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申请/专利权人：中南林业科技大学

摘要：本发明公开一种miRNA和药物耐药性关联的高效预测方法，主要包括以下步骤：1、下载数据集，得到miRNA、药物的列表，和关联矩阵A；计算miRNA和药物的高斯相互作用属性核相似矩阵GSM、GSD；2、计算miRNA之间的序列相似性矩阵SSM，计算药物之间的化学结构相似性ESD；3、利用GSM和SSM构建miRNA的相似矩阵SM；且利用GSD和ESD构建药物的相似矩阵SD；4、融合A、SM和SD构建一个全局异构网络G；利用倾斜重启随机游走计算扩散特征，并使用奇异值分解降维；5、计算miRNA‑药物对的Hetesim得分；6、结合扩散特征和HeteSim得分得到特征数据集，训练支持向量机分类器去预测miRNA‑药物的关联关系；7、使用10折交叉验证方法进行验证；应用本发明预测miRNA和药物耐药性关联关系的精度高。

主权项：1.一种miRNA和药物耐药性关联的高效预测方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：从公开数据库ncDR下载miRNA-药物耐药性关联数据集，进行去重处理，得到miRNA的列表和药物的列表，并且得到miRNA-药物耐药性关联的矩阵A；然后分别计算出miRNA的高斯相互作用属性核相似矩阵GSM和药物的高斯相互作用属性核相似矩阵GSD；步骤2：从miRBase数据库下载miRNA列表的序列，计算miRNA之间的序列相似性矩阵SSM；用公开的SimComp工具计算药物之间的化学结构相似性矩阵ESD；步骤3：利用miRNA之间的序列相似性矩阵SSM、miRNA的高斯相互作用属性核相似矩阵GSM，构建miRNA的相似矩阵SM；利用药物之间的化学结构相似性矩阵ESD、药物的高斯相互作用属性核相似矩阵GSD，构建药物相似矩阵SD；步骤4：融合miRNA-药物耐药性关联网络的关联矩阵A、miRNA的相似矩阵SM和药物的相似矩阵SD三个子网，构建一个全局异构网络；在异构网络上，利用倾斜重启随机游走算法得到扩散特征；使用奇异值分解SVD对扩散特征进行降维；步骤5：计算异构网络上miRNA-药物对的Hetesim得分；步骤6：结合扩散特征和HeteSim得分得到特征数据集，将得到的特征数据用于支持向量机SVM分类器，该分类器用于预测miRNA-药物的耐药性关联；步骤7：使用10折交叉验证进行验证；步骤1中计算miRNA-药物耐药性关联网络的矩阵A，miRNA的高斯相互作用属性核相似矩阵GSM和药物的高斯相互作用属性核相似矩阵GSD的步骤如下：下载公开数据库ncDR中已知的miRNA-药物的耐药性关联关系，进行去重处理，得到miRNA的列表和药物的列表，并且得到miRNA-药物的耐药性关联网络的矩阵A；A的行数为miRNA的数量，A的列数为药物的数量，Ami，dj如式1所示： 其中Ami，dj＝1，表示miRNAmi和药物dj存在关联关系，值为0表示不存在关联关系；构建miRNA的高斯相互作用属性核相似矩阵GSM；对于一个miRNAmi，它的IPmi值定义为miRNA-药物的耐药性关系的关联矩阵A的第i行，计算每一对miRNAmi和miRNAmj之间的高斯相互作用属性核相似性，如式2所示：GSMmi，mj＝exp-γm||IPmi-IPmj||22 其中，GSM表示miRNA的高斯相互作用属性核相似矩阵，元素GSMmi，mj表示miRNAmi和miRNAmj的高斯相互作用属性核相似性，γm用于控制高斯相互作用属性核相似性的频宽，它表示基于新的频宽参数γ′m的正规化的高斯相互作用属性核相似性频宽；nm表示miRNA的数量；同样，基于功能相似的miRNA与相似的药物之间具有关联关系的假设，利用已知的miRNA-药物耐药性关联关系网络，构建药物的高斯相互作用属性核相似矩阵GSD，对于一个药物di，它的IP′di值定义为miRNA-药物耐药性关系的关联矩阵A的第i列，计算每一对药物di和药物dj之间的高斯相互作用属性核相似性，如式4所示：GSDdi，dj＝exp-γd||IP′di-IP′dj||24 其中，GSD表示药物的高斯相互作用属性核相似矩阵，元素GSDdi，dj表示药物di和药物dj的高斯相互作用属性核相似性，γd表示基于频宽参数γ′d的正规化的高斯相互作用核相似性频宽，nd表示药物的数量；步骤2中利用公开数据库miRBase下载相关miRNA的序列，计算miRNA之间的序列相似度SSMmi，mj，如式6所示： 