因此，本领域需要发现和开发具有不同作用机制、增强的效能、增加的亲和力和或减少的副作用的新疗法。发明内容本公开涉及包含寡核苷酸的化合物和组合物及其在预防或治疗疾病和病症，例如HBV中的用途。一些实施方案包括包含一个或多个式I的核苷酸的寡核苷酸：其中R为H或带正电的抗衡离子，B为核碱基，R1为–CR’22OCR’3，并且在每个实例中，R’独立地为H或F。在一些实施方案中，所述寡核苷酸的每个核苷酸均为式I的核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸包含2至40个核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸包含2-26个式I的核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸包含5-10个式I的核苷酸。在一些实施方案中，在至少一个式I的核苷酸中，B为未修饰的核碱基。在一些实施方案中，在至少一个式I的核苷酸中，B为经修饰的核碱基。在一些实施方案中，在每个式I的核苷酸中，B为未修饰的核碱基。在一些实施方案中，在每个式I的核苷酸中，B为经修饰的核碱基。在一些实施方案中，在至少一个式I的核苷酸中，每个R’均为H。在一些实施方案中，在每个式I的核苷酸中，每个R’均为H。在一些实施方案中，在至少一个式I的核苷酸中，R1为–CH22OCH3。在一些实施方案中，在每个式I的核苷酸中，R1为–CH22OCH3。在一些实施方案中，寡核苷酸还包含一个或多个式II的核苷酸：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，B为核碱基，R2为–CR’3、–CR’2OCR’3、–CR’23OCR’3或–CR’21-2CR’3，或者R2为–CR’22OCR’3，并且Y为O，并且在每个实例中，R’独立地为H或F。在一些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个式II的核苷酸，在所述至少一个式II的核苷酸中，R2为–CR’3。在一些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个式II的核苷酸，在所述至少一个式II的核苷酸中，R2为–CR’21-2OCR’3。在一些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个式II的核苷酸，在所述至少一个式II的核苷酸中，R2为–CR’21-2CR’3。在一些实施方案中，B为在至少一个式II的核苷酸中的经修饰核碱基。在一些实施方案中，在至少一个式II的核苷酸中，B为S。在一些实施方案中，在至少一个式II的核苷酸中，B为O。在一些实施方案中，在每个式II的核苷酸中，B为S。在一些实施方案中，在每个式II的核苷酸中，B为O。在一些实施方案中，寡核苷酸还包含一个或多个式IIIa或IIIb的核苷酸：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，并且B为核碱基。在一些实施方案中，寡核苷酸还包含一个或多个式V’的核苷酸：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，在每个实例中，B独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，A为–CR”R”1-2–，并且在每个实例中，R”独立地为H、F或Me。在一些实施方案中，寡核苷酸以式VI的构建体排列：5′X-Y-Z3′VI，其中X、Y和Z中的每一个均为包含2-14个核苷酸的结构域，X结构域和Z结构域中的至少一个包含至少一个式I的核苷酸，并且其中Y结构域的每个核苷酸均为2’-脱氧核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸包含18至22个核苷。在一些实施方案中，X结构域和Z结构域各自包含5-10个核苷酸。在一些实施方案中，Y结构域包含5-10个核苷酸。在一些实施方案中，X结构域和Z结构域各自包含5-10个核苷酸，并且Y结构域包含5-10个核苷酸。在一些实施方案中，X结构域和Z结构域各自包含5个核苷酸，并且Y结构域包含10个核苷酸。在一些实施方案中，X结构域和Z结构域的每个核苷酸均为式I的核苷酸。在一些实施方案中，X结构域的至少一个核苷酸和Z结构域的至少一个核苷酸各自独立地选自由以下项组成的组：式II的核苷酸、式IIIa的核苷酸和式IIIb的核苷酸。在一些实施方案中，X结构域和Z结构域的至少一个核苷酸中的每一个均为相同的核苷酸。在一些实施方案中，Y结构域的每一个核苷酸通过硫代磷酸酯亚基间的键连接。在一些实施方案中，寡核苷酸为单链的。在一些实施方案中，寡核苷酸为反义寡核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸与HBV基因组的序列互补。另一个实施方案包括由式VI表示的嵌合寡核苷酸：5′-X-Y-Z-3′VI，其中X-Y-Z为嵌合寡核苷酸，并且任选地在5′端和或3’端处缀合至配体靶向基团或药效团，所述嵌合寡核苷酸包含的序列具有18至22个核苷；X为结构域，该结构域包含长度为3-10个核苷的经修饰核苷序列；Z为结构域，该结构域包含长度为3-10个核苷的经修饰核苷序列；并且Y为结构域，该结构域包含的序列具有2至14个通过硫代磷酸酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷。在一些实施方案中，Y结构域的长度为6至10个核苷。在一些实施方案中，X结构域和或Z结构域包含通过N3’→P5’氨基磷酸酯或N3’→P5’硫代氨基磷酸酯亚基间的键连接的经修饰核苷序列。在一些实施方案中，Y结构域包含至少一个磷酸二酯亚基间的键。在一些实施方案中，Y结构域由通过硫代磷酸酯亚基间的键和任选地一个或两个磷酸二酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷组成。在一些实施方案中，X结构域包含经修饰的核苷，在所述经修饰的核苷中，所述修饰独立地选自由以下项组成的组：2’-F、2’-F-N3’→P5’、2’-OMe、2’-OMe-N3’→P5’、2’-O-甲氧基乙氧基、2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’、构象受限的核苷、2’-OH-N3'→P5'硫代氨基磷酸酯和2’-OH-N3'→P5'氨基磷酸酯。在一些实施方案中，Z的功能结构域包含经修饰的核苷，在所述经修饰的核苷中，所述修饰选自由以下项组成的组：2’-F、2’-F-N3’→P5’、2’-OMe、2’-OMe-N3’→P5’、2’-O-甲氧基乙氧基、2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’、构象受限的核苷、2’-OH-N3’→P5’硫代氨基磷酸酯和2’-OH-N3’→P5’氨基磷酸酯。在一些实施方案中，X结构域和或Z结构域包含一个或多个通过N3’→P5’氨基磷酸酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷。在一些实施方案中，X结构域和Z结构域包含一个或多个2’-阿拉伯糖-F和或2’-核糖-F修饰的核苷，其中每个所述核苷通过N3'→P5'氨基磷酸酯或N3'→P5'硫代氨基磷酸酯亚基间的键中的至少一个独立地连接。在一些实施方案中，X结构域和Z结构域包含一个或多个2’-OMe修饰的核苷，其中每个所述核苷通过N3'→P5'氨基磷酸酯、N3'→P5'硫代氨基磷酸酯、或硫代磷酸酯亚基间的键中的至少一个独立地连接。在一些实施方案中，在X结构域和Z结构域的每一个中的经修饰核苷为通过硫代磷酸酯亚基间的键连接的2’-OMe修饰的核苷，并且其中经修饰的核苷包括5-甲基胞嘧啶核碱基，但任选地不包括胞嘧啶。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2,6-二氨基嘌呤核碱基，但任选地不包括腺嘌呤。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括5-甲基尿嘧啶核碱基，但任选地不包括尿嘧啶。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2,6-二氨基嘌呤核碱基，但不包括腺嘌呤，并且包括5-甲基尿嘧啶核碱基，但任选地不包括尿嘧啶。在一些实施方案中，Y结构域包含6-8个2’-脱氧核苷。在一些实施方案中，在X结构域和Z结构域的每一个中的经修饰核苷包括通过硫代磷酸酯亚基间的键任选地连接的2’-OMe修饰的核苷和构象受限的核苷，并且其中2’-OMe修饰的核苷包括5-甲基胞嘧啶核碱基，但任选地不包括胞嘧啶。在一些实施方案中，在X结构域和Z结构域的每一个中的经修饰核苷包括2’-OMe和构象受限的核苷。在一些实施方案中，在X结构域和Z结构域的每一个中的经修饰核苷包括构象受限的核苷，并且其中至少一个经修饰的核苷包括N3’→P5’氨基磷酸酯或N3'→P5'硫代氨基磷酸酯亚基间的键。在一些实施方案中，Y结构域包含7-8个2’-脱氧核苷。在一些实施方案中，2’-OMe修饰的核苷包括5-甲基尿嘧啶核碱基，但任选地不包括尿嘧啶。在一些实施方案中，Y结构域包含9-10个2’-脱氧核苷。在一些实施方案中，X结构域和Z结构域包含由式Ix表示的核苷酸：其中在每个实例中，A独立地为NH或O；在每个实例中，B独立地为未修饰或经修饰的核碱基；在每个实例中，W独立地为OR或SR，在所述OR或所述SR中，R为H或带正电的抗衡离子；在每个实例中，R’和R”各自独立地选自由以下项组成的组：H、F、Cl、OH、OMe、Me和O-甲氧基乙氧基；R”’为H，或者R’和R”’一起形成–O-CH2–或–O-CH22–，并且a为3至9的整数，其中当R’、R”和R”’各自为H时，则A为NH，并且任选地当A为O时，则W为SR。在一些实施方案中，配体靶向基团或药效团选自由以下项组成的组：Chol.、Toco、Palm、GalNAc、MGB-1、MGB-2、Acr-、Pyr-、Steroyl、HEG连接基、C7氨基连接基、以及它们的组合。在一些实施方案中，X结构域和或Z结构域包含一个或多个寡核苷酸，在所述一个或多个寡核苷酸中，修饰为2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’。在一些实施方案中，X结构域包含一个或多个寡核苷酸，在所述一个或多个寡核苷酸中，修饰为2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’。在一些实施方案中，Z结构域包含一个或多个寡核苷酸，在所述一个或多个寡核苷酸中，修饰为2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’。在一些实施方案中，所述寡核苷酸的构建体对应于表B的构建体。其他实施方案包括由式VII表示的嵌合寡核苷酸：5′-X’-Y’-Z’-3′VII，其中X’-Y’-Z’为嵌合寡核苷酸，并且任选地在5′端和或3’端处缀合，所述嵌合寡核苷酸包含的序列具有16至22个核苷；X’为结构域，该结构域包含长度为3-10个核苷的经修饰核苷序列；Z’为结构域，该结构域包含长度为3-10个核苷的经修饰核苷序列；并且Y’为结构域，该结构域包含通过亚基间的键连接的2至4个2’-脱氧核苷，其中X’结构域和或Z’结构域包含通过N3′→P5′氨基磷酸酯或N3′→P5′硫代氨基磷酸酯亚基间的键连接的经修饰核苷序列。在一些实施方案中，Y结构域由通过硫代磷酸酯亚基间的键和任选地一个磷酸二酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷组成。在一些实施方案中，X’结构域的长度为9个或10个核苷。在一些实施方案中，X’结构域包含经修饰的核苷，在所述经修饰的核苷中，所述修饰选自由以下项组成的组：2’-F、2’-F-N3’→P5’、2’-OMe、2’-OMe-N3’→P5’、2’-O-甲氧基乙氧基、2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’和构象受限的核苷。在一些实施方案中，Z’结构域包含经修饰的核苷，在所述经修饰的核苷中，所述修饰选自由以下项组成的组：2’-F、2’-F-N3’→P5’、2’-OH、2’-OMe、2’-OMe-N3’→P5’、2’-O-甲氧基乙氧基、2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’和构象受限的核苷。在一些实施方案中，X’结构域和或Z’结构域包含一个或多个2’-阿拉伯糖-F和或2’-核糖-F修饰的核苷。在一些实施方案中，在X’结构域和或Z’结构域中的经修饰核苷包括2’-OMe和构象受限的核苷。在一些实施方案中，在X’结构域和或Z’结构域中的经修饰核苷包括构象受限的核苷和N3’→P5’修饰。在一些实方案中，该序列选自表C中具有2-4个核苷酸Y结构域的那些。其他实施方案包括嵌合寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的序列对应于表C中所列的序列。其他实施方案包括包含一个或多个下式A的核苷酸的寡核苷酸：其中XA为NH或O，Y为OR或SR，在所述OR或所述SR中，R为H或带正电的抗衡离子，在每个实例中，BA独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，在每个实例中，RA’和RA”各自独立地选自H、F、OH、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基，并且RA”’为H，或者RA’和RA”’一起形成–O-CH2–或–O-CH22–。在一些实施方案中，RA’和RA”’为H；并且RA”为F。在一些实方案中，RA’和RA”为H；并且RA”’为F、OH、H或OMe。在一些实施方案中，XA为NH；BA为未修饰或经修饰的核碱基；RA’和RA”’一起形成构象受限的核苷例如，–O-CH2–或–O-CH22–；并且RA”为H。在一些实施方案中，至少一种RA’和RA”为H。在一些实施方案中，当BA为嘌呤核碱基时，至少一种RA’和RA”为OH或F，并且或者当BA为嘧啶核碱基时，至少一种RA’和RA”为OMe、OH或F。在一些实施方案中，经修饰的核碱基选自5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、5-胸腺嘧啶和g形夹。在一些实施方案中，式A的核苷酸包括表G中的那些，在一些实施方案中，式A的核苷酸包括表H中所列的序列。在一些实施方案中，式A的核苷酸包括的序列1、2、3、4或5种核碱基与选自表B中那些的序列不同。其他实施方案包括包含十个或更多个下式IX的核苷酸的寡核苷酸：其中R为H或带正电的抗衡离子，在每个实例中，BB独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，在每个实例中，RB’和RB”各自独立地选自H、F、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基，并且RB”’为H，或者RB’和RB”’一起形成–O-CH2–或–O-CH22–。