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申请/专利权人：百时美施贵宝公司;蒙特利尔大学

摘要：本发明提供其中W、Y、R0、R2、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3和X4如本文所定义的式I的噻唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药物前体酯或溶剂合物形式，其中所有这些变量均如本文所定义。这些化合物是血小板聚集抑制剂，因此可用作治疗或预防血栓栓塞性病症的药物。

主权项：1.式I的化合物： 或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中： 其中R1是OCH3、-CHFCH3或–CF2CH3；R2是H；X1是CH；X2和X4都是CH；X3是CR3；R3是OCH3或氟；W是O；R4和R5独立地选自H和CH3； R6选自：a被0至3个独立选自氟、氯、-CH3、-CF3、OH、氰基、-CH2CN、-OCH3、OCF3、-CH2OH、-CCH32OH、-SO2CH3和C＝ONR11R12的基团取代的苯基，其中NR11R12选自: b被0至3个独立选自氟、氯、-CH3和-OCH3的基团取代的吡啶基或嘧啶基；c四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪，其被0至3个独立地选自氟、OH、-CH3和-NH2的基团取代；和d环己基，其被0至3个独立地选自氟、OH和NH2的基团取代；和R7选自H和-CH3。

全文数据：治疗血小板聚集的咪唑并噻二唑和咪唑并吡嗪的衍生物[0001]相关申请的相互参照本申请是申请日2013年4月24日、中国申请号201380032304.X、发明名称“作为蛋白酶活化受体4PAR4抑制剂用于治疗血小板聚集的咪唑并噻二唑和咪唑并吡嗪的衍生物”的中国专利申请的分案申请。本申请要求于2012年4月26日和2013年3月15日分别提交的美国临时申请序列号61638,577和61787,680的利益。这些申请各自的全部内容在此引入作为参考。技术领域[0002]本发明提供新颖的咪卩坐并噻二卩坐（imidaz〇thiadiaz〇Ie和咪卩坐并ί达嗪imidazopyridazine的血小板聚集抑制剂，其有用于预防或治疗血栓栓塞性病症thromboembolicdisorders。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物及其使用方法。背景技术[0003]血栓栓塞性疾病在发达国家中仍然是死亡的主要原因，尽管有可利用的抗凝血剂如华法林（COUMADIN®、肝素、低分子量肝素LMffH、合成的戊多糖，和抗血小板剂如阿司匹林和氯吡格雷PLAVIX®。[0004]当前的抗血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及部分功效（相对心血管风险降低在20〜30%的范围）。因此，发现和开发安全和有效的口服或胃肠外抗血栓剂以预防和治疗广泛血栓栓塞性病症仍然是重要的目标。[0005]α-凝血酶是已知最有效的血小板聚集和脱粒的激活剂。血小板活化有原因地涉及动脉粥样化血栓形成的血管闭塞。凝血酶通过裂解称为蛋白酶激活受体（PAI?的G-蛋白偶联受体激活血小板。PAR提供其自身隐藏的存在于N末端胞外结构域的配体，其通过蛋白水解裂解而暴露出来，随后与受体分子内结合以诱导信令系琐配体机制;Coughlin，S.R.，Nature，407:258-2642000。模拟蛋白水解激活所新形成N末端序列的合成肽可以不依赖于受体裂解而诱导信令。血小板在动脉粥样化血栓形成事件中发挥关键作用。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常称为PARl和PAR4AARl抑制剂已得到广泛研究，且包括vorapaxar沃拉帕沙和atopaxar阿托帕沙）的数种化合物已进入后期临床试验。近来，在ACS患者的示踪III期试验中，vorapaxar没有显著减少心血管事件，而是显著增加严重出血的风险（Tricoci，P.等人，jV.feg·..Med.，3661:20-332012。因此，仍然需要发现新的具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药。[0006]有一些PAR4抑制剂临床前研究的早期报告。Lee,F-Y.等人〃3711让68丨8^1-Agents〃，.Med.Chezn.，4422:3746-37492001在摘要中公开了以下化合物“被发现是选择性和有效的抑制剂或蛋白酶活化受体型4PAR4-依赖的血小板活化。”化合物58在Wu,C-C.等人，"SelectiveInhibitionofProtease-activatedReceptor4-dependentPlateletActivationbyYD-3〃，Thromb.Haemost.,87:1026-10332002中也称为YD-3。此外，参见Chen,H.S.等人，〃Synthesisandplateletactivity",.Bioorg·.Med.CfteΏ.，16:1262-12782008。[0007]EP1166785Al和EP0667345公开了用作血小板聚集抑制剂的多种吡唑衍生物。发明内容[0008]已经发现，根据本发明的咪唑并噻二唑和咪唑并哒嗪化合物是PAR4拮抗剂，其在γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集。此外，本发明化合物已显示出在α-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集，和在食蟹猴的动脉血栓形成模型中抑制血栓形成。[0009]因此，本发明提供为PAR4拮抗剂并用作选择性血小板聚集抑制剂的新颖的咪唑并噻二唑类似物和咪唑并哒嗪类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯。[0010]本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯的方法和中间体。[0011]本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯。[0012]本发明还提供用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，其包括给需要这种治疗或预防的患者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯。[0013]本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯，其用于治疗。[0014]本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯用于制备治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。[0015]本发明的其它特征和优点根据下面的详细描述和权利要求书将是明白的。[0016]附图说明图IA是曲线图，其显示实施例3在抑制由1.5ηΜα-凝血酶刺激的人洗涤血小板的聚集中的效果。[0017]图IB是个曲线图，其显示实施例3在抑制α-凝血酶诱导的血小板聚集中的IC5Q;和图IC是曲线图，其显示实施例3在食蟹猴电解损伤诱导的颈动脉血栓形成模型中的抗血栓形成的功效。[0018]详细说明在一种实施方案中，本发明提供具有下列结构的式I的咪唑并噻二唑或咪唑并哒嗪化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体：其中：W是0或s;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，Cl_C2烧氧基-Cl_C2烧基，四氢呋喃-2-基；C1-C4烷基硫基，CrC4烧基NH-，Cl_C4烧基2N-，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，齒代-C3-C4环烧基，齒代-Cl_C2烧氧基，和卤代-C1-C2烷基硫基；Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，Cl_C2烧氧基-Cl_C2烧基，四氢呋喃-2-基；C1-C4烷基硫基，CrC4烧基NH-，Cl_C4烧基2N-，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，齒代-C3-C4环烧基，齒代-Cl_C2烧氧基，和卤代-C1-C2烷基硫基；R8和R9独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，齒代-Cl_C2烧基，齒代-Cl_C2烧氧基，CN，和OH;条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2选自：H，卤素，Cl_C4烧基，C1-C4烧氧基，和氰基；X1选自CH、喊CR10;X2、X3和X4独立地选自CR3或N;R3选自H;C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基硫基；卤素；OH;CN;OCF3;OCHF2;OCH2F;C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷氧基；卤代-C1-C3-烷基，其含有1〜5个卤素;苄基氧基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代;和-CH2Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代；R4和R5独立地选自!