0≤Levenshteinmi，mj≤lenmi+lenmj7其中lenmi表示miRNAmi序列的长度，lenmj表示mj序列的长度，Levenshteinmi，mj指由mi的序列转化为mj序列的类编辑距离，即需要的最少操作次数，其中插入的操作次数是1、删除的操作次数是1和替换的操作次数是2；利用公开的SimComp工具计算药物之间的化学结构相似性矩阵ESD；以数据库ncDR中的药物对应的KEGG数据库入口编号作为参数，使用SimComp工具计算这些药物之间的化学结构相似分数；通过调用SimComp的API计算每一对药物di和药物dj的化学结构相似分数ESDdi，dj；步骤3中利用miRNA之间的序列相似性矩阵SSM、miRNA的高斯相互作用属性核相似矩阵GSM，构建miRNA的相似矩阵SM；利用药物之间的化学结构相似性矩阵ESD、药物的高斯相互作用属性核相似矩阵GSD，构建药物的相似矩阵SD，步骤如下：利用步骤1和步骤2得到的miRNA之间的高斯相互作用属性核相似矩阵GSM、序列相似矩阵SSM，构建miRNA的相似矩阵SM，SM是nm*nm维，SMmi，mj如式8所示： 利用步骤1和步骤2得到的药物之间的高斯相互作用属性核相似矩阵GSD、化学结构相似矩阵ESD，构建药物的相似矩阵SD，SD是nd*nd维，SDdi，dj如式9所示： 步骤4中融合miRNA-药物耐药性关联网络的关联矩阵A、miRNA的相似矩阵SM和药物的相似矩阵SD三个子网，构建一个全局异构网络；利用异构网络得到miRNA权值矩阵和药物权值矩阵，构建游走网络；在漫游网络上进行重启随机游走算法计算扩散分数，得到高维扩散特征；再使用奇异值分解SVD进行降维，得到低维扩散特征；具体子步骤为：1构建异构网络融合了miRNA-药物耐药性关联网络的关联矩阵A、miRNA的相似矩阵SM和药物的相似矩阵SD三个子网，构成全局异构网络的邻接矩阵G，G中共nm+nd维，nm表示miRNA的数量，nd表示药物的数量；G如式10所示： 其中AT表示A的转置；2构造权值矩阵将与同一个miRNA相关的多个药物看为一个药物组，如果其他与这个miRNA相似度高的miRNA和该药物组中的一个药物存在关联，则认为这个miRNA和药物组内的其他药物存在潜在的关联；对于药物di和miRNAmj，将与di相关的多个miRNA看成一个miRNA组，如果这个组里面的miRNAmk和miRNAmj相似度高，则假设di和mj之间可能存在关联；基于上述假设，我们得到nd*nm维的miRNA权值矩阵WMM，如式11所示： 其中表示与药物di相关的miRNA组，{ifAmk，di＝＝1，1≤k≤nm}表示miRNAmk与药物di有关联关系，SMmk，mj是miRNAmk和miRNAmj之间的相似性；同样可以得到nm*nd药物权值矩阵WDD，如式13： 其中表示与miRNAmj相关的药物组，{ifAmj，dz＝＝1，1≤z≤nd}表示miRNAmj与药物dz有关联关系，SDdz，di是药物dz和药物di之间的相似性；3构建游走网络当药物dx作为游走者时，在miRNA节点网络上进行游走；TD是游走网络的转移概率矩阵，对于任何给定的miRNAmi和mj，TDmi，mj代表在dx的游走过程中，全局网络中mi转移至mj的概率，如式15所示： 其中mi是游走的当前节点，mj是下一个节点，如果mj和dx在权值矩阵中的值不为0，意味着mj和dx有潜在关联，也就是WDDmj，dx0时，STDmi，mj＝WDDmj，dx，否则mi转移至mj的概率就跟miRNA相似矩阵有关，STDmi，mj＝SMmi，mj；当miRNAmy作为游走者时，在药物节点网络上进行游走；TM是游走网络的转移概率矩阵，对于任何给定的药物di和dj，TM代表my在游走过程中，全局网络中di转移至dj的概率，如式17所示， 其中di是游走的当前节点，dj是下一个节点，如果dj和my在权值矩阵中的值不为0，意味着dj和my有潜在关联，也就是WDDdj，my0时，STMdi，dj＝WMMdj，my，否则di转移至dj的概率就跟疾病相似矩阵有关，STMdi，dj＝SDdi，dj；4在游走网络上进行游走，得到每个节点的扩散特征基于子步骤3中得到转移概率矩阵TD、TM，采用随机游走可得到药物节点的扩散特征PD＝[P1，P2，P3，...，Px，...，Pnd]，其中Px表示节点dx的nm*1维扩散特征；同时得到miRNA节点的扩散特征PM＝[P1，P2，P3，...，Py，...，Pnm]，其中Py表示节点my的nd*1维扩散特征，nm表示miRNA节点的个数，nd表示药物节点的个数；当计算药物节点dx的扩散特征Px时，每一步游走都面临两个选择，随机选择相邻的miRNA节点或者返回开始出发的节点；游走的过程如式19所示： 其中r是重启概率，是节点dx的一个nm维的迁移概率向量，它的第k个元素表示第t步访问节点k的概率，k∈{1，2，...，nm}；代表节点dx的初始迁移概率向量，代表dx访问节点mi的初始迁移概率；当计算miRNA节点my的扩散特征Py时，游走的过程如式21所示： 其中r是重启概率，是节点my的一个nd维的迁移概率向量，它的第k个元素表示第t步访问节点k的概率，k∈{1，2，...