在一些实施方案中，RB’和RB”’为H；并且RB”为F。在一些实方案中，RB’和RB”为H；并且RB”’为F、OH、H或OMe。在一些实施方案中，BB为未修饰或经修饰的核碱基；RB’和RB”’一起形成构象受限的核苷例如，–O-CH2–或–O-CH22–；并且RB”为H。在一些实施方案中，至少一种RB’和RB”为H。在一些实施方案中，当RB为嘌呤核碱基时，至少一种RB’和RB”为OH或F，并且或者当BB为嘧啶核碱基时，至少一种RB’和RB”为OMe、OH或F。在一些实施方案中，经修饰的核碱基选自5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、5-胸腺嘧啶和g形夹。在一些实施方案中，式B的核苷酸包括表A中的那些，在所述表A中，XA为NH。在一些实施方案中，式B的核苷酸包括表B中所列的序列。在一些实施方案中，式B的核苷酸包括的序列1、2、3、4或5种核碱基与选自表B中那些的序列不同。在一些实施方案中，每个寡核苷酸是式B的核苷酸。其他实施方案包括药物组合物，其包含前述实施方案中任一项的核苷酸和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物适用于静脉内或皮下递送。其他实施方案包括抑制细胞中乙型肝炎病毒HBV基因表达的方法，所述方法包括使细胞与任何前述实施方案中的寡核苷酸或组合物接触。其他实施方案包括抑制细胞中乙型肝炎病毒HBV复制的方法，所述方法包括使细胞与任何前述实施方案中的寡核苷酸或组合物接触。其他实施方案包括治疗患有乙型肝炎病毒HBV感染的受治疗者的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的任何前述实施方案的寡核苷酸或组合物。其他实施方案包括前述实施方案中任一项的寡核苷酸，其中与HBV基因组序列复合的所述寡核苷酸具有37℃的解链温度Tm。其他实施方案包括治疗患有乙型肝炎病毒HBV感染的受治疗者的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的任何前述实施方案的寡核苷酸或组合物。其他实施方案包括抑制靶RNA在细胞中表达的方法，所述方法包括使细胞与任何前述实施方案的寡核苷酸或组合物接触，所述组合物包含所述寡核苷酸，其中所述嵌合寡核苷酸含有与靶RNA的一部分互补或杂交的核碱基序列。其他实施方案包括抑制病毒在细胞中复制的方法，所述方法包括使细胞与任何前述实施方案的寡核苷酸或组合物接触，所述组合物包含所述寡核苷酸，所述寡核苷酸或组合物包含所述寡核苷酸含有与病毒靶RNA的一部分互补或杂交的核碱基序列。其他实施方案包括治疗患有病毒感染的受治疗者的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的任何前述实施方案的寡核苷酸或组合物，所述组合物包含所述寡核苷酸，其中所述寡核苷酸含有与病毒靶RNA的一部分互补或杂交的核碱基序列。其他实施方案包括通过使靶核酸与反义化合物接触来调节靶标表达的方法，所述反义化合物包含任何前述实施方案的寡核苷酸或组合物，所述组合物包含所述寡核苷酸，其中所述寡核苷酸含有与靶核酸的一部分互补或杂交的核碱基序列。附图说明图1A示出HBsAg血清水平。图1B示出了HBeAg血清水平。图1C示出了DNA血清水平。图2A示出了用于IV施用的本公开的对于GalNAc缀合化合物的HBsAg血清水平的结果。图2B示出了用于SC施用的本公开的对于GalNAc缀合化合物的HBsAg血清水平。图3示出了对于本公开的GalNAc缀合化合物的HBsAg降低水平。图4A-4C示出了对于本公开的化合物，在AAV-HBV小鼠模型中体内HBsAg、HBeAg和血清HBVDNA数据。图4A示出了HBsAg血清水平。图4B示出了HBeAg血清水平。图4C示出了HBVDNA水平。图5A-5C示出了对于本公开的化合物，在AAV-HBV小鼠模型中体内HBsAg、HBeAg和血清HBVDNA数据。图5A示出了HBsAg血清水平。图5B示出了HBeAg血清水平。图5C示出了HBVDNA水平。图6A-6C示出了对于本公开的化合物，在AAV-HBV小鼠模型中体内HBsAg、HBeAg和血清HBVDNA数据。图6A示出了HBsAg血清水平。图6B示出了HBeAg血清水平。图6C示出了HBVDNA水平。图7示出了本公开的多种化合物以及它们各自对于HBV+链基因组互补位点。图8示出了对于表29中所述的两种寡核苷酸血清中的HBsAg水平。图9A示出了对于表30中所述的两种寡核苷酸血清中的HBsAg水平。图9B示出了对于表30中所述的两种寡核苷酸血清中的HBeAg水平。图10A示出了对于表31中所述的两种寡核苷酸血清中的HBsAg水平。图10B示出了对于表31中所述的两种寡核苷酸血清中的HBeAg水平。图11A示出了作为单剂量，对于表33中所述的寡核苷酸血清中的HBsAg水平。图11B示出了对于表33中所述寡核苷酸，对于在第0、2、4天，以3×3.3mgkg给药服法中的HBsAg水平。图12A示出了作为单剂量，对于表37中所述的寡核苷酸血清中的HBsAg水平。图12B示出了作为单剂量，对于表38中所述的寡核苷酸血清中的HBsAg水平。图12C示出了作为单剂量，对于表40中所述的寡核苷酸血清中的HBsAg水平。具体实施方式本公开涉及经修饰的核苷酸和寡核苷酸，其包含经修饰的核苷酸和介于核苷酸之间的修饰的连接。本公开还涉及寡核苷酸构建体，其包含在寡核苷酸内具有共同特征的结构域、区域或部分和缀合至寡核苷酸的附加组分，诸如靶向部分。本公开还涉及使用和制备寡核苷酸及其构建体的方法。如本领域已知的并且如本公开所列出的，经修饰的核苷酸为不是脱氧核糖核苷酸的任何核苷酸。例如，脱氧核糖的2’碳可被除羟基OH之外的取代基取代；脱氧核糖的3’碳可被除氧原子O之外的取代基取代。如本领域已知并且如本公开所列出的，介于两个核苷酸之间的修饰的连接为不是介于第一核苷酸的3’碳的脱氧核糖与第二核苷酸5’碳的脱氧核糖之间的磷酸二酯键的任何连接。1.2’,3’-修饰的核苷酸及相关的寡核苷酸本公开的化合物包括具有特定2’和3’修饰的经修饰核苷酸。在实施方案中，本公开的化合物包括在脱氧核糖糖的2’碳处替换羟基或取代物。此外，本公开的这些化合物包括介于两个核苷之间的连接的修饰，其包括在脱氧核糖糖的3’碳处用氮原子N替换氧原子或取代物。该连接的修饰还包括在磷酸二酯键中替换另一个氧原子或取代物。这些经修饰的核苷酸可用于，例如寡核苷酸，诸如嵌合寡核苷酸，其允许通过RNA酶H或经修饰的反义寡核苷酸对基因靶进行酶切。A.2’,3’-修饰的核苷酸因此，本公开的化合物包括式I的核苷酸：其中R为H或带正电的抗衡离子，在每个实例中，B独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，R1为–CR’22OCR’3，并且在每个实例中，R’独立地为H或F。在式I的核苷酸中，R1为–CR’22OCR’3。在一些实施方案中，在每个实例中，R’为H。在其他实施方案中，至少一种R’为F，例如1、2、3、4、5、6或7个R’为F，在一些实施方案中，CR’3包含1、2或3个F部分。例如，在实施方案中，R1选自由以下项组成的组：–CH2CH2OCH3或MOE、–CF2CH2OCH3、–CH2CF2OCH3、–CH2CH2OCF3、–CF2CF2OCH3、–CH2CF2OCF3、–CF2CH2OCF3、–CF2CF2OCF3、–CHFCH2OCH3、–CHFCHFOCH3、–CHFCH2OCFH2、–CHFCH2OCHF2和–CH2CHFOCH3。在实施方案中，式I的核苷酸为：在实施方案中，本公开的化合物包括至少一个式I的核苷酸和至少一个式II的核苷酸：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，B为核碱基，R2为–CR’3、–CR’2OCR’3、–CR’23OCR’3或–CR’21-2CR’3，或者R2为–CR’22OCR’3，并且Y为O，并且在每个实例中，R’独立地为H或F。在式II的核苷酸中，R2为–CR’3、–CR’21-3OCR’3或–CR’21-2CR’3。在一些实施方案中，R2为–CR’3或–CR’2CR’3。在一些实施方案中，在每个实例中，R’为H。在其他实施方案中，至少一种R’为F，例如1、2、3、4或5个R’为F，在一些实施方案中，CR’3包含1、2或3个F部分。例如，在实施方案中，R1选自由以下项组成的组：–CH3或Me、–CFH2、–CHF2、CF3、–CH2OCH3、–CFH2OCH3、–CHF2OCH3、–CF3OCH3、–CH2OCFH2、–CH2OCHF2、–CH2OCF3、–CFH2OCH3、–CFH2OCFH2、–CFH2OCHF2、–CFH2OCF3、–CHF2OCH3、–CHF2OCFH2、–CHF2OCHF2、–CHF2OCF3、–CR’23OCR’3、–CH2CH3或Et、–CFH2CH3、–CHF2CH3、–CF3CH3、–CH2CFH2、–CH2CHF2、–CH2CF3、–CFH2CH3、–CFH2CFH2、–CFH2CHF2、–CFH2CF3、–CHF2CH3、–CHF2CFH2、–CHF2CHF2、–CHF2CF3、–CH2CH2CH3、CF2CH2CH3、CH2CF2CH3、CH2CH2CF3、CF2CF2CH3、CH2CF2CF3、CF2CH2CF3、CF2CF2CF3、CHFCH2CH3、CHFCHFOCH3、CHFCH2CFH2、CHFCH2CHF2和CH2CHFCH3。在实施方案中，R1为–CH3或Me或–CH2CH3或Et。在实施方案中，式II核苷酸选自由以下项组成的组：在式I或II的化合物中，Y可为O或S。在一些实施方案中，在至少一种情况下，Y为S例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30等。在其他实施方案中，在至少一种情况下，Y为S，并且在至少另一种情况下，Y为O。在其他实施方案中，在每个实例中，Y为S。在一些实施方案中，在至少一种情况下，Y为O例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30等。本公开所公开的寡核苷酸包含至少一个式I的核苷酸。在实施方案中，所公开的寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个式I的核苷酸。在实施方案中，所公开的寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个式II的核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸包含2至40个核苷酸，例如8至26个核苷酸或介于其中之间的整数。在其中包括一种以上式I的核苷酸的实施方案中，核苷酸可为相同的或不同的。在一些实施方案中，包括一种或多种式II的核苷酸，并且可相同或不同。例如，在一些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个式I的核苷酸和至少一个式II的核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸包含至少一个式I的核苷酸，其中至少一为R1为MOE，并且至少一个式II的核苷酸，其中R2为Me或Et。在一些实施方案中，寡核苷酸包含至少2个式I和式II交替的核苷酸。例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个核苷酸具有交替的2’修饰例如，Me-MOE-Me-MOE…或Et-MOE-Et-MOE-Et-MOE…。在一些实施方案中，式I和或式II的核苷酸由以下表示：在一些实施方案中，包含式I的核苷酸的寡核苷酸还包含式IIIa和或IIIb的2’-氟核苷酸：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，并且B为核碱基。在一些实施方案中，寡核苷酸包含至少4个式I和IIIa交替的核苷酸。例如，寡核苷酸包含4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个交替的核苷酸。某些实施方案包括包含4-40个核苷酸的寡核苷酸，并且包含式IV：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，B为核碱基，R1为–CR’22OCR’3，R2选自–OCR’3、–OCR’2OCR’3、–OCR’23OCR’3或–OCR’21-2CR’3和F，在每个实例中，R’独立地为H或F，并且a为1-10的整数，并且b为1-10的整数，在至20的情况下，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。本公开的化合物包括包含下式III’的化合物：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，并且在每个实例中，B独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基；并且任选地包含式I、II和或IV中的一种或多种。式I、II、IIIa、IIIb、IV和V的核苷酸的核碱基B可各自独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸包括，2,6-二氨基嘌呤核碱基，但任选地不包括腺嘌呤。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸包括5-甲基尿嘧啶核碱基，但任选地不包括尿嘧啶。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸包括2,6-二氨基嘌呤核碱基，但不包括腺嘌呤，并且包括5-甲基尿嘧啶核碱基，但任选地不包括尿嘧啶。在式II、IIIa、IIIb、IV和V的每个核苷酸中的Y可独立地为O或S。在一些实施方案中，在至少一种情况下，Y为S例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30等。在其他实施方案中，在至少一种情况下，Y为S，并且在至少另一种情况下，Y为O。在其他实施方案中，在每个实例中，Y为S。在一些实施方案中，在至少一种情况下，Y为O例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30等。在其中包括不止一种式I、II、IIIa、IIIb、IV和V的核苷酸的实施方案中，此类式的多于一种的核苷酸可为相同或不同的。例如，在一些实施方案中，除了至少一个式I的核苷酸之外，该核苷酸还包含至少一个式II、III、IV、V和或V’的核苷酸。在一些实施方案中，该核苷酸包含至少2个式I和或式II和或III和或IV、V和或V’的交替的核苷酸。例如，所公开的寡核苷酸可包括具有交替的2’修饰的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个核苷酸。