^PC1-C6烷基，或R4和R5可以与它们所连接的碳一起形成C3-C7环烷基环；是包含至少一个〇、Ν或S原子的5元杂芳基环；R6选自H;卤素；OCF3;OCHF2;OH;CN;NO2;NR11R12;COOH;C1-C4烷氧基羰基；（C=ONR11R12;C1-C4烧基磺酰基;S=02NRnR12;和-：5烷基，其被O〜7个独立地选自齒素、CF3、OCF3、0H、羟基-Cl-C4_烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧氧基_Cl-C4烧氧基、二-Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二_Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基_Cl-C4_烧基、二-Cl-C4_烧基氨基、C3_C6_环烧基、和Cl-C4烷基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，C1-C4亚烷基，其被0〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C1-C4亚烷基氧基，C1-C4亚烷基硫基，Cl_C4亚烧基氧基-Cl_C4_亚烧基，Cl-Cf亚烧基硫基-C1-C4-亚烧基，_S_Cl_C4-亚烧基，-0-C1-C4-亚烧基，C2-C6亚烯基，和B选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、氰基-C1-C4-烷基、C00R14、SO2R14、（C=ONR11R12、SO2NR11R12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S0R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13^-4至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-Cl-Cf烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4_烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-Ci-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代；C3-C6环烷基，其可含有不饱和度unsaturation，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、C00H、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12JR11Rli^PC1-C4烧基的基团取代;和C5-C11螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1〜3个选自0、N或S的杂原子，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，C2-C4块基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，C1-C4-烧基幾基氨基-C1-C4-烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，二-C1-C4-烧基氨基苯基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，C1-C4-烧氧基幾基-C1-C4-烧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基羰基，苯基幾基；C1-C4-烧氧基幾基氨基-C1-C4-烧基幾基，二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基幾基，氨基-C1-C4-烧基幾基，4至10元的杂环基-羰基，和替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被O〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2苯基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基；卤代-C1-C4-烷基;C1-C4-烷氧基羰基氨基；C6-Ciq芳基羰基氨基）；（5至10元的杂芳基羰基氨基和-CH2η1苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;齒素;轻基;氧代;Cl_C4烧基;轻基-Ci_C4_烧基;Cl_C4_烧氧基-Ci_C4_烧基；齒代-C1-C4-烧基，其含有1〜5个1¾素;C1-C4-烧氧基;和1¾代-C1-C4-烧氧基；或R6和R7可以与它们连接的碳一起形成C6-Ciq芳基环；R1t3选自C1-C4烧基^素;C1-C4烷氧基;和齒R-C1-C2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中卤素是F或Cl;η1在每次出现时选自0、1、2、3、4或5;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0019]在另一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中W为0。[0020]在另一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C4烧氧基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，和_〇4烷基硫基；Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个齒素，和C1-C4烷基硫基；R8和R9独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，CF3，CF3O，CHF2，和OH；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是Η;R2选自：Η，卤素，Cl_C4烧基，C1-C4烧氧基，和氰基；X1选自CH、喊CR10;X2、X3和X4独立地选自CR3或N;R3选自H;C1-C4烷氧基;C1-C4烷基硫基；卤素;OCF3;OCHF2;OCH2F;和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个齒素；R4和R5独立地选自!^PC1-C6烷基，或R4和R5可以与它们所连接的碳一起形成C3-C7环烷基环；是包含至少一个〇、N或S原子的5元杂芳基环；R6选自H;卤素；OCF3;OCHF2;OH;CN;NO2;NR11R12;COOH;C1-C4烷氧基羰基；（C=ONR11R12;C1-C4烧基磺酰基;S=02NRnR12;和-〇4烷基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、OCF3、0H、羟基-Cl-C4_烧基、Cl-C4烧氧基、二-Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二_Cl-C4_烧氧基-Cl-C4-烷基-C1-C4-烷基、和-C4烷基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，Cl-C4亚烧基，C1-C4亚烷基氧基，C1-C4亚烷基硫基，C1-C4亚烷基氧基--C4-亚烷基，Cl-C4_亚烧基硫基-Cl-C4_亚烧基，_S-Ci-C4_亚烧基，和-O-C1-Cf亚烷基，和B选自：C6-C1Q芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0NRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=0NRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代；C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代;和C5-C11螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1〜3个选自0、N或S的杂原子，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，C2-C4块基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，C1-C4-烧基幾基氨基-C1-C4-烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，二-C1-C4-烧基氨基苯基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，C1-C4-烧氧基幾基-C1-C4-烧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基羰基，苯基幾基；C1-C4-烧氧基幾基氨基-C1-C4-烧基幾基，二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基幾基，氨基-C1-C4-烧基幾基，4至10元的杂环基-羰基，和替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至6元的杂环，其含有被0〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2苯基；R7选自H;1¾素;C1-C3烧基;轻基-C1-C3-烧基；1¾代-C1-C2-烧基，其含有1〜3个1¾素;和齒代-C1-C2-烧氧基；R1t3选自C1-C3烧基^素;C1-C2烧氧基;和齒R-C1-C2-烷基，其含有1〜3个齒素，其中卤素是F或Cl;η1选自0、1、2、3、4或5;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0021]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：Y是S或CH=CH-;X1是CH或N;X2、X3和X4各自独立地是CR3;Rq是R1或Rla;R1和Rla独立地选自：Cl_C2烧基，C1-C2烷基硫基，C1-C2烷氧基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素；R2是H;R3选自：HC1-C2烷氧基，和卤素;和R4和R5各自是H。[0022]在又一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中所述化合物是式IA和IB的化合物：和〇[0023]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中所述化合物是式IC、ID、IE和IF的化合物：和O[0024]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中所述化合物是式IA的化合物。[0025]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中所述化合物是式IB的化合物。[0026]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中所述化合物是式IC的化合物。[0027]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中所述化合物是式ID的化合物。[0028]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中所述化合物是式IE的化合物。[0029]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中所述化合物是式IF的化合物。