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申请/专利权人：山东特珐曼药业有限公司;上海特化医药科技有限公司

摘要：本发明公开了西地那非及其中间体的制备方法，该方法通过使式II化合物或其盐与式III化合物反应来实现。本发明方法具有原材料易得、操作简便，且避免了硝化反应，从技术源头上避免了硝化反应所伴有的安全隐患、大量硝化废液对环保构成的压力，以及反应物料在硝化液和硝化废液中的损耗，使之更适合于开发为绿色可持续性的西地那非原料药生产工艺。

主权项：1.一种制备式I化合物的方法，所述方法为： 使式II化合物或其盐化合物与式III化合物反应生成式I化合物： 其中，R1选自H或以及R2为NH2，R3选自OR5、NR6R7、氯、溴或碘，或者R2为OR4，R3为NH2；以及R8为OR9或卤素，其中，式II化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；其中，R4选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基；-O-C1-C20烷基；其中，R5选自氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基；-O-C1-C20烷基；其中，R6和R7各自独立地选自氢和C1-C4烷基；C3-C20烯烃基；C6-C20芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基；C3-C20环烷基；其中，R9选自-SO2Rn，Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基；-SO2Rm，Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基；-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的芳香环基；-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的苯基；苯磺酰基；苯甲基磺酰基；乙烯磺酰基；苯乙烯基磺酰基；其中，所述反应条件为：1式II化合物及其盐和式III所示化合物在碱性试剂的存在下反应制备得式I所示化合物；在反应条件1中：所述碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；其中，所述式II化合物或其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为1:1～1:1.5；其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；该反应在加入或不加入过渡金属配合物下进行，所用的过渡金属化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物，所用的配体选自乙二胺、N-甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、顺-1,2-环己二胺、反-1,2-环己二胺、1,2-环己二胺外消旋体、反-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺、反-N,N’-二乙基-1,2-环己二胺、反-N,N’-二异丙基-1,2-环己二胺、2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉、2,9-二甲基-1,10-菲啰啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲啰啉、4,7-二苯基-1,10-菲啰啉中的一种或几种的混合物；在加入过渡金属配合物的情况下，所述式II化合物及其盐与过渡金属化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；所述式II与配体的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；或者2在存在a钯化合物和叔膦或b钯卡宾络合物时碱性条件下将式II化合物及其盐和式III所示化合物反应制备得式I所示化合物；在反应条件2中：所用的碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；其中，所述式II化合物及其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为0.9:1～1:1.5；其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；其中a钯化合物选自乙酸钯、钯碳、氧化钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、硫酸钯或硝酸钯；其中，所述式II化合物及其盐与钯化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；叔膦是选自三苯基膦、三叔丁基膦、2-二叔丁基膦基-1,1’-联苯、2-二叔丁基膦基-2’-甲基-1,1’-联苯、2-二叔丁基膦基-1,1’-联萘、2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基-1,1’-联苯、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1,1’-联苯、N-苯基-2-二叔丁基膦基吡咯和1-苯基-2-二叔丁基膦基-1H-茚的至少一种；其中，所述式II化合物及其盐与叔膦的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；其中b钯卡宾络合物选自三苯基膦钯、三二亚苄基丙酮二钯、三苯基膦醋酸钯、二三叔丁基膦钯、双三苯基磷二氯化钯、双三环己基膦二氯化钯、双三环己基磷钯、1,5-环辛二烯二氯化钯、1,4-双二苯基膦丁烷二氯化钯、烯丙基氯-[1,3-双2,6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基]钯、烯丙基氯-[1,3-双2,6-二异丙基苯基-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯；其中，所述式II化合物及其盐与钯卡宾络合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；其中，所述方法的反应温度为50～200℃。

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