在实施方案中，寡核苷酸的核苷酸选自由以下项组成的组：其中B可为任何天然或经修饰的碱。本公开的化合物包括包含下式V’的化合物：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，在每个实例中，B独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，A为–CR”R”1-2–，并且在每个实例中，R”独立地为H、F或Me，并且任选地包含一种或多种一种或多种式I、、II、III、IV或V。在包含式V’的化合物中，A为–CR”R”1-2–。在一些实施方案中，A为–CR”R”–，在其他实施方案中，A为–CR”R”2–。在每个实例中，R”独立地为H或Me。在一些实施方案中，一个R”为Me，并且剩余为H。在其他实施方案中，所有R”为H。在一些实施方案中，当A为CH2时，则Y为S。在其他实施方案中，当A为CH2CH2时，则Y为O或S。在一些实施方案中，A为CH2CHMe或CHMe，并且Y为O或S。在包含式V’的化合物中，Y为O或S。在一些实施方案中，在至少一种情况下，Y为S例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30等。在其他实施方案中，在至少一种情况下，Y为S，并且在至少另一种情况下，Y为O。在其他实施方案中，在每个实例中，Y为S。在一些实施方案中，在至少一种情况下，Y为O例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30等。式V’以及任选的式I、II、III、IV、V和或V’的化合物可为寡核苷酸的一部分。在一些实施方案中，包含式IV以及任选的式I、II、III、IV、V和或V’的化合物为包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个式V’和式I、II、III、IV、V和或V’的核苷酸的寡核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸包含2至40个核苷酸，例如8至26个核苷酸或介于其中之间的整数。在其中包括不止一种式V’的核苷酸的实施方案中，式V’的不止一种核苷酸可为相同或不同。在一些实施方案中，包括一种或多种式I、II、III、IV、V和或V’的核苷酸，并且可为相同或不同。例如，在一些实施方案中，该核苷酸包含至少一种或V’的核苷酸和至少一个式I、II、III、IV、V和或V’的核苷酸。在一些实施方案中，核苷酸包含至少2个式V’和式I和或式II交替的核苷酸。例如，具有交替的2’修饰的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24个核苷酸。在一些实施方案中，包含式V’以及任选的式I、II、III、IV、V和或V’的核苷酸的核苷酸还包含以下结构的2-氟核苷酸：其中Y、R和B与关于式I的相同。在一些实施方案中，核苷酸包含至少4个式V’和2-氟核苷酸交替的核苷酸。本公开的化合物包括包含下式V的化合物：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，并且在每个实例中，B独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基；并且任选地包含式I、II、III和或V’中的一种或多种。B.嵌合寡核苷酸本公开涉及寡核苷酸构建体，其包括在寡核苷酸内具有共同特征的结构域、区域或部分。具有这些结构域的寡核苷酸在本文中被称为嵌合寡核苷酸。在一些实施方案中，嵌合寡核苷酸由式VI表示：5'-X-Y-Z-3'VI,其中该嵌合寡核苷酸包含14至22个核苷的序列，其中X为结构域，该结构域包含长度为3-10个核苷酸的经修饰核苷酸序列；Z为结构域，该结构域包含长度为3-10个核苷的经修饰核苷酸序列；并且Y是包含2-10个2’-脱氧核苷酸序列或未修饰的核苷酸的结构域。在每个结构域中的每个核苷通过亚基间的键连接。在一些实施方案中，嵌合寡核苷酸由式VI’表示：5'-X-Y-Z-3'VI',其中该嵌合寡核苷酸包含14至22个核苷的序列，其中X为结构域，该结构域包含长度为2-10个核苷酸的经修饰核苷酸序列；Z为结构域，该结构域包含长度为2-10个核苷的经修饰核苷酸序列；并且Y是包含6-14个2’-脱氧核苷酸序列或未修饰的核苷酸的结构域。在每个结构域中的每个核苷通过亚基间的键连接。式I、II、IIIa、IIIb、IV、V和或V’的核苷酸可存在于X结构域和或Z结构域中。嵌合寡核苷酸可在5'端和或3'端处缀合到配体-靶向基团或药效团。在一些实施方案中，Y结构域包含通过硫代磷酸酯亚基间的键连接的2’脱氧核苷。在实施方案中，Y结构域包含通过至少一个磷酸二酯亚基间的键连接的2’脱氧核苷。在实施方案中，Y结构域包含通过两个磷酸二酯亚基间的键连接的2’脱氧核苷。在一些实施方案中，Y结构域包含通过硫代磷酸酯亚基间的键连接的和一个或两个磷酸二酯亚基间的键连接的2’脱氧核苷。在一些实施方案中，Y结构域的长度为6至10个核苷酸。在一些实施方案中，X结构域包含式I、II、IIIa、IIIb、IV、V和或V’的核苷酸。在一些实施方案中，X结构域包含经修饰的核苷酸，其中修饰独立地选自2’-OMe、2’-OEt、2’-O-甲氧基乙氧基和构象受限的核苷酸。在一些实施方案中，X结构域的长度为9个或10个核苷酸。在一些实施方案中，Z结构域包含式I、II、IIIa、IIIb、IV、V和或V’的核苷酸。在一些实施方案中，Z结构域包含2’修饰的核苷酸，其中修饰为2’-OMe、2’-OEt或2’-MOE。在一些实施方案中，Z结构域的长度为9个或10个核苷酸。在实施方案中，嵌合寡核苷酸包含14至22个核苷酸序列。例如，该寡核苷酸可包括14、15、16、17、18、19、20、21或22个核苷酸。在实施方案中，X为由包含一个或多个长度为3-10个核苷酸的经修饰核苷酸的序列组成的结构域；Z为由包含一个或多个长度为3-10个核苷酸的经修饰核苷酸的序列组成的结构域；并且Y为由通过硫代磷酸酯亚基间的键和任选地一个或两个磷酸二酯亚基间的键连接的2至10个2’-脱氧核苷的序列组成的结构域。在一些实施方案中，X为5-9，Y为6-10，并且Z为5-9。在一些实施方案中，在每个X、Z和Y中的核苷酸的数分别为：666、667、668、676、677、678、686、687、688、3103、4104、5105、5106、2122、3123、2142、595、596、585、586、587、757、758、759、766、767、768、769、776、777、778、779、757、758、759、747、748、749、847、848、849、737、738、739、837、838、839、8310、937、938、939、9310、827、828、829、8210、927、928、929、9210、1028、1029、10210。X结构域和Z结构域各自分别包含经修饰的核苷酸序列，其中结构域长度为4-10个核苷酸。例如，X结构域和或Z结构域可包含4、5、6、7、8、9或10个核苷酸序列。一个或多个这些核苷酸被修饰例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。例如，在一些实施方案中，每一个X结构域和或Z结构域中的所有核苷酸被修饰。X结构域和Z结构域的核苷酸可根据式I、II、IIIa、IIIb、IV、V和或V’，关于一个或多个它们的核碱基、核糖糖上的2’和或3’位置以及它们的亚基间的键被修饰。实施方案包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案还包括其中2’位置用OMe修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖以及Me或OMe修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’位置用O-甲氧基乙氧基修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案还包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’和4’位置为经修饰的跨接基团如本文在别处所述以形成构象受限的核苷酸，并且3’位置为O或NH。这些实施方案中的每一个可包括硫代磷酸酯或取决于3’取代的硫代氨基磷酸酯和氨基磷酸酯亚基间的键。实施方案还包括其中2’位置为H，并且3’位置为NH。这些实施方案中的每一个可包括硫代氨基磷酸酯和或氨基磷酸酯亚基间的键。在一些实施方案中，X结构域和Z结构域的每个经修饰的核苷酸分别包括独立地选自至少一个2’-F、2’-F-N3’→P5’、2’-OMe、2’-OMe-N3’→P5’、2’-O-甲氧基乙氧基、2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’、构象受限的核苷酸的修饰。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸包含由下式A表示的核苷：在每个实例中，其中A独立地为NH或O，在每个实例中，B独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，并且在每个实例中，R’和R”各自独立地选自H、F、OH、OMe、OEt、O-甲氧基乙氧基，并且R”’为H，或者R’和R”’一起形成2-4个原子跨接以形成构象受限的核苷例如，–O-CH2–、–O-CHMe–或–O-CH22–。在一些实施方案中，R’选自F、OH、-OMe、-OEt、O-甲氧基乙氧基；R”为H和F；并且R”’为H、Me或-OMe。在其他实施方案中，R”和R”’为H；并且R’选自F、OMe、OEt和O-甲氧基乙氧基。在一些实施方案中，在每个实例中，A为NH。一些实施方案包括由式A表示的一种或多种经修饰的核苷，其中A为NH；B为G形夹；R’为F或OMe，并且R”为H；或者R’为H，并且R”为H或F；并且R”’为H。一些实施方案包括由式A表示的一种或多种经修饰的核苷，其中A为NH；B为未修饰或经修饰的核碱基；R’和R”’一起形成构象受限的核苷例如，–O-CH2–、–O-CHMe–或–O-CH22–；并且R”为H。在一些实施方案中，B为未修饰的或经修饰的核碱基，其选自由以下项组成的组：5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤和5-胸腺嘧啶。一些实施方案包括由式A表示的一种或多种经修饰的核苷，其中A为NH；B为未修饰或经修饰的核碱基；R’为F或OMe，R”为H，并且R”’为H。一些实施方案包括由式A表示的一种或多种经修饰的核苷，其中A为NH；B为未修饰或经修饰的核碱基；R’为H，R”为F，并且R”’为H。在一些实施方案中，X结构域和Z结构域由式Ix表示：其中在每个实例中，W独立地为OR或SR，在所述OR或所述SR中，R为H或带正电的抗衡离子；R’、R”、R”’、A和B如对于式A所述。在其他实施方案中，A为O，并且R’、R”独立地为H或OEt，其中R’、R”中的至少一个为OEt。例如，除了在每个X结构域和Z结构域中，其中A为NH，W为S，并且R’为MOE的至少一种核苷酸以外，X结构域和或Z结构域的核苷酸可包括表A中的核苷酸中的一者或多者。表A在一些实施方案中，X结构域和Z结构域各自独立地包含两个、三个或更多个不同的核苷酸1-47。X结构域的核苷通过亚基间的键连接，例如N3'→P5'氨基磷酸酯、N3'→P5'硫代氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、磷酸二酯亚基间的键或它们的组合。在一些实施方案中，X结构域通过选自N3'→P5'氨基磷酸酯、N3'→P5'硫代氨基磷酸酯以及它们的组合的亚基间的键连接。嵌合寡核苷酸的X结构域可包括经修饰的核苷酸的某种排列。例如，在一些实施方案中，X结构域包含一个或多个构象受限的核苷酸。构象受限的核苷酸可包括BNA，诸如LNA和ENA。例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个构象受限的核苷酸。在一些实施方案中，X结构域包含一个或多个2’-F和或2’-OMe修饰的核苷酸。在一些实施方案中，X结构域包含交替的构象受限核苷酸，例如，每个其他核苷酸为构象受限的核苷酸。在一些实施方案中，X结构域包含一个或多个2’-F和或2’-OMe修饰的核苷酸例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个2’-F和或2’-OMe修饰的核苷酸。在一些实施方案中，X结构域包含交替的2’-F和2’-OMe修饰的核苷酸。在实施方案中，X结构域包含2’-F或2’-OMe和构象受限的核苷酸，例如以交替的序列。Y结构域包含2至14个2’-脱氧核苷酸的序列。例如，Y结构域可包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个2’-脱氧核苷酸的序列。2’-脱氧核苷中的一者或多者可通过硫代磷酸酯亚基间的键例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个硫代磷酸酯亚基间的键连接。在一些实施方案中，2’脱氧核苷中的每一个通过硫代磷酸酯亚基间的键连接。在一些实施方案中，Y结构域包含至少一个磷酸二酯亚基间的键例如，1、2或3个磷酸二酯亚基间的键。在其他实施方案中，Y结构域由通过硫代磷酸酯亚基间的键和任选地一个或两个磷酸二酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷组成。在实施方案中，Y结构域包含诱导RNA酶H裂解的核苷酸。在一些实施方案中，通过硫代磷酸酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷可由下式B表示：其中在每个实例中，B独立地为未修饰或经修饰的核碱基。在一些实施方案中，B为未修饰的或经修饰的核碱基，其选自由以下项组成的组：5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤和5-胸腺嘧啶。在其他实施方案中，通过硫代磷酸酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷包括经修饰的2’-脱氧核苷，其可以与X结构域和Z结构域中相同的方式进行修饰。例如，通过硫代磷酸酯亚基间的键连接的经修饰2’-脱氧核苷可由下式C表示：在每个实例中，其中B独立地为未修饰或经修饰的核碱基，并且在每个实例中，R”和R”’各自独立地选自H、F、Cl、OH、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基，或者R’和R”’一起形成2-4个原子桥以形成构象受限的核苷。在一些实施方案中，B为未修饰的或经修饰的核碱基，其选自由以下项组成的组：5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤和5-胸腺嘧啶。