[0030]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中R6是且选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被O〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;和C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代。[0031]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中R6选自H;卤素;OCF3;OCHF2;NR11R12;C1-C4烷氧基羰基；（C=ONR11R12;C1-C4烷基磺酰基；S=02NRnR12;和^-：5烷基，其被0〜7个独立地选自卤素、CF3、OCF3、0H、羟基-Cl-C4_烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧氧基_Cl-C4烧氧基、二-Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二_Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基_Cl-C4_烧基、二-Cl-C4_烧基氨基、和C3_C6_环烧基的基团取代。[0032]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其4选自[0033]在又一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13^-4至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-Cl-Cf烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4_烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-Ci-C4-烷基；COOR14;S〇2R14;C=ONR11R12;SfMR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Ciq芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;和C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和_〇4烷基的基团取代。[0034]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13^-4至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-Cl-Cf烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4_烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-Ci-C4-烷基；COOR14;S〇2R14;C=ONR11R12;SfMR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Ciq芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;和C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和-〇4烷基的基团取代;和R7选自H、卤素、C1-C4烷基，和羟基-C1-C4-烷基。[0035]在另一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是OSS;Rt3是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C4焼基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环焼基，Cl_C4焼氧基，Cl_C2焼氧基-Cl_C2焼基，四氢呋喃-2-基；C1-C4烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，齒代-C3-C4环焼基，齒代-Cl_C2焼氧基，和卤代-C1-C2烷基硫基；Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C4焼基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环焼基，Cl_C4焼氧基，Cl_C2焼氧基-Cl_C2焼基，四氢呋喃-2-基；C1-C4烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，齒代-C3-C4环焼基，齒代-Cl_C2焼氧基，和卤代-C1-C2烷基硫基；R8和R9独立地选自：H，卤素，Cl_C4焼基，Cl_C4焼氧基，齒代-Cl_C2焼基，齒代-Cl_C2焼氧基，和0H；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2选自：H，卤素，C1-C4烷基，和Cl_C4烧氧基；X1选自CH、喊CR10;X2、X3和X4独立地选自CR3或N;R3选自H;C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基硫基；卤素；OH;CN;OCF3;Ci_C2-烧氧基-Ci_C2-烧氧基；1¾代-C1-C3-烧基，其含有1〜5个齒素;节基氧基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代;和-CH2η1-苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-Cf烷基氨基、和氰基的基团取代；R4和R5独立地选自!^PC1-C6烷基，或R4和R5可以与它们所连接的碳一起形成C3-C7环烷基环；是包含至少一个〇、Ν或S原子的5元杂芳基环；R6选自H;卤素；OCF3;OCHF2;OH;CN;NO2;NR11R12;COOH;C1-C4烷氧基羰基；（C=ONR11R12;C1-C4烷基磺酰基；和^-：5烷基，其被0〜7个独立地选自卤素、CF3、OCF3、0Η、羟基-C1-C4-烷基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧氧基_Cl-C4烧氧基、二-Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二-Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基_Cl-C4_烧基、二-Cl-C4_烧基氨基、C3_C6_环烧基、和Cl-C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，C1-C4亚烷基，其被0〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C1-C4亚烷基氧基，C1-C4亚烷基硫基，Cl_C4亚烧基氧基-Cl_C4_亚烧基，Cl-Cf亚烧基硫基-C1-C4-亚烧基，C2-C6亚烯基，和B选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0NRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=0NRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代；C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代;和C5-C11螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1〜3个选自0、N或S的杂原子，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，C2-C4块基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，C1-C4-烧氧基幾基-C1-C4-烧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基羰基，苯基幾基；C1-C4-烧氧基幾基氨基-C1-C4-烧基幾基，二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基幾基，氨基-C1-C4-烧基幾基，4至10元的杂环基-羰基，和替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2苯基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基；卤代-C1-C4-烷基;C1-C4-烷氧基羰基氨基；C6-Ciq芳基羰基氨基）；（5至10元的杂芳基羰基氨基和-CH2η1苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;齒素;轻基;氧代;Cl_C4烧基;轻基-Ci_C4_烧基;Cl_C4_烧氧基-Ci_C4_烧基；齒代-C1-C4-烧基，其含有1〜5个1¾素;C1-C4-烧氧基;和1¾代-C1-C4-烧氧基；R1t3选自C1-C4烧基^素;C1-C4烷氧基;和齒R-C1-C2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中卤素是F或Cl;η1在每次出现时选自0、1、2、3、4或5;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0036]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是OSS;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，齒代-C3-C4环烧基，齒代-Cl_C2烧氧基，和卤代-C1-C2烷基硫基；Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，齒代-C3-C4环烧基，齒代-Cl_C2烧氧基，和卤代-C1-C2烷基硫基；R8和R9独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，齒代-Cl_C2烧基，和齒代-C1-C2烧氧基；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2选自：H，卤素，和Cl_C4烧基；X1选自CH、喊CR10;X2、X3和X4独立地选自CR3或N;R3选自H;C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基硫基；卤素；OH;CN;0CF3;Cl_C2-烧氧基_Cl_C2-烧氧基；齒代-C1-C3-烧基，其含有1〜5个齒素;和-CH2η1-苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代；R4和R5独立地选自!