，nd}；代表节点my的初始迁移概率向量，代表my访问节点dj的初始迁移概率；经过多次迭代之后，所有Px，Py的两次迭代值的差小于10-10，miRNA扩散特征PM，药物扩散特征PD达到稳定状态，得到最终的扩散特征；5计算低维扩散特征；当节点数量变得更多时，扩散状态是高维的；我们使用奇异值分解SVD来降低扩散特征维数；高维扩散特征矩阵P被分解成如式23和24所示：P＝U∑VT23P＝U∑12∑12VT24其中U和V分别表示P的左奇异矩阵和右奇异矩阵U和V均为单位正交阵，∑仅在对角线上有值，其它元素均为0，我们称这些非0值为P的奇异值，并且在∑中这些值按从大到小的顺序排列；奇异值可以被看作成一个矩阵的代表值，或者说，奇异值能够代表这个矩阵的信息；当奇异值越大时，它代表的信息越多；因此，为了减少计算量，我们只需要取前d个最大的奇异值，就能够还原出数据本身；所以我们取前d个奇异值和特征向量，即25和26所示：X＝Un*d∑d*d1225W＝∑d*d12Vd*nT26对PD、PM分别进行奇异值分解得到低维节点特征矩阵XD、XM，矩阵XD的维数是nd*d，其中每一行是每个药物节点的低维扩散特征向量；矩阵XM的维数是nm*d，其中每一行是每个miRNA节点的低维扩散特征向量；由此，我们就得到了降维后同维度的药物和miRNA扩散特征；步骤5中计算Hetesim得分，HeteSim评分是用来估计一对节点的相关性的一种度量；我们计算了从miRNA到药物的路径；在长度小于m的约束下，从miRNA到药物共有t条不同的路径；因此，我们得到了t维HeteSim得分，步骤如下：计算异构网络上miRNA-药物对的Hetesim得分；HeteSim评分是用来估计一对节点的相关性的一种度量，它的值取决于该对节点经过的路径；我们计算从miRNA到药物的异构网络的路径，在长度小于m的约束下，从miRNA到药物共有t条不同的路径；对miRNA到药物的t条路径，计算miRNA和药物之间HeteSim评分的子步骤如下：1分别计算全局异构网络中从miRNA到药物、miRNA到miRNA、药物到miRNA、药物到药物的转移概率矩阵MMD，转移概率矩阵中MMDi，j的计算公式如27所示： 其中M和D表示全局异构网络中两种类型的对象miRNA和药物，i和j表示全局异构网络中的两个节点，矩阵I是M和D的关联矩阵；如果M和D都是药物，则矩阵I为关联矩阵SD；如果M和D都是miRNA，则矩阵I为关联矩阵SM；如果M和D分别是miRNA和药物，则矩阵I为关联矩阵A；可得到4种转移的概率矩阵分别为MMD、MMM、MDM和MDD；2path＝h1，h2，…hm+1表示路径长度为m的路径，将路径分为两个部分，当路径长度m为偶数时，将路径分为pathL＝h1，h2，…hmid和pathR＝hmid，h2，…hm+1，否则当path的长度m为奇数时，路径不能被分为两个相等长度的路径；为了处理这类问题，我们需要分别取和两种情况，然后，我们可以得到分别取这两个mid时的不同HeteSim分数，最终的分数为这两个HeteSim分数的平均值；3计算路径pathL和pathR可达概率矩阵和其中可达概率矩阵和的定义为28和29所示： 4计算路径path的HeteSim得分如30所示： 是PathR的反向路径；针对关联关系矩阵A中miRNA和药物的关系，我们得到了异构网络中每一对miRNA和药物的t维HeteSim得分；步骤6中结合d维扩散特征和t维HeteSim得分得到2*d+t维的特征数据集，将得到的特征数据用于支持向量机SVM分类器，该分类器用于预测miRNA-药物的耐药性关联，步骤如下：结合扩散特征和HeteSim得分得到特征数据；对于计算得到的Hetesim得分矩阵中对应每一对药物和miRNA样本，根据样本对应的药物和miRNA分别得到对应的d维扩散特征，则得到2*d+t维特征，针对样本药物di和miRNAmj，则将对应的t维HeteSim得分与对应药物di的d维扩散特征、miRNAmj的低维扩散特征，即扩散特征矩阵XD的第i行，XM的第j行结合起来，得到药物di和miRNAmj的2*d+t维特征；采用类似的方法得到所有样本的2*d+t维的特征数据，将得到的特征数据用于支持向量机SVM分类器，再将SVM分类器用于预测miRNA-药物的耐药性关系；步骤7中使用10折交叉验证进行验证；训练集随机分为10组大小相同的子集；每个子集依次用作验证测试数据，其余9个子集用作训练数据；交叉验证过程重复10次，并使用10次的平均性能度量进行性能评估；我们使用多种指标来评估性能，包括准确度ACC、召回RECALL、F1-scoreFSC、MCCMatthewscorrelationcoefficient和ROC曲线下与坐标轴围成的面积AUC。

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