Z结构域包含经修饰的核苷酸序列，其中Z结构域长度为4-10个核苷酸。例如，Z结构域可包含4、5、6、7、8、9或10个核苷酸序列。一个或多个这些核苷酸被修饰例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22。例如，在一些实施方案中，Z结构域中的所有核苷酸被修饰。Z结构域的经修饰核苷酸包括，例如独立地选自2’-F、2’-F-N3’→P5’、2’-OMe、2’-OMe-N3’→P5’、2’-OEt-N3’→P5’、2’-O-甲氧基乙氧基、2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’、构象受限的核苷、2’-OH-N3'→P5'硫代氨基磷酸酯和2’-OH-N3'→P5'氨基磷酸酯中的至少一者的修饰。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸可包括由式A表示的核苷。Z结构域的核苷酸通过亚基间的键，例如N3'→P5'氨基磷酸酯、N3'→P5'硫代氨基磷酸酯、硫代磷酸酯或磷酸二酯亚基间的键连接。在一些实施方案中，Z结构域通过N3'→P5'氨基磷酸酯、N3'→P5'硫代氨基磷酸酯亚基间的键、以及它们的组合连接。嵌合寡核苷酸的Z结构域可包括经修饰的核苷酸的某种排列。例如，在一些实施方案中，Z结构域包含一个或多个例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，或更多个构象受限的核苷酸例如BNA，诸如LNA、ENA，它们中的每一个均可任选地被取代。在一些实施方案中，Z结构域包含交替的构象受限的核苷酸，例如，每一个其他核苷酸是构象受限的核苷酸例如BNA，诸如LNA、ENA，其各自可任选地被取代的。在一些实施方案中，Z结构域包含一个或多个例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或更多个2’-F和或2’-OMe修饰的核苷酸。例如，一些实施方案包括其中Z结构域包含交替的2’-F和2’-OMe修饰的核苷酸，或Z结构域包含交替的2’-F和2’-OMe构象受限的核苷酸。在一些实施方案中，式VI或VI’的经修饰核苷酸包括5-甲基胞嘧啶核碱基，但不包括胞嘧啶。在一些实施方案中，式VI或VI’的经修饰核苷酸包括2,6-二氨基嘌呤核碱基，但不包括腺嘌呤。在一些实施方案中，式VI或VI’的经修饰核苷酸包括5-甲基尿嘧啶核碱基，但不包括尿嘧啶。在一些实施方案中，式VI或VI’的经修饰核苷酸包括2’-OMe和构象受限的核苷酸，并且通过硫代磷酸酯亚基间的键连接，并且该经修饰的核苷酸包括5-甲基胞嘧啶核碱基，但不包括胞嘧啶。在一些实施方案中，式VI或VI’的经修饰核苷酸包括具有5-甲基尿嘧啶核碱基的2’-OMe修饰的核苷酸，但不包括尿嘧啶。在某些实施方案中，由式VI或VI’表示的嵌合寡核苷酸根据表B的至少一种构建体排列，其中X结构域和Z结构域中的至少一种亚基间的键为NPS连接。表B在表B中，每个X结构域和Z结构域中的核苷酸可为表A中编号的核苷酸中的一者或多者，在一些实施方案中，表B的嵌合寡核苷酸包括表A中的至少1、2、3、4、5、6、7、8或更多个经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，所有的X和或Z核苷酸为经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，表B中的核苷酸选自表A中列出的某些经修饰的核苷酸，诸如核苷酸编号1-4或5-8或9-12或13-16或17-20或21-24或25-28或29-30或31-32或33。在一些实施方案中，表B中的核苷酸选自表A中所列的某些经修饰的核苷酸，诸如核苷酸编号9-12和21-28，或9-12和21-24，或1-4和21-28，或1-4和21-24，或5-8和21-28，或5-8和21-24。在一些实施方案中，表B中的核苷酸选自表A中列出的一个或两个或三个经修饰的核苷酸，诸如核苷酸编号29-31或31-32或33。在一些实施方案中，表B中的核苷酸选自表A中列出的某些经修饰的核苷酸，诸如核苷酸编号29或31或33。表B的Y结构域中的核苷酸可包括式B的核苷酸。在一些实施方案中，表B的寡核苷酸在5'端和或3'端处缀合至配体靶向基团或药效团。在一些实施方案中，本公开的核苷酸化合物包括下列序列之一：5’-GCAGAGGTGAAGCGAAGUGC-3’，或表H下文中的其他序列。在一些实施方案中，寡核苷酸包含表C中的序列。在表C中，在每个实例中，X独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基。在一些实施方案中，每个X独立地选自A、C、G、U、T、2,6-二氨基嘌呤、5-甲基嘧啶例如，5-甲基胞嘧啶、5-胸腺嘧啶和g形夹。表C在实施方案中，结构域的每个核苷酸被修饰。在实施方案中，结构域的每个核苷酸具有相同的修饰。在实施方案中，X结构域和Z结构域的每个核苷酸被修饰。在实施方案中，X结构域和Z结构域的每个核苷酸具有相同的修饰。在实施方案中，结构域的每个核苷酸被2’MOE修饰。在实施方案中，X结构域和Z结构域的每个核苷酸被2’MOE修饰。在实施方案中，结构域的每个核苷酸被2’OMe修饰。在实施方案中，X结构域和Z结构域的每个核苷酸被2’OMe修饰。在实施方案中，结构域的每个核苷酸被2’OEt修饰。在实施方案中，X结构域和Z结构域的每个核苷酸被2’OEt修饰。在实施方案中，X结构域和Z结构域的每个核苷酸通过NPS键连接。在实施方案中，X结构域和Z结构域具有相同数目的核苷酸。在实施方案中，X结构域和Z结构域各自具有4-8个核苷酸。在实施方案中，X结构域和Z结构域各自具有5-6个核苷酸。在实施方案中，X结构域和Z结构域各自具有5个核苷酸。在实施方案中，Y结构域具有与X结构域和Z结构域中的每一个至少两倍数目的核苷酸。在实施方案中，Y结构域具有8-12个核苷酸。在实施方案中，Y结构域具有10个核苷酸。在实施方案中，Y结构域的每个核苷酸通过PS键连接。在实施方案中，寡核苷酸的至少一种核碱基被修饰。在实施方案中，邻近寡核苷酸3’末端的至少一种核碱基被修饰。在实施方案中，寡核苷酸的Z结构域中的至少一种核碱基被修饰。在实施方案中，寡核苷酸的Y结构域中的至少一种核碱基被修饰。在一些实施方案中，由式VI或VI’表示的寡核苷酸选自表D。在其他实施方案中，由式VI或VI’表示的寡核苷酸具有与表D的嵌合寡核苷酸相差一个经修饰的核苷酸的序列。在其他实施方案中，由式VI或VI’表示的寡核苷酸具有与表D的寡核苷酸相差1、2、3或4个核苷酸的序列。由式VI或VI’表示的嵌合寡核苷酸的具体实施方案在下表D中列出：表D在一些实施方案中，由式VI或VI’表示的寡核苷酸选自上表C。在其他实施方案中，由式VI或VI’表示的寡核苷酸具有与上文所列的嵌合寡核苷酸相差一个核苷酸的序列。在其他实施方案中，由式VI或VI’表示的寡核苷酸具有与上文所列的嵌合寡核苷酸相差1、2、3或4个核苷酸的序列。在实施方案中，由式VI或VI’表示的寡核苷酸具有与上文所列的嵌合寡核苷酸不同，但具有与上文所列的嵌合寡核苷酸相同的构建体序列。在实施方案中，与相同序列的未修饰的寡核苷酸相比，本发明所公开的寡核苷酸对靶核酸序列显示具有增加的亲和力。例如，在一些序列中，本发明所公开的寡核苷酸具有与靶核酸序列互补或杂交的核碱基序列，该核酸序列具有比相同序列的未修饰的寡核苷酸更高的亲和力。在实施方案中，与互补的靶核酸序列复合的本发明所公开的寡核苷酸具有37℃解链温度TM。该复合物可在生理条件下或几乎生理条件下，诸如在磷酸盐缓冲盐水PBS中形成。在实施方案中，复合物的Tm为50℃。在实施方案中，复合物的Tm为50-100℃。在实施方案中，在生理条件或几乎生理条件下与靶核酸序列双联的本发明所公开的寡核苷酸的Tm为50℃。在某些实施方案中，靶核酸序列可选自已知的病毒DNA或RNA序列，诸如HBV基因组的核酸序列，例如列于表E、F或J中的那些。在实施方案中，本发明所公开的寡核苷酸对HBV基因组的下列六个序列或其RNA等价物中的至少一种显示亲和力和或显示对HBV基因组的下列六个序列表E或其RNA等同物表F中的至少一种复合的稳定性。在实施方案中，与互补的HBV基因组序列复合的寡核苷酸具有37℃解链温度Tm。HBV基因组可为RNA序列，诸如DR-1和或DR-2RNA序列。该复合物可在生理条件下或几乎生理条件下，诸如在磷酸盐缓冲盐水PBS中形成。在实施方案中，复合物的Tm为50℃。在实施方案中，复合物的Tm为50-100℃。在实施方案中，在生理条件或几乎生理条件下与HBVRNA双联的本发明所公开的寡核苷酸的Tm为50℃。表E表F本公开的化合物包括包含下式VII的化合物：5′-X’-Y’-Z’-3′VII其中X’-Y’-Z’为嵌合寡核苷酸，并且任选地在5′端和或3’端处缀合至配体靶向基团或药效团，所述嵌合寡核苷酸包含的序列具有14至22个核苷，X’为包含长度为3-14个核苷的经修饰核苷序列的结构域；Y’为包含通过亚基间的键连接的2至4个2’-脱氧核苷的序列的结构域；并且Z’为结构域，该结构域包含长度为3-14个核苷的经修饰核苷序列，其中所述X’和或Y’结构域包含一个或多个通过N3′→P5′氨基磷酸酯或N3′→P5′硫代氨基磷酸酯亚基间的键连接的经修饰核苷。由式VII的X’-Y’-Z’表示的嵌合寡核苷酸包含14至22个核苷酸序列，例如14、15、16、17、18、19、20、21或22个核苷酸。在一些实施方案中，每个X’、Y’和Z’中的核苷酸数目分别为：8210、9210、10210、7310、8310、9310、848、949、648。在一些实施方案中，X’为6-10，Y’为2-4，并且Z’为8-10。在一些实施方案中，式VII的化合物由X’-Y’-Z’嵌合寡核苷酸组成，并且任选地在5′端和或3’端例如，5′端、3’端或5’和3’端两者处缀合至配体靶向基团和或药效团，所述嵌合寡核苷酸由14至22个核苷酸序列组成，其中X’为由包含一个或多个长度为3-10核苷酸的经修饰核苷酸序列组成的结构域；Z’为由包含一个或多个长度为3-10个核苷酸的经修饰核苷酸的序列组成的结构域；并且Y’为由2至4个通过硫代磷酸酯亚基间的键和任选地一个磷酸二酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷酸序列组成的结构域，其中所述X’和或Y’结构域包含一个或多个通过N3′→P5′氨基磷酸酯或N3′→P5′硫代氨基磷酸酯亚基间的键基连接的经修饰核苷酸。X’结构域包含经修饰的核苷酸序列，其中X’结构域长度为4-10个核苷酸。例如，X’结构域可包含4、5、6、7、8、9或10个核苷酸序列。一个或多个例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个这些核苷酸被修饰。例如，在一些实施方案中，X’结构域中的所有核苷酸被修饰。X’结构域的经修饰核苷酸可与本发明所公开的对于式VI或VI’中的X相同。例如，X’结构域的核苷酸可相对于它们的一个或多个核碱基，核糖糖上的2’和或3’位置以及它们的亚基间的键进行修饰。实施方案包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案还包括其中2’位置用OMe修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖以及Me或OMe修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’位置用O-甲氧基乙氧基修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案还包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’和4’位置为经修饰的跨接基团如本文在别处所述以形成构象受限的核苷酸，并且3’位置为O或NH。这些实施方案中的每一个可包括硫代磷酸酯或取决于3’取代的硫代氨基磷酸酯和氨基磷酸酯亚基间的键。实施方案还包括2’位置为OH，并且3’位置为NH，或其中2’位置为H，并且3’位置为NH的情况。这些实施方案中的每一个可包括硫代氨基磷酸酯和或氨基磷酸酯亚基间的键。X’结构域的核苷酸通过亚基间的键，例如N3'→P5'氨基磷酸酯、N3'→P5'硫代氨基磷酸酯、硫代磷酸酯或磷酸二酯亚基间的键连接。在一些实施方案中，X’结构域通过选自N3'→P5'氨基磷酸酯、N3'→P5'硫代氨基磷酸酯以及它们的组合的亚基间的键连接。在一些实施方案中，X’结构域包含得自N3'→P5'氨基磷酸酯和或N3'→P5'硫代氨基磷酸酯亚基间的键的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个结构域。Y’结构域包含2至4个2’-脱氧核苷酸的序列。例如，Y’结构域可包含2、3或4个2’-脱氧核苷酸的序列。2’-脱氧核苷酸中的一者或多者可通过硫代磷酸酯或磷酸二酯亚基间的键例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个连接。在一些实施方案中，2’脱氧核苷酸中的每一个通过硫代磷酸酯亚基间的键连接。在其他实施方案中，2’脱氧核苷酸中的每一个通过磷酸二酯亚基间的键连接。在其他实施方案中，Y’结构域由通过硫代磷酸酯亚基间的键和任选地一个磷酸二酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷酸组成。Z’结构域包含经修饰的核苷酸序列，其中Z’结构域长度为4-10个核苷酸。例如，Z’结构域可包含4、5、6、7、8、9或10个核苷酸序列。一个或多个这些核苷酸被修饰例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22。例如，在一些实施方案中，Z’结构域中的所有核苷酸被修饰。Z’结构域的经修饰核苷酸可与本发明所公开的对于式VI或VI’中的Z相同。例如，Z’结构域的核苷酸可相对于它们的一个或多个核碱基，核糖糖上的2’和或3’位置以及它们的亚基间的键进行修饰。实施方案包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案还包括其中2’位置用OMe修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖以及Me或OMe修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’位置用O-甲氧基乙氧基修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案还包括其中2’位置用F核糖或阿拉伯糖修饰，并且3’位置为O或NH。实施方案包括其中2’和4’位置为经修饰的跨接基团如本文在别处所述以形成构象受限的核苷酸，并且3’位置为O或NH。这些实施方案中的每一个可包括硫代磷酸酯或取决于3’取代的硫代氨基磷酸酯和氨基磷酸酯亚基间的键。实施方案还包括2’位置为OH，并且3’位置为NH，或其中2’位置为H，并且3’位置为NH的情况。这些实施方案中的每一个可包括硫代氨基磷酸酯和或氨基磷酸酯亚基间的键。