^PC1-C6烷基，或R4和R5可以与它们所连接的碳一起形成C3-C7环烷基环；是包含至少一个〇、N或S原子的5元杂芳基环；R6选自出齒素烷氧基羰基；（C=ONR11R12;和-：5烷基，其被0〜7个独立地选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧氧基_Cl-C4烧氧基、二-Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二_Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基-C1-C4-烧基、二-C1-C4-烧基氨基、C3-C6-环烧基、和Cl_C4烧基硫基的基团取代;或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，C1-C4亚烷基，其被0〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C1-C4亚烷基氧基，C1-C4亚烷基硫基，C2-C6亚烯基，和B选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基_Cl_C4_烧基、0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13^-4至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-Cl-Cf烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4_烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-Ci-C4-烷基；COOR14;S〇2R14;C=ONR11R12;SfMR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;OC=ONR11R12;OC=OOR14;OC=OR14;C=OOR14;和C6-CiQ芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代；C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代;和C5-C11螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1〜3个选自0、N或S的杂原子，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，C1-C4-烧氧基幾基-C1-C4-烧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基羰基，苯基幾基；C1-C4-烧氧基幾基氨基-C1-C4-烧基幾基，二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基幾基，氨基-C1-C4-烧基幾基，4至10元的杂环基-羰基，和替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2苯基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基；卤代-C1-C4-烷基;C1-C4-烷氧基羰基氨基；C6-Ciq芳基羰基氨基）；和-CH2η1苯基，其被O〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;齒素;轻基;氧代;Cl_C4烧基;轻基-Cl_C4_烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基；齒代-C1-C4-烧基，其含有1〜5个齒素;和C1-C4-烧氧基；R1t3选自C1-C4烷基^素;和齒代--：2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中齒素为F或Cl;η1在每次出现时选自0、1、2、3或4;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0037]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是0;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，和齒代-C3-C4环烧基；Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，和齒代-C3-C4环烧基；R8和R9独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，C1-C4烧氧基，和齒代-C1-C2烧基；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2选自：H，卤素，和Cl_C4烧基；X1选自CH、喊CR10;X2、X3和X4独立地选自CR3;R3选自H;C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基硫基；卤素；OH;CN;OCF3;C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷氧基;卤代-C1-C3-烷基，其含有1〜5个卤素;和-CH2η1-苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-Cf烷基氨基、和氰基的基团取代；R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；是包含至少一个〇、Ν或S原子的5元杂芳基环；R6选自Η;卤素；OCF3;OCHF2;OH;CN;NO2;NR11R12;C1-C4烷氧基羰基；（C=ONR11R12;和-：5烷基，其被〇〜7个独立地选自卤素、CF3、OCF3、0H、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-Cl-C4烧氧基、二-Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二_Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基-Cl-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、和C1-C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，C1-C4亚烷基，其被0〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C1-C4亚烷基氧基，C2-C6亚烯基，和B选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0NRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=0NRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代；C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代;和C5-C11螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1〜3个选自0、N或S的杂原子，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，C1-C4-烧氧基幾基-C1-C4-烧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基羰基，苯基幾基；C1-C4-烷氧基羰基氨基--C4-烷基羰基，和二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基幾基，替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被O〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2苯基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基；卤代-C1-C4-烷基;C1-C4-烷氧基羰基氨基；和-CH2η1苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、0CHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;齒素;轻基;氧代;Ci_C4烧基;轻基-Ci_C4_烧基;Ci_C4_烧氧基-C1-C4-烧基和齒代-C1-C4-烷基，其含有1〜5个卤素；R1t3选自C1-C4烷基^素;和齒代--：2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中齒素为F或Cl;η1在每次出现时选自0、1、2或3;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0038]在又一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是0;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;R8和R9独立地选自：H，卤素，C1-C4烷基，和齒代-C1-C2烧基；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2选自：H，卤素，和Cl_C4烧基；X1选自CH、喊CR10;X2、X3和X4独立地选自CR3;R3选自H;C1-C4烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷基硫基；卤素;OH;CN;OCF3;卤代-C1-C3-烷基，其含有1〜5个卤素;和-CH2η1-苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代；R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；是包含至少一个〇、Ν或S原子的5元杂芳基环；R6选自H;卤素;OCF3;OCHF2;OH;NR1V2;C1-C4烧氧基羰基；（C=ONR1V2;和-：5烷基，其被〇〜7个独立地选自卤素、CF3、OCF3、0Η、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烧氧基、二-Cl_C4_烧基氨基苯基_Cl_C4-烧基、（二-Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基-C1-C4-烧基、二-C1-C4-烧基氨基、C3-C6-环烧基、和Cl_C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，C1-C4亚烷基，其被0〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C2-C6亚烯基，和B选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0NRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=0NRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13和C6-C1Q芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;和C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基_Ci-C4_烧基，C1-C4-烧氧基幾基-C1-C4-烧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基羰基，和苯基幾基；替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被O〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2苯基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基；卤代-C1-C4-烷基;和-CH2η1苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烧基氨基、和氨基的基团取代，R7选自H;齒素；氧代;C1-C4烧基;轻基-Ci_C4_烧基;C1-C4-烧氧基-C1-C4-烧基;和齒代_C1-C4-烷基，其含有1〜5个卤素；R1t3选自C1-C4烷基^素;和齒代--：2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中齒素为F或Cl;η1在每次出现时选自0、1、2或3;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0039]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是0;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;R8和R9独立地选自：H，卤素，C1-C4烷基，和齒代-C1-C2烧基；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2选自：H，卤素，和Cl_C4烧基；X1选自CH或CR10;X2、X3和X4独立地选自CR3;R3选自H;C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基硫基；卤素；OH;卤代-C1-C3-烷基，其含有1〜5个卤素；和-CH2η1-苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-Cr烷基氨基、和氰基的基团取代；R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；是包含至少一个〇、Ν或S原子的5元杂芳基环；R6选自Η;卤素;OH;NR11R12;C1-C4烧氧基羰基；（C=ONR11R12;和-：5烷基，其被0〜7个独立地选自齒素、〇?3、00?3、011、轻基-]1-〇4_烧基、-〇4烧氧基、-〇4烧氧基_-〇4烧氧基、二_Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二_Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基_Cl-C4_烧基、二-Cl-C4_烧基氨基、C3-C6-环烷基、和C1-C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，C1-C4亚烷基，其被0〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C2-C6亚烯基，和B选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0NRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=0NRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;和C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，Ci-Cr烧氧基幾基-Ci-Cr烧基，和C1-C4-烷氧基羰基；替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2苯基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基，和-CH2η1苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-Cf烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;齒素;Ci_C4烧基;轻基-C1-C4-烧基;C1-C4-烧氧基-Ci_C4_烧基和齒代-Ci_C4_烷基，其含有1〜5个卤素；R1t3选自C1-C4烷基^素;和齒代--：2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中齒素为F或Cl;η1在每次出现时选自0、1、2或3;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0040]在另一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是0;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;R8和R9独立地选自：H，C1-C4烷基，和齒代-C1-C2烧基；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2选自：H，和卤素；X1选自CH或CR10;X2、X3和X4独立地选自CR3;R3选自H;C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基硫基；卤素；卤代-C1-C3-烷基，其含有1〜5个齒素；和_CH2η1-苯基，其被O〜3个独立地选自齒素、Cl_C4烧氧基、Cl_C4烧基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代；R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；是包含至少一个〇、N或S原子的5元杂芳基环；R6选自Η;齒素；NR11R12;C1-C4烷氧基羰基；（C=ONR11R12;和-：5烷基，其被0〜7个独立地选自齒素、CF3、OCF3、0Η、轻基-Ci-C4_烧基、Ci-C4烧氧基、Ci-C4烧氧基_Ci-C4烧氧基、二-Ci-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二_Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基_Cl-C4_烧基、二-Cl-C4_烧基氨基、C3-C6-环烷基、和C1-C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，C1-C4亚烷基，其被0〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C2-C6亚烯基，和B选自：C6-C1Q芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0NRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=0NRnR12、NR13C=0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;和C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，和C1-C4-烧氧基-Ci_C4_烧基；替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基，和-CH2η1苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-Cf烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;齒素;C1-C4烷基;轻基-C1-C4-烷基，和齒代--〇4_烷基，其含有1〜5个卤素；R1选自C1-C4烷基^素;和齒代--：2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中齒素为F或Cl;η1在每次出现时选自0、1、2或3;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0041]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是0;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;Rla独立地选自：H，Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;R8和R9独立地选自：H，C1-C4烷基，和齒代-C1-C2烧基；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2是H;X1选自CH;X2、X3和X4独立地选自CR3;R3选自H;C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；卤素；卤代-C1-C3-烷基，其含有1〜5个卤素；和-CH2Λ苯基，其被O〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代；R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；是包含至少一个〇、Ν或S原子的5元杂芳基环；R6选自Η;齒素；NR11R12;C1-C4烷氧基羰基；（C=ONR11R12;和-：5烷基，其被0〜7个独立地选自齒素、CF3、OCF3、0Η、轻基-Ci-C4_烧基、Ci-C4烧氧基、Ci-C4烧氧基_Ci-C4烧氧基、二-Ci-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二_Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基_Cl-C4_烧基、二-Cl-C4_烧基氨基、C3