Z’结构域的核苷酸通过亚基间的键，例如N3'→P5'氨基磷酸酯、N3'→P5'硫代氨基磷酸酯、硫代磷酸酯或磷酸二酯亚基间的键连接。在一些实施方案中，Z’结构域通过选自N3'→P5'氨基磷酸酯、N3'→P5'硫代氨基磷酸酯以及它们的组合的亚基间的键连接。在一些实施方案中，Z’结构域包含得自N3'→P5'氨基磷酸酯和或N3'→P5'硫代氨基磷酸酯亚基间的键的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个结构域。C.经修饰的反义寡核苷酸其他化合物包括经修饰的反义寡核苷酸。在一些实施方案中，ASO包括式I、II、IIIa、IIIb、IV、V和或V’的核苷酸。本公开的其他化合物包括包含下式VIII的化合物：其中XA为NH或O，Y为OR或SR，在所述OR或所述SR中，R为H或带正电的抗衡离子，在每个实例中，BA独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，在每个实例中，RA’和RA”各自独立地选自H、F、OH、OMe、O-甲氧基乙氧基，并且RA”’为H，或者RA’和RA”’一起形成O-CH2–、–O-CHMe–或–O-CH22–。在一些实施方案中，RA’和RA”’为H；并且RA”选自F、OH、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基。在其他实施方案中，RA”和RA”’为H；并且RA’选自F、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基。在一些实施方案中，在每个实例中，XA为NH。一些实施方案包括由式VIII表示的一种或多种经修饰的核苷酸，其中A为NH；BA为G形夹；RA’为F或OMe，并且RA”为H；或者RA’为H，并且RA”为H或F；并且RA”’为H。一些实施方案包括由式VIII表示的一种或多种经修饰的核苷酸，其中A为NH；BA为未修饰或经修饰的核碱基；RA’和RA”’一起形成构象受限的核苷酸例如，–O-CH2–或–O-CH22–；并且RA”为H。在一些实施方案中，BA为未修饰的或经修饰的核碱基，其选自由以下项组成的组：5-甲基胞嘧啶，2,6-二氨基嘌呤和5-胸腺嘧啶。一些实施方案包括由式VIII表示的一种或多种经修饰的核苷酸，其中A为NH；B为未修饰或经修饰的核碱基；RA’为F或OMe，RA”为H，并且RA”’为H。一些实施方案包括由式VIII表示的一种或多种经修饰的核苷酸，其中A为NH；BA为未修饰或经修饰的核碱基；RA’为H，RA”为F，并且RA”’为H。在一些实施方案中，XA为NH。在其他实施方案中，Y为O-或S-具有带正电的抗衡离子。在一些实施方案中，RA’或RA”为H，并且其他为F、OH、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基例如阿拉伯糖-F或核糖-F或OMe。在一些实施方案中，BA选自A、C、G、U和T。在另外的实施方案中，BA选自A、C、G、U、T、2,6-二氨基嘌呤、5-甲基嘧啶例如，5-甲基胞嘧啶、5-胸腺嘧啶。在一些实施方案中，RA’和RA”为H。例如，在一些实施方案中，RA’为F、OH、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基并且RA”为H。在其他实施方案中，RA’为H并且RA”为F。在一些实施方案中，当BA为嘌呤核碱基时，RA’和RA”中的至少一个为OH或F，并且或者当BA为嘧啶核碱基时，RA’和RA”中的至少一个为OMe、OH或F。在其他实施方案中，核苷酸包括表G中的一个或多个核苷酸。表G本公开的化合物还包括包含十个或更多个下式IX的核苷酸的寡核苷酸：其中R为H或带正电的抗衡离子，在每个实例中，BB独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，在每个实例中，RB’和RB”各自独立地选自H、F、OMe、O-甲氧基乙氧基，并且RB”’为H，或者RB’和RB”’一起形成–O-CH2–、–O-CHMe–或–O-CH22–。在一些实施方案中，每个寡核苷酸均为式IX的核苷酸。在一些实施方案中，RB’和RB”’为H，并且RB”选自F、OH、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基。在其他实施方案中，RB”和RB”’为H；并且RB’选自F、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基。一些实施方案包括由式IX表示的一种或多种经修饰的核苷酸，其中BA为G形夹；RB’为F或OMe，并且RB”为H；或者RB’为H，并且RB”为H或F；并且RB”’为H。一些实施方案包括由式IX表示的一种或多种经修饰的核苷酸，其中BA为未修饰的或经修饰的核碱基；RB’和RB”’一起形成构象受限的核苷酸例如，–O-CH2–或–O-CH22–；并且RB”为H。在一些实施方案中，BA为未修饰的或经修饰的核碱基，其选自由以下项组成的组：5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤和5-胸腺嘧啶。一些实施方案包括由式IX表示的一种或多种经修饰的核苷酸，其中B为未修饰的或经修饰的核碱基；RB’为F或OMe，RB”为H，并且RB”’为H。一些实施方案包括由式IX表示的一种或多种经修饰的核苷酸，其中BA为未修饰的或经修饰的核碱基；RB’为H，RB”为F，并且RB”’为H。在其他实施方案中，Y为S-具有带正电的抗衡离子。在一些实施方案中，RB’或RB”为H，并且其他为F、OH、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基例如阿拉伯糖-F或核糖-F或OMe。在一些实施方案中，BB选自A、C、G、U和T。在另外的实施方案中，BB选自A、C、G、U、T、2,6-二氨基嘌呤、5-甲基嘧啶例如，5-甲基胞嘧啶、5-胸腺嘧啶。在一些实施方案中，RB’和RB”为H。例如，在一些实施方案中，RA’为F、OH、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基并且RB”为H。在其他实施方案中，RB’为H并且RB”为F。在一些实施方案中，当BB为嘌呤核碱基时，RB’和RB”中的至少一个为OH或F，并且或者当BB为嘧啶核碱基时，RB’和RB”中的至少一个为OMe、OH或F。在一些实施方案中，式VIII或IX寡核苷酸的核碱基序列包含选自表A中的那些的序列。在一些实施方案中，式VIII或IX寡核苷酸的核碱基序列包括的序列1、2、3、4或5种核碱基与选自表H中那些的序列不同。表H在实施方案中，本发明所公开的寡核苷酸对HBV基因组的六个序列或其RNA等价物中的至少一种显示亲和力和或显示对HBV基因组的下列六个序列表E或其RNA等同物表F中的至少一种复合的稳定性。在实施方案中，与互补的HBV基因组序列复合的寡核苷酸具有37℃解链温度Tm。HBV基因组可为RNA序列，诸如DR-1和或DR-2RNA序列。该复合物可在生理条件下或几乎生理条件下，诸如在磷酸盐缓冲盐水PBS中形成。在实施方案中，复合物的Tm为50℃。在实施方案中，复合物的Tm为50-100℃。在实施方案中，在生理条件或几乎生理条件下与HBVRNA双联的本发明所公开的寡核苷酸的Tm为50℃。在本公开的一些方面，式VIII或IX寡核苷酸的核碱基序列包含12-22个核苷酸序列，例如14-20个核苷酸或16-19个核苷酸。在一些实施方案中，式VIII或IX寡核苷酸的核碱基序列长度为12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个核苷酸。在本公开的另一方面，本文所述的寡核苷酸在一个或多个端处缀合或修饰。例如，在一些实施方案中，寡核苷酸的末端通过在所述末端处的至少一种经修饰的核苷酸保护不发生水解裂解。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸为包含经修饰的核苷酸的经修饰核苷酸，该经修饰的核苷酸包含3’-N修饰，并且可包括硫代氨基磷酸酯亚基间的键。在一些实施方案中，式VIII或IX寡核苷酸还包含至少一种在3’和或5’端处的核苷酸例如1或2，所述端包含硫代磷酸酯亚基间的键和胸腺嘧啶核碱基。在一些实施方案中，式VIII或IX寡核苷酸还包含至少一种在3’和或5’端处的核苷酸例如1或2，所述端包含2’-OMe修饰的核苷酸和胸腺嘧啶核碱基。在一些实施方案中，式VIII或IX寡核苷酸还包含至少一种在3’和或5’端处的2’-OMe修饰的核苷酸，所述端包含硫代磷酸酯亚基间的键和尿嘧啶核碱基。在一些实施方案中，可将反向的dT掺入式VIII或IX寡核苷酸的3’-端，导致3’-3’键，其可抑制由3’核酸外切酶的降解和或DNA聚合酶的延伸。D.缀合寡核苷酸本公开还涉及缀合至寡核苷酸的附加组分，诸如靶向部分和在一个或多个端处修饰的寡核苷酸。在一些实施方案中，本文所述的寡核苷酸任选地通过连接部分，诸如HEG连接基或C6或C7氨基连接基缀合到一个或多个配体靶向基团或药效团。在一些实施方案中，本文所述的寡核苷酸还包含通过任选的连接基在5'端和或3’端处缀合的配体靶向基团或药效团。在优选的实施方案中，本文所述的寡核苷酸还包含通过任选的连接基在5'端和或3’端处缀合的配体靶向基团。在一些实施方案中，缀合在本文所述寡核苷酸的3’-端处。在一些实施方案中，配体靶向基团或药效团通过特定类型的细胞，诸如肝细胞增强寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞摄取。在一些实施方案中，配体靶向基团可为脂质部分，诸如胆固醇部分、生育酚、胆酸、硫醚例如，癸基-S-三苯甲硫醇、巯基胆固醇、脂肪链例如，十二烷二醇或十一烷基残基、磷脂例如，双十六烷基-外消旋-甘油胺或1,2-双-O-十六烷基-外消旋-丙三氧基-3-膦酸三乙铵、多胺或聚乙二醇链或金刚烷乙酸、棕榈酰部分或十八胺或己氨基羰氧基胆固醇部分例如，在一些实施方案中，寡核苷酸的末端通过在该末端处的至少一种经修饰的核苷酸保护不发生水解裂解。在一些实施方案中，经修饰的核苷酸为包含经修饰的核苷酸的经修饰核苷酸，该经修饰的核苷酸包含3’-N修饰，并且可包括硫代氨基磷酸酯亚基间的键。在一些实施方案中，寡核苷酸链还包含至少一种在3’和或5’端处的核苷酸例如1或2，所述端包含硫代磷酸酯亚基间的键和胸腺嘧啶核碱基。在一些实施方案中，寡核苷酸链还包含至少一种在3’和或5’端处的核苷酸例如1或2，所述端包含2’-F、2’-OMe、2’-OEt或2’-MOE修饰的核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸链还包含至少一种在3’和或5’端处的2’-OMe修饰的核苷酸，所述端包含硫代磷酸酯亚基间的键和尿嘧啶核碱基。在实施方案中，ASO的3’端通过np或po键附接至进一步连接至GalNAc-6的C6氨基连接基上。例如，下列结构可举例说明该构建体：在一些实施方案中，可将反向的dT掺入寡核苷酸链的3’-端，导致3’-3’键，其可抑制由3’核酸外切酶的降解和或DNA聚合酶的延伸。在一些实施方案中，本文所述的寡核苷酸任选地通过连接部分，诸如HEG连接基或C6氨基连接基缀合到一个或多个配体靶向基团或药效团。在一些实施方案中，寡核苷酸链还包含通过任选的连接基在5'端和或3’端处缀合的配体靶向基团或药效团。在一些实施方案中，缀合在寡核苷酸链的3’-端处。在一些实施方案中，配体靶向基团或药效团通过特定类型的细胞，诸如肝细胞增强寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞摄取。在一些实施方案中，配体靶向基团可以是脂质部分，诸如胆固醇部分、生育酚、胆酸，硫醚例如，癸基-S-三苯甲硫醇、硫代胆固醇、脂族链例如十二烷二醇或十一烷基残基、磷脂双十六烷基-外消旋-甘油胺或1,2-双-O-十六烷基-外消旋-丙三氧基-3-膦酸三乙铵、或多胺或聚乙二醇链或金刚烷乙酸、棕榈酰部分或十八胺或己氨基羰氧基胆固醇部分。在一些实施方案中，配体靶向基团可为天然存在的物质，诸如蛋白质例如，人血清白蛋白HSA、低密度脂蛋白LDL或球蛋白。在一些实施方案中，配体靶向基团可为碳水化合物例如，葡聚糖、支链淀粉酶、甲壳质、脱乙酰壳多糖、菊粉、环糊精，N-乙酰半乳糖胺或透明质酸。碳水化合物包括单糖，诸如N-乙酰半乳糖胺GalNAc、二糖、三糖、四糖、低聚糖和多糖。在本发明的组合物和方法的某些示例中，配体是附接的一种或多种GalNAc衍生物，诸如分别通过二价或三价支化的连接基连接到寡核苷酸上的两种或三种GalNAc衍生物。在实施方案中，寡核苷酸通过连接基，诸如，氨基烷基连接基例如，C6-NH2连接至靶向部分。例如，GAlNAc-1-6可通过该类型的连接基连接至寡核苷酸。在一些实施方案中，配体靶向基团可为重组或合成分子，诸如合成聚合物，例如合成聚氨基酸。聚氨基酸的示例包括为聚赖氨酸PLL、聚L-天冬氨酸、聚L-谷氨酸、苯乙烯-马来酸酐共聚物、聚L-丙交酯-共聚-乙交酯共聚物、二乙烯基醚-马来酸酐共聚物、N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺共聚物HMPA、聚乙二醇PEG、聚乙烯醇PVA、聚氨酯、聚2-乙基丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺聚合或聚膦嗪的聚氨基酸。多胺的示例包括：聚氮丙啶、聚赖氨酸PLL、精胺、亚精胺、多胺、伪肽-多胺，肽类-多胺，树枝状体多胺、精氨酸、脒、鱼精蛋白、阳离子脂质、阳离子卟啉、多胺的季盐，或α螺旋肽。配体靶向基团还可包括靶向基团，例如细胞或组织靶向剂，例如凝集素、糖蛋白、脂质或蛋白质，例如结合到特定细胞类型，诸如肝细胞的抗体。在一些实施方案中，该配体靶向基团为GalNAc或其衍生物。例如，在一些实施方案中包括以下GalNAc衍生物。在一些实施方案中，该配体靶向基团可为核酸配体。“核酸配体”是指结合到特定靶分子的寡核苷酸或肽分子。例如，可选择核酸配体以靶向主体中的特定细胞类型。当缀合到本发明所公开的寡核苷酸时，其可将寡核苷酸指引朝向靶向的细胞。在另一个示例中，核酸配体可靶向病毒蛋白，诸如HBV的核心蛋白。参见，例如《致癌基因》2001年，10月4日Oncogene,2001Oct4；第2045卷：第6579-86页；WO2011060557。核酸配体可具体地结合逆转录酶引物或HBV逆转录酶或HBV增强子I核心序列，例如，如在WO2002081494中所述。在一些实施方案中，配体靶向基团可选自促甲状腺素、促黑激素、凝集素、糖蛋白、表面活性剂蛋白A、粘蛋白碳水化合物、多价乳糖、多价半乳糖、N-乙酰基半乳糖胺、N-乙酰基葡萄糖胺多价甘露糖、多价果糖、糖基化的聚氨基酸、多价半乳糖、转铁蛋白、二膦酸盐、聚谷氨酸盐、聚天冬氨酸、类脂、胆固醇、甾体化合物、胆汁酸、叶酸、维生素B12、维生素A、生物素、RGD肽或RGD肽类似物中的一种或多种。附加的配体靶向基团公开于例如WO2016077321中，该文献全文以引用方式并入本文。2.组合物本公开还涵盖包含本公开的寡核苷酸的药物组合物。