-C6-环烷基、和C1-C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，和C1-C4亚烷基，其被0〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代；B选自：C6-C1Q芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0NRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=0NRnR12、NR13C=0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;和C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，轻基-C1-C4-烧基，和氨基-Ci-Cr烧基；替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-Cf烷基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和O〜2个额外的选自N、NR13、0和S⑼P的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基，和-CH2η1苯基，其被O〜3个独立地选自卤素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-Cf烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;齒素;C1-C4烷基;轻基-C1-C4-烷基，和齒代--〇4_烷基，其含有1〜5个卤素；η1在每次出现时选自0、1、2或3;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0042]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是0;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;Rla独立地选自：H，Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;R8和R9独立地选自：H，C1-C4烷基，和齒代-C1-C2烧基；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2是H;X1选自CH;X2、X3和X4独立地选自CR3;R3选自H;C1-C4烷基;C1-C4烧氧基^素;和齒代--：3-烷基，其含有1〜5个卤素；R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；是包含至少一个〇、nSs原子的5元杂芳基环；R6选自H;卤素；NR11R12;C1-C4烷氧基羰基;和-烷基，其被0〜7个独立地选自卤素、CF3、OCF3、0H、轻基-Ci-C4_焼基、Ci-C4焼氧基、Ci-C4焼氧基_Ci-C4焼氧基、二-Ci-C4_焼基氨基苯基-Cl-C4_焼基、（二_Cl-C4_焼氧基_Cl-C4_焼基_Cl-C4_焼基、二-Cl-C4_焼基氨基、C3_C6_环烷基、和-C4烷基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，和C1-C4亚烷基，其被O〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代；B选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13^-4至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-Cl-Cf烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4_烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-Ci-C4-烷基；COOR14;S〇2R14;C=ONR11R12;SfMR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Ciq芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;和C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和-〇4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-Cl-Cf烧基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，轻基-C1-C4-烧基，和氨基-Ci-Cr烧基；替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有碳原子且被〇〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团取代；R13在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基，和-CH2η1苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-Cf烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;齒素;C1-C4烷基和齒R-C1-C4-烷基，其含有1〜5个齒素;和η1在每次出现时选自0、1或2。[0043]在又一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：Y是S或-CH=CH-;R1和Rla选自：CH3,SCH3,OCH3,CHCH3F,CCH3F2,和CF3;X1是CH或N;X2和X4各自是CH;和X3是CR3，其中R3是OCH3、F或Cl;所述5元的杂芳基环选自R6选自：a苯基或取代的苯基，其选自b杂环基，其选自c取代的杂环基，其选自d环烷基，其选自e杂芳基-Ci_C3-烧基，其是f杂芳基，其选自g取代的杂芳基，其选自h卤代烷基，其是-CF3,i卤素，其是Br,j烷氧基烷氧基烷基，其是_CH2〇CH2CH2〇CH3，k烷基，其选自-CH2CH3或CH3,l芳基-C1-C3-烷基，其选自·或n-NR11R12,其选自R7选自^PC1-C4烷基。[0044]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：选自取代的苯基，其选自杂芳基，其选自杂环基，其选自和环烧基，其是；和R7选自HSC1-C4烷基。[0045]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：R6选自H、卤素、CF3、OCF3、OCHF2、C3-C6环烷基氧基、OH、CN、NO2、NR11R12、⑶OH、C1-C4烷氧基羰基、C=0NR11R12、C1-C4烷基磺酰基、S=02NRnR12、苯基氧基、苯基硫基、苯基-C1-Cr烷氧基、杂芳基-C1-C4-烷氧基、和苯基-C1-C4-烷基;和R7是喊CH3〇[0046]在又一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：Y是S;X1是CH;R2是H;R4和R5各自是H;R1是OCH3或-CHCH3F;R3是OCH3SF;R4和R5各自是H;R7是喊CH3ο[0047]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：Y是CH=CH;X1是CH;R2是H;R4和R5各自是H;Rla^CH3;R3是OCH3SF;R6选自R7是H。[0048]在另一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：RlC1-C4烧氧基;C1-C4烧基^代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中齒素为F或Cl;或卤素；R2是Η;R3是C1-C4烧氧基或齒素；R4是H;和R5是H。[0049]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：X1是CH;，其中R1或Rla独立地选自C1-C4烧基^代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中齒素为F或Cl;或C1-C3烷氧基；R8和R9各自是H;和R2是H。[0050]在又一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：X1是CH或N;R3是OCH3或氟;和R6是Cl_C3烧基，齒代-Cl_C2-烧基，苯基，苯基，其被0〜3个选自以下的取代基取代：1或2个卤素基团、包含1〜5个卤素的卤代-C1-C2烷基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，或[0051]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中是5-元的杂芳基环，其包含1或2个N原子和1个S原子或3个N原子。[0052]在另一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：X1是CH;R1是OCH3、CH3、C2H5或i-C3H7;Rla^CH3;R2是Η;R3是OCHF2、OCH3SF;和妒和沪各自是Η。[0053]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：，其中R1是OCH3、-CHFCH3、或-CF2CH3;R2是Η;X1是CH;R3是OCH3或氟；R6选自：a苯基，其被0〜3个独立地选自氟、氯、-CH3、-CF3、0Η、氰基、-〇12^-0〇13、-^卩3、-CH20H、-CCH320H、-S02CH3和C=ONR11R12的基团取代，其中NR11R12选自：b吡啶基或嘧啶基，其被O〜3个独立地选自氟、氯、-CH3和-OCH3的基团取代；c四氢R比喃基、四氢噻喃基（tetrahydrothiopyranyl、昵啶基、吗啉基、硫代吗啉基thiomorpholinyl或昵嗪，其被0〜3个独立地选自氟、0H、_CH3和-Mfe的基团取代;和d环己基，其被0〜3个独立地选自氟、OH和NH2的基团取代;和R7选自H和-CH3。[0054]在又一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：，其中R1是CH3;X1是CH;R2是H;R3是OCH3;R6选自：a苯基，其被0〜3个独立地选自氯、-CF3、氰基、-〇CH3、-OCF3、-S02CH3和C=ONCH32的基团取代；b吡啶基或嘧啶基，其被0〜3个独立地选自氟、氯、-CH3和-OCH3的基团取代;和c昵啶基、吗啉基或硫代吗啉基，其被0〜3个独立地选自氟、0H、-CH3和-NH2的基团取代；R7选自H和-CH3;和R8和R9各自是H。