一个实施方案为包含式I、II、III、IV、V或VI寡核苷酸，或本公开的其他寡核苷酸，以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在一些实施方案中，包含本公开的寡核苷酸的药物组合物配制用于通过肠胃外递送的全身性给药。非肠道给药包括静脉内的、动脉内的、皮下、腹膜内注射或肌内注射或输液；另外皮下给药，例如，经由植入的装置。在一个优选的实施方案中，将包含本公开的寡核苷酸的药物组合物配制用于皮下SC或静脉内IV递送。用于非肠道给药的制剂可包括无菌水溶液，其也可包含缓冲剂、稀释剂和技术人员理解的其他药学上可接受的添加剂。对于静脉内使用，可控制溶质的总浓度以致使制备等渗的。包含本公开的寡核苷酸的该药物组合物可用于治疗疾病或病症，例如，与HBV基因表达或活性相关联的。3.使用方法本发明技术的一个方面包括用于治疗被诊断患有、疑似患有或有风险患有HBV感染和或HBV相关病症的受治疗者的方法。在治疗性应用中，将包含本发明技术的寡核苷酸的组合物被以足以治愈、或者至少部分地抑制疾病的症状，包括其并发症和该疾病发展中的中间病理表型的量，施用至疑似、或已经患有此类疾病的受治疗者诸如，例如，在受治疗者的血清和或肝脏中存在诸如HBV表面抗原和包膜抗原例如，HBsAg和或HBeAg，或升高的HBVDNA或HBV病毒载量的水平。在一些实施方案中，本发明技术的寡核苷酸显示与以下区域或表J中的HBVRNA转录物中的至少一者的亲和力。表J患有HBV感染和或HBV相关病症的受治疗者可通过在本领域是已知的诊断或预后测定中的任何一种或组合来鉴定。例如，HBV感染和或HBV相关病症的典型症状包括但不限于血清和或肝脏HBV抗原例如HBsAg和或HBeAg的存在，升高的ALT、升高的AST、不存在或低含量的抗-HBV抗体、肝损伤、肝硬化、丁型肝炎、急性乙型肝炎、急性爆发性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、肝纤维化、晚期肝疾病、肝细胞癌、血清病样综合征、厌食症、恶心、呕吐、低烧、肌肉痛、易疲劳、味觉紊乱和嗅觉紊乱厌恶食物和香烟右上腹部和上腹部痛间歇性，轻微至中度、肝性脑病、嗜睡症、睡眠模式紊乱、精神错乱、昏迷、腹水、消化道出血、凝血病、黄疸、肝肿大轻度增大、软肝、脾肿大、手掌红斑、蜘蛛状痣、肌肉萎缩、蜘蛛痣、血管炎、静脉曲张出血、外周性水肿、男性乳腺增生、睾丸萎缩、腹部侧支静脉脐周静脉曲张、高水平的丙氨酸转氨酶ALT和天冬氨酸转氨酶AST在1000-2000IUmL范围内、ALT水平高于AST水平、升高的γ-谷氨酰转肽酶GGT和或碱性磷酸酶ALP水平、降低的白蛋白水平、升高的血清铁水平、白血球减少症即，粒细胞减少、淋巴球增多、增加的红细胞沉降率ESR、缩短的红血球存活、溶血反应、血小板减少症、国际标准化比率的延长INR、血清HBVDNA的存在、转氨酶的升高37℃的解链温度Tm。该复合物可在生理条件下或几乎生理条件下，诸如在磷酸盐缓冲盐水PBS中形成。在实施方案中，复合物的Tm为50℃。在实施方案中，复合物的Tm为50-100℃。在实施方案中，在生理条件或几乎生理条件下与靶核酸序列双联的本发明所公开的寡核苷酸的Tm为50℃。在某些实施方案中，靶核酸序列可选自已知的病毒DNA或RNA序列，诸如HBV基因组的核酸序列。在实施方案中，本发明所公开的寡核苷酸对HBV基因组的下列六个序列或其RNA等价物中的至少一种显示亲和力和或显示对HBV基因组的下列六个序列表E或其RNA等同物表F中的至少一种复合的稳定性。在实施方案中，与互补的HBV基因组序列复合的寡核苷酸具有37℃解链温度Tm。HBV基因组可为RNA序列，诸如DR-1和或DR-2RNA序列。该复合物可在生理条件下或几乎生理条件下，诸如在磷酸盐缓冲盐水PBS中形成。在实施方案中，复合物的Tm为50℃。在实施方案中，复合物的Tm为50-100℃。在实施方案中，在生理条件或几乎生理条件下与HBVRNA双联的本发明所公开的寡核苷酸的Tm为50℃。寡核苷酸的体外测试使用两条HBV细胞系评估寡核苷酸的体外效能：HepG2.2.152215和HepG2.1172117。使用HepG2.2.15细胞测量在上清液sup中HBsAg减少以及细胞毒性。在HepG2.117细胞中测量了在上清液以及细胞内级分中的HBVDNA减少。HepG2.2.15细胞系是具有四个完整的HBV基因组的稳定的细胞系。细胞在37℃下于5％CO2的气氛中，在Dulbecco的修饰的Eagle的培养基中生长，所述培养基补充有10％FCS、100IUml青霉素、100μgml链霉素和2％谷氨酰胺。在给药前一天，将2.5×104细胞孔接种于胶原涂覆的96孔板中并温育过夜。在给药当天，遵循制造商的规程，用LipofectamineRNAiMax马萨诸塞州，沃尔瑟姆，赛默飞世尔ThermoFisher，Waltham，MA将连续稀释的低聚物转染到细胞中。针对每种药物浓度进行重复，并且将每种寡核苷酸设置用于EC50测量和CC50测量两者。转染后三天，收集上清液sup并用于HBsAgELISA中国，安图生物AutoBio,China用于EC50计算。对于CC50测量，遵循制造商的说明，将威斯康星州，麦迪逊，普洛麦格Promega,Madison,WI用于测定。HepG2.117是在TetOFF在不存在四环素或其同系物强力霉素下诱导转录的规则下，拥有HBV基因组ayw亚型的完整1.05拷贝的稳定的肝癌细胞系。细胞在37℃下于5％CO2的气氛中，在DMEMF12培养基中生长，所述培养基补充有10％FCS、100IUml青霉素、100μgml链霉素、2％谷氨酰胺、250μgmlG418和2μgml四环素。在给药前一天，移除细胞培养基中包含的四环素，将细胞洗涤以移除残余的四环素，并用处理培养基DMEMF12，包含2％Tet-系统核准的FBS100IUml青霉素、100μgml链霉素和2％谷氨酰胺以2.5×104细胞孔接种于胶原涂覆的96孔板中。然后将细胞温育过夜。在实验当天，遵循制造商的规程，用LipofectamineRNAiMax马萨诸塞州，沃尔瑟姆，赛默飞世尔ThermoFisher，Waltham，MA将连续稀释的低聚物转染到细胞中。针对每种药物浓度进行重复，并且将每种寡核苷酸设置用于EC50测量和CC50测量两者。转染后四天，收集上清液以直接用于HBVDNAqPCR。用MagMAXTM总核酸分离试剂盒赛默飞世尔分离来自细胞的HBVDNA，然后作为模板施用到qPCR中。HBV的ayw亚型DNA检索号V01460序列被用于设计赛默飞世尔，引物探针设计软件primerExpress，ThermoFisher正向引物5'-TTGCCTTCTGACTTCTTTCCTTCT-3'、反向引物5'-TGCCTGAGTGCTGTATGGTGAG-3'以及用FAM6-羧基荧光素在5'处和用TAMRA6-羧基四甲基若丹明3'处标记的荧光底物探针5'-TCGGGAAGCCTTAGAGTCTCCTGA-3'。这些引物和探针用于通过AmpliTaq黄金DNA聚合酶马萨诸塞州，沃尔瑟姆，珀金埃尔默生命科学PerkinElmerLifeScience，Waltham，MA进行定量实时PCR。该反应的条件如下：1循环，在95℃下热启动10分钟，之后进行50次变性循环95℃，15秒和退火聚合59℃，1分钟。原发性人类肝细胞中感染HBV系统解冻冷藏保存的原发性人类肝细胞PHH，并以200,000个细胞孔接种于24孔板中。使细胞在37℃5％CO2中恢复过夜。以感染复数50-100，用HBV感染细胞ON37℃5％CO2。在感染过夜后，移除病毒种菌，并用预热的洗涤培养基洗涤细胞三次。然后用新鲜的PHH培养的培养基再填充。用450μl新鲜培养基替换该培养基。添加50ul转染混合物。将在Opti-MEMI生命技术LifeTechnology，Cat#：31985-070中的低聚物稀释至20x的最终浓度，与等体积的包含LipofectamineRNAiMAX英杰生命技术Invitrogen，Cat#：13778-150的Opti-MEMI混合，用移液管移3次，并在室温下温育10-20分钟。添加50ul寡核苷酸：RNAiMAX混合物至孔中，用手轻敲板几次。将板放回培养箱中。在测定日，对于HBsAg和HBeAgELISA的上清液，收获用于细胞活力的细胞。HBsAgELISA描述于上文部分中。对于HBeAg，使用来自安图生物诊断AutobioDiagnosticsCL0312-2的方法。寡核苷酸的体内测试AAVHBV是携带可复制HBV基因组的重组AAV。利用基因型8AAV高度嗜肝的特征，HBV基因组可被有效地递送至递小鼠肝脏细胞。用AAVHBV感染免疫活性小鼠可导致长期HBV病毒血，其模拟患者中慢性HBV感染。AAVHBV模型可用于评估各种类型抗-HBV药剂的体内活性。小鼠在研究的-28天用AAV-HBV感染。在第0、2和4天，以指定的剂量水平皮下剂量除非另外指明测试物或阴性对照PBS。或者，它们可在第0天以指定的剂量水平作为单剂量注射。对于HBVDNA，但不是对于HBV抗原，每天口服阳性对照恩替卡韦ETV。通过实时PCR，通过ELISA和HBVDNA测定血清HBVS抗原HBsAg和E抗原HBeAg。ELISA方法和qPCR方法已描述于上文体外测定部分中。以下陈述描述了如何生成表1-43中的数据。对于所述体外HBsAg细胞系EC50和CC50的数据，使用HepG2.2.15的方法，因此，在其中显示数据的列或行中标记“2215”。对于所述体外HBVDNA细胞系EC50和CC50的数据，使用HepG2.117的方法，因此，在其中显示数据的列或行中标记“2117”。对于在HBVPHH传染性系统中测试的所有体外HBsAg以及HBeAgEC50数据，使用PHH方法，因此在其中显示数据的列或行中标记“PHH”。对于小鼠模型体内产生的AAV-HBV，应用上文体内部分的方法。最大HBsAg或HBeAg减少描述为最低点单位Log减少，并且在其中显示数据的列或行中标记最低点。两个ASO通常比较它们的最低点。如果比较非最低点的值，则在文本中指示它们。治疗方法患有HBV感染的成年人类静脉内注射本公开的治疗有效化合物，例如选自表1-43的化合物。继续治疗，直至改善HBV的一种或多种症状，或例如降低血清HBVS抗原HBsAg和或E抗原HBeAg水平。患有HBV感染的成年人类皮下注射本公开的治疗有效化合物，例如选自表1-43的化合物。继续治疗，直至改善HBV的一种或多种症状，或例如降低血清HBVS抗原HBsAg和或E抗原HBeAg水平。在下列表中，A至J对应于以下项：A0.05-10nM；B10-100nM；C100nM之上；D0.1-5.0nM；E5.1-10.0nM；F10.1-21nM；G20-100H10-1000I1,000J10,000。表1：具有PS和2’-O-Me修饰的嵌合寡核苷酸*Log减少，3×30mgkgSC后图1A-C示出了在AAVHBV小鼠模型中在体内对本公开的化合物2-周测试的结果。AAVHBV是携带可复制HBV基因组的重组Adeno-伴随病毒AAV。利用基因型8AAV高度嗜肝的特征，HBV基因组可被有效地递送至递小鼠肝脏细胞。用AAVHBV感染免疫活性小鼠可导致长期HBV病毒血，其模拟患者中慢性HBV感染。AAVHBV模型可用于评估各种类型抗-HBV药剂的体内活性。小鼠在研究的-28天用AAV-HBV感染。在第0、2和4天，以指定的剂量水平皮下剂量除非另外指明测试物或阴性对照PBS。ETV，对于HBVDNA，但不是对于HBV抗原，每天口服阳性对照恩替卡韦。在图中所示的几天中进行连续采血。通过实时PCR，通过ELISA和HBVDNA测定血清HBVS抗原HBsAg和E抗原HBeAg。在图1中，连同ETV，测试了三个测试制品#101、#102#101的3’胆固醇缀合形式的和#103#101的3’GalNAc缀合形式。图1A示出HBsAg血清水平。已知ETV降低HBVDNA，但对HBsAg或HBeAg均无影响。GalNAc缀合的#101降低了HBsAg～2log，而未缀合的#101和胆固醇缀合的#102具有非常小的效应。图1B示出了HBeAg血清水平；并且图1C示出了DNA血清水平。对于HBeAg上的这三种低聚物的图案与HBsAg的图案非常相似。对于#103的最大HBeAg滴度为～0.7log。图1C示出了DNA血清水平。所有三种低聚物降低小鼠血清中的HBVDNA，具有GalNAc缀合的#103是最有效的化合物与第0天基线相比，在第14天，最大HBVDNA减少为～3log。阳性对照ETV还显示在HBVDNA中最大3log的下降。图2A-B示出对于本公开的GalNAc缀合的化合物在体内小鼠模型中，作为SC和IV施用的HBsAg血清水平。图2A显示了对于IV施用的结果；图2B显示了对于SC施用的结果。SC递送比具有相同剂量的IV递送显示出略高的HBsAg度表2*Log减少，3×30mgkgSC后图3示出了对于本公开的GalNAc缀合的化合物#106、#109、#162和#159在体内AAVHBV小鼠模型中经由皮下递送的HBsAg降低水平。对于这些ASO的最大HBsAg降低相似地为～1Log。表3*Log减少，3×30mgkgSC后表4表5表6*Log减少，3×30mgkgSC后图3示出了对于本公开的GalNAc缀合的化合物#106、#109、#162和#159在体内AAVHBV小鼠模型中经由皮下递送的HBsAg降低水平。对于这些ASO的最大HBsAg降低相似地为～1Log。图4A-C示出了对于本公开的化合物，在AAV-HBV小鼠模型中体内HBsAg、HBeAg和血清HBVDNA数据。当递送SC时，#103、#164和#165显示了AAV-HBV小鼠模型中HBsAg、HBeAg和血清HBVDNA的显著降低。#103还证明当以两种不同剂量水平给药时的剂量响应。图4A示出了HBsAg血清水平。图4B示出了HBeAg血清水平。图4C示出了HBVDNA水平。图4A-C示出了对于本公开的化合物，在AAV-HBV小鼠模型中体内HBsAg、HBeAg和血清HBVDNA数据。图4A示出了HBsAg血清水平。图4B示出了HBeAg血清水平。图4C示出了HBVDNA水平。图5A-C示出了对于本公开的化合物，在AAV-HBV小鼠模型中体内HBsAg、HBeAg和血清HBVDNA数据。#160、#161、#163、#166、#213和#176显著降低了AAV-HBV小鼠模型中的HBsAg、HBeAg和血清HBVDNA。图5A示出了HBsAg血清水平。图5B示出了HBeAg血清水平。图5C示出了HBVDNA水平。表7表8表9表10；具有5’GalNAc的Gapmer2’Ome,5MeC*Log减少，3×30mgkgSC后图6A-C示出了对于本公开的化合物，在AAV-HBV小鼠模型中体内HBsAg、HBeAg和血清HBVDNA数据。#204、#205、#206、#207、#208和#212显著降低了AAV-HBV小鼠模型中的HBsAg、HBeAg和血清HBVDNA。图56示出了HBsAg血清水平。图6B示出了HBeAg血清水平。图6C示出了HBVDNA水平。表11：前Poly-A*Log减少，3×30mgkgSC后表12表13表14表15表16表17表18表19表20表21表22表23体外和体内测试两个寡核苷酸，第一个包含2’MOEPS修饰，并且另一个包含2’MOENPS。