[0055]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是OSS;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，Cl_C2烧氧基-Cl_C2烧基，四氢呋喃-2-基；C1-C4烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，齒代-C3-C4环烧基，齒代-Cl_C2烧氧基，和卤代-C1-C2烷基硫基；Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，Cl_C2烧氧基-Cl_C2烧基，四氢呋喃-2-基；C1-C4烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，齒代-C3-C4环烧基，齒代-Cl_C2烧氧基，和卤代-C1-C2烷基硫基；R8和R9独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，齒代-Cl_C2烧基，和齒代-C1-C2烧氧基；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2选自：H，卤素，C1-C3烷基，和Cl_C2烧氧基；X1选自CH、喊CR10;X2、X3和X4独立地选自CR3或N;R3选自H;C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C1-C4烷基硫基；卤素；OH;CN;OCF3;Ci_C2-烧氧基-Ci_C2-烧氧基；1¾代-C1-C3-烧基，其含有1〜5个齒素;节基氧基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代;和-CH2η1-苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-Cf烷基氨基、和氰基的基团取代；R4和R5独立地选自!^PC1-C6烷基，或R4和R5可以与它们所连接的碳一起形成C3-C7环烷基环；是包含至少一个〇、Ν或S原子的5元杂芳基环；R6选自H;卤素；OCF3;OCHF2;OH;CN;NO2;NR11R12;COOH;C1-C4烷氧基羰基；（C=ONR11R12;C1-C4烷基磺酰基；和^-：5烷基，其被0〜7个独立地选自卤素、CF3、OCF3、0Η、羟基-C1-C4-烷基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧氧基_Cl-C4烧氧基、二-Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二-Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基_Cl-C4_烧基、二-Cl-C4_烧基氨基、C3_C6_环烧基、和Cl-C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，C1-C4亚烷基，其被0〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C1-C4亚烷基氧基，C1-C4亚烷基硫基，Cl_C4亚烧基氧基-Cl_C4_亚烧基，Cl-Cf亚烧基硫基-C1-C4-亚烧基，C2-C6亚烯基，和B选自：C6-Ciq芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、COOR14、S〇2R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S〇2R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、轻基-Ci-Cf烧基0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被O〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代；C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代;和C5-C11螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1〜3个选自0、N或S的杂原子，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，C2-C4块基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，C1-C4-烧氧基幾基-C1-C4-烧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基羰基，苯基幾基；C1-C4-烧氧基幾基氨基-C1-C4-烧基幾基，二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基幾基，氨基-C1-C4-烧基幾基，4至10元的杂环基-羰基，和替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2苯基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基；卤代-C1-C4-烷基;C1-C4-烷氧基羰基氨基；C6-Ciq芳基羰基氨基）；（5至10元的杂芳基羰基氨基和-CH2η1苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;齒素;轻基;氧代;Cl_C4烧基;轻基-Ci_C4_烧基;Cl_C4_烧氧基-Ci_C4_烧基；齒代-C1-C4-烧基，其含有1〜5个1¾素;C1-C4-烧氧基;和1¾代-C1-C4-烧氧基；R1t3选自C1-C4烧基^素;C1-C4烷氧基;和齒R-C1-C2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中卤素为F或Cl;η1在每次出现时选自0、1、2、3、4或5;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0056]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是OSS;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，齒代-C3-C4环烧基，齒代-Cl_C2烧氧基，和卤代-C1-C2烷基硫基；Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，C2-C3稀基，C2-C3块基，C3_C4环烧基，Cl_C4烧氧基，C1-C4烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，齒代-C3-C4环烧基，齒代-Cl_C2烧氧基，和卤代-C1-C2烷基硫基；R8和R9独立地选自：H，卤素，Cl_C4烧基，Cl_C4烧氧基，齒代-Cl_C2烧基，和齒代-C1-C2烧氧基；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2选自：H，氟，氯，和CH3;X1选自CH、喊CR10;X2、X3和X4独立地选自CR3或N;R3选自H;C1-C3烷基；C2-C3烯基；C2-C3炔基；C1-C3烷氧基；C1-C3烷基硫基；卤素；OH;CN;OCF3;和齒代--：3-烷基，其含有1〜5个卤素；R4和R5独立地选自H和C1-C3烷基，或R4和R5可以与它们所连接的碳一起形成环丙基环；是包含至少一个〇、N或S原子的5元杂芳基环；R6选自H;卤素；OCF3;OCHF2;OH;CN;NO2;NR11R12;COOH;C1-C4烷氧基羰基；（C=ONR11R12;和-：5烷基，其被0〜7个独立地选自卤素、CF3、OCF3、OH、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧氧基_Cl-C4烧氧基、二-Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二_Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基-C1-C4-烧基、二-C1-C4-烧基氨基、C3-C6-环烧基、和Cl_C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，-〇-，-S-，C1-C4亚烷基，其被O〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C1-C4亚烷基氧基，C1-C4亚烷基硫基，C2-C6亚烯基，和B选自：C6-C1Q芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-Cr烧基0R14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0NRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=0NRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代；C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代;和C5-C11螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1〜3个选自0、N或S的杂原子，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2_C4烯基，-CR14R14Λ苯基，其被O〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，C1-C4-烧氧基幾基-C1-C4-烧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基羰基，苯基幾基；C1-C4-烧氧基幾基氨基-C1-C4-烧基幾基，二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基幾基，氨基-C1-C4-烧基幾基，4至10元的杂环基-羰基，和替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2苯基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基；卤代-C1-C4-烷基;C1-C4-烷氧基羰基氨基；C6-Ciq芳基羰基氨基）；和-CH2η1苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;齒素;轻基;氧代;Cl_C4烧基;轻基-Cl_C4_烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基；齒