下表24-26概述了测试的结果。表24*还测试了序列260和261并提供类似的结果。图9a示出在0、2、4天，在HBV小鼠模型中以3×10mgkg测试的低聚物1和2的HBsAg结果。图9b示出了HBeAg结果。表25*5’-GalNac2-moeGnpsmoeCnpsmoeAnpsmoeGnpsmoeAnpsGpsGpsTpsGpsApsApsGps5mCpsGpsApsmoeAnpsmoeGnpsmoeUnpsmoeGnpsmoeCn-3’和5’-GalNac-moeGnpsmoeCnpsmoeAnpsmoeGnpsmoeAnpsGpsGpsTpsGpsApsApsGpsCpsGpsApsmoeAnpsmoeGnpsmoeUnpsmoeGnpsmoeCn-3’也被测试并提供类似的结果。表26*5’-GalNAc2-mGnpsmCnpsmAnpsmGnpsmAnpsGpsGpsTpsGpsApsApsGps5mCpsGpsApsmAnpsmGnpsmUnpsmGnpsmCn-3’也被测试并提供了类似的结果。如在上文中可见到的，MOENPS低聚物在体内比MOEPS更有效，并且OMeNPS与MOEPS低聚物一样有效。体外和体内测试了两种寡核苷酸，第一个包含OEtNPS取代，并且第二个具有MOENPS。下表27汇总了测试结果。表27如在上文中可见到的，MOENPS低聚物具有与OEtNPS低聚物类似的活性。体外测试四个寡核苷酸，第一个包含MOEPS取代，第二个具有MOENPS取代，第三个具有OMEPS取代，第四个具有OMENPS。下表28汇总了测试的结果。与序列#9MOEPS相比，序列#10MOENPS在体外的7倍的效能。与序列#11OMEPS相比，序列#12OMENPS接近6倍更有效能。表28序列2215HBsAgEC50nMTm℃271569.92720.777.3273570.72740.975.5在体内测试两个寡核苷酸，第一个包含5’GalNAc-2’-MOENPS取代，第二个具有5’-GalNAc-6:MOEPS取代。下表29连同图8汇总了测试的结果。最大HBsAg还原最低点改善示于表29中。在某些时候，优势高达0.8log6x差异，并且MOENPS优于MOEPS的优点在整个42-天的研究持续时间的大多数天中保持。表29剂量HBsAg最大降低最低点的改善3×5mgkg0.4Log2.5倍1×5mgkg0.5log3.2倍在体内测试两个寡核苷酸，第一个包含3’GalNAc-2’-MOENPS取代，第二个具有3’-GalNAc2’-MOEPS取代。下表30汇总了测试的结果。表30在体内测试两个寡核苷酸，第一个包含OMENPS取代，第二个具有OMEPS取代取代。下表31连同图10汇总了测试的结果。OMENPS在体内比OMEPS更有效能。表31在HBV小鼠模型中测试了以下序列。结果示于图11中。在图11A中，以1×10mgkg剂量，3’GalNacMOENPS比5’GalNacMOEPS保持高达0.8log6倍更好的效能，在整个21天研究的大多数保持优势。5’GalNacMOENPS比5’GalNacMOEPS保持高达0.4log2.5倍更好的效能，在整个21天研究的大多数保持优势。在图11B中，以3×3.3mgkg剂量，3’GalNacMOENPS和5’GalNacMOENPS类似地进行，两者都比5’GalNacMOEPS保持高达0.6log4倍的效能，在整个21天研究的大多数保持优势。表32在HBV小鼠模型中测试了以下序列。对于10mgkg单一剂量的给药方案结果示于图11A中，以及对于在第0、2、4天，以3×3.3mgkg的给药方案示于图11B中。表33在HBV小鼠模型中测试了以下序列。右列中的值示出了在第0、2、4天，以3×10mgkg给药的以LOG计的最大HBsAg减少。表34在HBV小鼠模型中测试了以下序列。右列中的值示出了在第0、2、4天，以3×10mgkg给药的以LOG计的最大HBsAg减少。表35使用1HepG2.2.15HBsAg降低效能比较，2HepG2.117HBVDNA降低效能比较，3原发性人类肝细胞PHHHBsAg降低效能比较，4原发性人类肝细胞PHHHBeAg降低效能比较测试具有MOENPS和MOEPS取代的下列低聚物。表36表37如图12A所示。以1×10mgkg，FNPS具有OPO键合至3’GalNac显著优于具有NPO键合的FNPS，在某些时间点高达1.2log16倍。表38如图12B所示，以1×10mgkg，OMENPS具有OPO键合至3’GalNac显著优于具有NPO键合的OMENPS，在某些时间点高达0.7log5倍。表39表40如图12C所示，以1×10mgkg，OEtNPS与MOENPS一样有效能。表41表42表43在一些实施方案中，本公开的寡核苷酸还包括选自表1-43中所列的核碱基序列的寡核苷酸，与表1-43中所列序列的修饰无关。本公开的寡核苷酸还包括寡核苷酸，该寡核苷酸包含与选自表1-43中所列序列的核碱基序列至少90％相同的序列，与表1-43中所列序列的修饰无关。在一些实施方案中，1、2、3、4、5种核碱基不同于表1-43中所列的序列，与表1-43中所列的序列的修饰无关。在一些实施方案中，本公开的寡核苷酸还包括选自表1-43中所列的核苷酸序列的寡核苷酸，与表1-43中所列的序列的核碱基无关。本公开的寡核苷酸还包括寡核苷酸，该寡核苷酸包含与选自表1-43中所列序列的核苷酸序列至少90％相同的序列，与表1-43中所列序列的核碱基无关。在一些实施方案中，1、2、3、4、5种核碱基不同于表1-43中所列的序列，与表1-43中所列的序列的修饰无关。

权利要求：1.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含一个或多个式I的核苷酸：其中R为H或带正电的抗衡离子，B为核碱基，R1为–CR’22OCR’3，并且在每个实例中，R’独立地为H或F。2.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的每个核苷酸均为式I的核苷酸。3.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含2至40个核苷酸。4.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含2-26个式I的核苷酸。5.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含5-10个式I的核苷酸。6.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中在至少一个式I的核苷酸中，B为未修饰的核碱基。7.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中在至少一个式I的核苷酸中，B为经修饰的核碱基。8.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中在每个式I的核苷酸中，B为未修饰的核碱基。9.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中在每个式I的核苷酸中，B为经修饰的核碱基。10.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中在至少一个式I的核苷酸中，每个R’均为H。11.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中在每个式I的核苷酸中，每个R’均为H。12.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中在至少一个式I的核苷酸中，R1为–CH22OCH3。13.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中在每个式I的核苷酸中，R1为–CH22OCH3。14.根据权利要求1-13中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸还包含一个或多个式II的核苷酸：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，B为核碱基，R2为–CR’3、–CR’2OCR’3、–CR’23OCR’3或–CR’21-2CR’3，或者R2为–CR’22OCR’3，并且Y为O，并且在每个实例中，R’独立地为H或F。15.根据权利要求14所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少一个式II的核苷酸，在所述至少一个式II的核苷酸中，R2为–CR’3。16.根据权利要求14所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少一个式II的核苷酸，在所述至少一个式II的核苷酸中，R2为–CR’21-2OCR’3。17.根据权利要求14所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少一个式II的核苷酸，在所述至少一个式II的核苷酸中，R2为–CR’21-2CR’3。18.根据权利要求14所述的寡核苷酸，其中在至少一个式II的核苷酸中，B为经修饰的核碱基。19.根据权利要求14所述的寡核苷酸，其中在至少一个式II的核苷酸中，Y为S。20.根据权利要求14所述的寡核苷酸，其中在至少一个式II的核苷酸中，Y为O。21.根据权利要求14所述的寡核苷酸，其中在每个式II的核苷酸中，Y为S。22.根据权利要求14所述的寡核苷酸，其中在每个式II的核苷酸中，Y为O。23.根据权利要求1至22中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸还包含一个或多个式IIIa或式IIIb的核苷酸：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，并且B为核碱基。24.根据权利要求1至23中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸还包含一个或多个式V’的核苷酸：其中Y为S或O，R为H或带正电的抗衡离子，在每个实例中，B独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，A为–CR”R”1-2–，并且在每个实例中，R”独立地为H、F或Me。25.根据权利要求1-24中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸以式VI的构建体排列：5′X-Y-Z3′VI，其中X、Y和Z中的每一个均为包含2-10个核苷酸的结构域，所述X结构域和所述Z结构域中的至少一个包含至少一个式I的核苷酸，并且其中所述Y结构域的每个核苷酸均为2’-脱氧核苷酸。26.根据权利要求24所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含18至22个核苷。27.根据权利要求24所述的寡核苷酸，其中所述X结构域和所述Z结构域各自包含5-10个核苷酸。28.根据权利要求24所述的寡核苷酸，其中所述Y结构域包含5-10个核苷酸。29.根据权利要求24所述的寡核苷酸，其中所述X结构域和所述Z结构域各自包含5-10个核苷酸，并且所述Y结构域包含5-10个核苷酸。30.根据权利要求24所述的寡核苷酸，其中所述X结构域和所述Z结构域各自包含5个核苷酸，并且所述Y结构域包含10个核苷酸。31.根据权利要求24所述的寡核苷酸，其中所述X结构域和所述Z结构域的每个核苷酸均为式I的核苷酸。32.根据权利要求24所述的寡核苷酸，其中所述X结构域的至少一个核苷酸和所述Z结构域的至少一个核苷酸各自独立地选自由以下项组成的组：式II的核苷酸、式IIIa的核苷酸和式IIIb的核苷酸。33.根据权利要求32所述的寡核苷酸，其中所述X结构域和所述Z结构域的至少一个核苷酸中的每一个是相同的核苷酸。34.根据权利要求24所述的寡核苷酸，其中所述Y结构域的每个核苷酸通过硫代磷酸酯亚基间的键连接。35.根据权利要求1-34中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸为单链的。36.根据权利要求35所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸为反义寡核苷酸。37.根据权利要求1-36中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸与HBV基因组的序列互补。38.一种由式VI表示的嵌合寡核苷酸：5′X-Y-Z3′VI，其中X-Y-Z为嵌合寡核苷酸，并且任选地在所述5'端和或所述3’端处缀合至配体靶向基团或药效团，所述嵌合寡核苷酸包含的序列具有18至22个核苷；X为结构域，该结构域包含长度为3-10个核苷的经修饰核苷序列；Z为结构域，该结构域包含长度为3-10个核苷的经修饰核苷序列；并且Y为结构域，该结构域包含的序列具有2至10个通过硫代磷酸酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷。39.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述Y结构域的长度为6至10个核苷。40.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X结构域和或所述Z结构域包含通过N3’→P5’氨基磷酸酯或N3’→P5’硫代氨基磷酸酯亚基间的键连接的经修饰核苷序列。41.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述Y结构域包含至少一个磷酸二酯亚基间的键。42.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述Y结构域由2’-脱氧核苷组成，所述2’-脱氧核苷通过硫代磷酸酯亚基间的键以及任选地一个或两个磷酸二酯亚基间的键连接。43.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X结构域包含经修饰的核苷，在所述经修饰的核苷中，所述修饰独立地选自由以下项组成的组：2’-F、2’-F-N3’→P5’、2’-OMe、2’-OMe-N3’→P5’、2’-O-甲氧基乙氧基、2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’、构象受限的核苷、2’-OH-N3'→P5'硫代氨基磷酸酯和2’-OH-N3'→P5'氨基磷酸酯。44.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中Z的功能结构域包含经修饰的核苷，在所述经修饰的核苷中，所述修饰选自由以下项组成的组：2’-F、2’-F-N3’→P5’、2’-OMe、2’-OMe-N3’→P5’、2’-O-甲氧基乙氧基、2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’、构象受限的核苷、2’-OH-N3’→P5’硫代氨基磷酸酯和2’-OH-N3’→P5’氨基磷酸酯。45.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X结构域和或所述Z结构域包含一个或多个通过N3’→P5’氨基磷酸酯亚基间的键连接的2’-脱氧核苷。46.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X结构域和所述Z结构域包含一个或多个2’-阿拉伯糖-F和或2’-核糖-F修饰的核苷，其中每个所述核苷通过N3'→P5'氨基磷酸酯或N3'→P5'硫代氨基磷酸酯亚基间的键中的至少一个独立地连接。47.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X结构域和所述Z结构域包含一个或多个2’-OMe修饰的核苷，其中每个所述核苷通过N3'→P5'氨基磷酸酯、N3'→P5'硫代氨基磷酸酯、或硫代磷酸酯亚基间的键中的至少一个独立地连接。48.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中在所述X结构域和所述Z结构域的每一个中的所述经修饰的核苷为通过硫代磷酸酯亚基间的键连接的2’-OMe修饰的核苷，并且其中所述经修饰的核苷包括5-甲基胞嘧啶核碱基，但任选地不包括胞嘧啶。49.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述经修饰的核苷包括2,6-二氨基嘌呤核碱基，但任选地不包括腺嘌呤。50.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述经修饰的核苷包括5-甲基尿嘧啶核碱基，但任选地不包括尿嘧啶。51.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述经修饰的核苷包括2,6-二氨基嘌呤核碱基，但不包括腺嘌呤，并且包括5-甲基尿嘧啶核碱基，但任选地不包括尿嘧啶。52.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述Y结构域包含6-8个2’-脱氧核苷。53.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中在所述X结构域和所述Z结构域的每一个中的所述经修饰的核苷包括通过硫代磷酸酯亚基间的键任选地连接的2’-OMe修饰的核苷和构象受限的核苷，并且其中所述2’-OMe修饰的核苷包括5-甲基胞嘧啶核碱基，但任选地不包括胞嘧啶。54.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中在所述X结构域和所述Z结构域的每一个中的所述经修饰的核苷包括2’-OMe和构象受限的核苷。55.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中在所述X结构域和所述Z结构域的每一个中的所述经修饰的核苷包括构象受限的核苷，并且其中至少一个经修饰的核苷包括N3’→P5’氨基磷酸酯或N3'→P5'硫代氨基磷酸酯亚基间的键。56.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述Y结构域包含7-8个2’-脱氧核苷。57.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述2’-OMe修饰的核苷包括5-甲基尿嘧啶核碱基，但任选地不包括尿嘧啶。58.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述Y结构域包含9-10个2’-脱氧核苷。59.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X结构域和所述Z结构域包含由式Ix表示的核苷酸：其中在每个实例中，A独立地为NH或O；在每个实例中，B独立地为未修饰或经修饰的核碱基；在每个实例中，W独立地为OR或SR，在所述OR或所述SR中，R为H或带正电的抗衡离子；在每个实例中，R’和R”各自独立地选自由以下项组成的组：H、F、Cl、OH、OMe、Me和O-甲氧基乙氧基；R”’为H，或者R’和R”’一起形成–O-CH2–或–O-CH22–，并且a为3至9的整数，其中当R’、R”和R”’各自为H时，则A为NH，并且任选地当A为O时，则W为SR。60.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述配体靶向基团或药效团选自由以下项组成的组：Chol.、Toco、Palm、GalNAc、MGB-1、MGB-2、Acr-、Pyr-、Steroyl、HEG连接基、C7氨基连接基、以及它们的组合。61.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X结构域和或所述Z结构域包含一个或多个寡核苷酸，在所述一个或多个寡核苷酸中，所述修饰为2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’。62.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X结构域包含一个或多个寡核苷酸，在所述一个或多个寡核苷酸中，所述修饰为2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’。63.根据权利要求38所述的嵌合寡核苷酸，其中所述Z结构域包含一个或多个寡核苷酸，在所述一个或多个寡核苷酸中，所述修饰为2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’。64.一种嵌合寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的构建体对应于表B的构建体。65.一种由式VII表示的嵌合寡核苷酸：5′-X’-Y’-Z’-3′VII，其中X’-Y’-Z’为嵌合寡核苷酸，并且任选地在所述5'端和或所述3’端处缀合，所述嵌合寡核苷酸包含的序列具有16至22个核苷；X’为结构域，该结构域包含长度为3-10个核苷的经修饰核苷序列；Z’为结构域，该结构域包含长度为3-10个核苷的经修饰核苷序列；并且Y’为结构域，该结构域包含的序列具有2至4个通过亚基间的键连接的2’-脱氧核苷，其中所述X’结构域和或所述Z’结构域包含通过N3'→P5'氨基磷酸酯或N3'→P5'硫代氨基磷酸酯亚基间的键连接的经修饰核苷序列。66.根据权利要求65所述的嵌合寡核苷酸，其中所述Y’结构域由2’-脱氧核苷组成，所述2’-脱氧核苷通过硫代磷酸酯亚基间的键以及任选地一个磷酸二酯亚基间的键连接。67.根据权利要求65所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X’结构域的长度为9或10个核苷。68.根据权利要求65所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X’结构域包含经修饰的核苷，在所述经修饰的核苷中，所述修饰选自由以下项组成的组：2’-F、2’-F-N3’→P5’、2’-OMe、2’-OMe-N3’→P5’、2’-O-甲氧基乙氧基、2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’和构象受限的核苷。69.根据权利要求65所述的嵌合寡核苷酸，其中所述Z’结构域包含经修饰的核苷，在所述经修饰的核苷中，所述修饰选自由以下项组成的组：2’-F、2’-F-N3’→P5’、2’-OH、2’-OMe、2’-OMe-N3’→P5’、2’-O-甲氧基乙氧基、2’-O-甲氧基乙氧基-N3’→P5’和构象受限的核苷。70.根据权利要求65所述的嵌合寡核苷酸，其中所述X’结构域和或所述Z’结构域包含一个或多个2’-阿拉伯糖-F和或2’-核糖-F修饰的核苷。71.根据权利要求65所述的嵌合寡核苷酸，其中在所述X’结构域和或所述Z’结构域中的所述经修饰的核苷包括2’-OMe和构象受限的核苷。72.根据权利要求65所述的嵌合寡核苷酸，其中在所述X’结构域和或所述Z’结构域中的所述经修饰的核苷包括构象受限的核苷和N3’→P5’修饰。73.根据权利要求65所述的嵌合寡核苷酸，其中所述序列选自表C中具有2-4个核苷酸Y结构域的那些。74.一种嵌合寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的序列对应于表C中所列的序列。75.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含一个或多个下式A的核苷酸：其中XA为NH或O，Y为OR或SR，在所述OR或所述SR中，R为H或带正电的抗衡离子，在每个实例中，BA独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，在每个实例中，RA’和RA”各自独立地选自H、F、OH、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基，并且RA”’为H，或者RA’和RA”’一起形成–O-CH2–或–O-CH22–。76.根据权利要求75所述的寡核苷酸，其中RA’和RA”’为H；并且RA”为F。77.根据权利要求75所述的寡核苷酸，其中RA’和RA”为H；并且RA”’为F、OH、H或OMe。78.根据权利要求75所述的寡核苷酸，其中XA为NH；BA为未修饰或经修饰的核碱基；RA’和RA”’一起形成构象受限的核苷例如，–O-CH2–或–O-CH22–；并且RA”为H。79.根据权利要求75所述的寡核苷酸，其中RA’和RA”中的至少一个为H。80.根据权利要求75所述的寡核苷酸，其中当BA为嘌呤核碱基时，RA’和RA”中的至少一个为OH或F，并且或者当BA为嘧啶核碱基时，RA’和RA”中的至少一个为OMe、OH或F。81.根据权利要求75所述的寡核苷酸，其中所述经修饰的核碱基选自5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、5-甲基尿嘧啶和g形夹。82.根据权利要求75所述的寡核苷酸，其中式A的核苷酸包括表G中的那些。83.根据权利要求75所述的寡核苷酸，其中式A的核苷酸包括表H中所列的序列。84.根据权利要求75所述的寡核苷酸，其中式A的核苷酸包括的序列的1、2、3、4或5个核碱基与选自表B中那些的序列不同。85.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含十个或更多个下式IX的核苷酸：其中R为H或带正电的抗衡离子，在每个实例中，BB独立地为天然或未修饰的核碱基或者经修饰的核碱基，在每个实例中，RB’和RB”各自独立地选自H、F、OMe、Me、O-甲氧基乙氧基，并且RB”’为H，或者RB’和RB”’一起形成–O-CH2–或–O-CH22–。86.根据权利要求85所述的寡核苷酸，其中RB’和RB”’为H；并且RB”为F。87.根据权利要求85所述的寡核苷酸，其中RB’和RB”为H；并且RB”’为F、OH、H或OMe。88.根据权利要求85所述的寡核苷酸，BB为未修饰或经修饰的核碱基；RB’和RB”’一起形成构象受限的核苷例如，–O-CH2–或–O-CH22–；并且RB”为H。89.根据权利要求85所述的寡核苷酸，其中RB’和RB”中的至少一个为H。90.根据权利要求85所述的寡核苷酸，其中当BB为嘌呤核碱基时，RB’和RB”中的至少一个为OH或F，并且或者当BB为嘧啶核碱基时，RB’和RB”中的至少一个为OMe、OH或F。91.根据权利要求85所述的寡核苷酸，其中所述经修饰的核碱基选自5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、5-甲基尿嘧啶和g形夹。92.根据权利要求85所述的寡核苷酸，其中式B的核苷酸包括表A中的那些，在所述表A中，XA为NH。93.根据权利要求85-92中任一项所述的寡核苷酸，其中式B的核苷酸包括表B中所列的序列。94.根据权利要求85所述的寡核苷酸，其中式B的核苷酸包括的序列的1、2、3、4或5个核碱基与选自表B中那些的序列不同。95.根据权利要求85所述的寡核苷酸，其中每个寡核苷酸均为式B的核苷酸。96.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至95中任一项所述的寡核苷酸以及药学上可接受的赋形剂。97.根据权利要求96所述的药物组合物，其中所述组合物适用于静脉内或皮下递送。98.一种抑制细胞中乙型肝炎病毒HBV基因表达的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1至97中任一项所述的寡核苷酸或组合物接触。99.一种抑制细胞中乙型肝炎病毒HBV复制的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1至97中任一项所述的寡核苷酸或组合物接触。100.一种治疗患有乙型肝炎病毒HBV感染的受治疗者的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1至97中任一项所述的寡核苷酸或组合物。101.根据权利要求1至95中任一项所述的寡核苷酸，其中与HBV基因组序列复合的所述寡核苷酸具有37℃的解链温度Tm。102.一种治疗患有乙型肝炎病毒HBV感染的受治疗者的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1至97中任一项所述的寡核苷酸或组合物。103.一种抑制靶RNA在细胞中表达的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1至97中任一项所述的寡核苷酸或组合物接触，所述组合物包含所述寡核苷酸，其中所述嵌合寡核苷酸含有与所述靶RNA的一部分互补或杂交的核碱基序列。104.一种抑制病毒在细胞中复制的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1至97中任一项所述的寡核苷酸或组合物接触，所述组合物包含所述寡核苷酸，包含所述寡核苷酸含有与病毒靶RNA的一部分互补或杂交的核碱基序列。105.一种治疗患有病毒感染的受治疗者的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用治疗有效量的根据权利要求1至97中任一项所述的寡核苷酸或组合物，所述组合物包含所述寡核苷酸，其中所述寡核苷酸含有与病毒靶RNA的一部分互补或杂交的核碱基序列。106.一种通过使靶核酸与反义化合物接触来调节靶标表达的方法，所述反义化合物包含根据权利要求1至97中任一项所述的寡核苷酸或组合物，所述组合物包含所述寡核苷酸，其中所述寡核苷酸含有与靶核酸的一部分互补或杂交的核碱基序列。

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