代-C1-C4-烧基，其含有1〜5个齒素;和C1-C4-烧氧基；R1t3选自C1-C4烷基^素;和齒代--：2-烷基，其含有1〜5个齒素，其中齒素为F或Cl;η1在每次出现时选自0、1、2、3或4;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0057]在又一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是0;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：卤素，Cl_C2烧基，环丙基，Cl_C2烧氧基，C1-C2烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，和齒代-C3-C4环烧基；Rla独立地选自：H，卤素，Cl_C2烧基，环丙基，Cl_C2烧氧基，C1-C2烷基硫基，卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl，和齒代-C3-C4环烧基；R8和R9独立地选自：H，氟，氯，Cl_C3烧基，C1-C2烷氧基，和齒代-C1-C2烧基；条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2是H;X1选自CHSN;X2、X3和X4独立地选自CR3;R3选自H;C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；氟;氯;OCF3;和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素；R4和R5独立地选自H和甲基；是5-元的杂芳基环，其选自噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、和三唑；R6选自H;卤素；OCF3;OCHF2;OH;CN;NO2;NR11R12;C1-C4烷氧基羰基；（C=ONR11R12;和-：5烷基，其被〇〜7个独立地选自卤素、CF3、OCF3、0H、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-Cl-C4烧氧基、二-Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二_Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基-Cl-C4-烷基、二-C1-C4-烷基氨基、C3-C6-环烷基、和C1-C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，C1-C4亚烷基，其被O〜4个独立地选自卤素或OH的基团取代，C1-C4亚烷基氧基，C2-C6亚烯基，和B选自：C6-C1Q芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0NRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=0NRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代；C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代;和C5-C11螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1〜3个选自0、N或S的杂原子，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2-C4烯基，-CR14R14Λ苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0Η、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，C1-C4-烧氧基幾基-C1-C4-烧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基羰基，苯基幾基；C1-C4-烷氧基羰基氨基--C4-烷基羰基，和二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基幾基，替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和-CH2苯基；R14在每次出现时独立地选自H;C1-C6烷基；卤代-C1-C4-烷基;C1-C4-烷氧基羰基氨基；和-CH2η1苯基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、0CHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，R7选自H;卤素;羟基;氧代;C1-C3烷基;羟基-C1-C3-烷基;和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素；η1在每次出现时选自0、1、2或3;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0058]在一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是0;Rq是R1或Rla;Y是S或-CR8=CR9-;R1独立地选自：Cl_C2烧基，Cl_C2烧氧基，C1-C2烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;Rla独立地选自：H，氟，氯，Cl_C2烧基，Cl_C2烧氧基，C1-C2烷基硫基，和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素，其中卤素为F或Cl;R8和R9独立地选自：H，氟，氯，CH3,OCH3,CF3,和CHF2;条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H;R2是H;X1选自CHSN;X2和X4是CH;X3是CR3;R3选自H;C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；氟;氯;OCF3;和卤代-C1-C2-烷基，其含有1〜5个卤素；R4和R5独立地选自H和C1-C6烷基；是5-元的杂芳基环，其选自噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、和三唑；R6选自H;卤素;OCF3;OCHF2;OH;NR1V2;C1-C4烧氧基羰基；（C=ONR1V2;和-：5烷基，其被〇〜7个独立地选自卤素、CF3、OCF3、0H、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烧氧基、二-Cl_C4_烧基氨基苯基_Cl_C4-烧基、（二-Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基-C1-C4-烧基、二-C1-C4-烧基氨基、C3-C6-环烧基、和Cl_C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自：单键，C1-C4亚烷基，其被O〜4个独立地选自齒素或OH的基团取代，和C2-C6亚烯基，和B选自：C6-C1Q芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-Cr烧基0R14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0NRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=0NRnR12、NR13C=00R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=O0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;和C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，C2_C4烯基，-CR14R14Λ苯基，其被O〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-C1-C4-烷基氨基、和氰基的基团取代，-CHR13H1-C3-C6-环烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、氧代、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，-CHR13n1I至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、羟基-C1-C4-烷基、和C1-C4烧基的基团取代，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，C1-C4-烧氧基幾基-C1-C4-烧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基羰基，和苯基幾基；替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0〜3个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4烧基和C1-C4烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和SWp的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、和C1-C3烷基；R14在每次出现时独立地选自H、C1-C3烷基、和卤代-C1-C2-烷基；R7选自Η;氣;氯;氧代;C1-C3烧基;轻基-C1-C3-烧基;和1¾代-C1-C2-烧基，其含有1〜5个卤素；η1在每次出现时选自0、1、2或3;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0059]在另一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是0;Rq是R1或Rla;Y是S或-CH=CH-;R1独立地选自：CH3,OCH3,SCH3,CHFCH3ACF2CH3;Rla独立地选自：氯，CH3，和OCH3,R2是Η;X1是CH;X2和X4是CH;X3是CR3;R3选自0CH3、氟、和氯；R4和R5独立地选自H和CH3;是5-元的杂芳基环，其选自噻唑和噁唑；R6选自NR11R12;和-：5烷基，其被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、0H、羟基-C1-Cf烷基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧氧基_Cl-C4烧氧基、二-Cl-C4_烧基氨基苯基_Cl-C4_烧基、（二-Cl-C4_烧氧基_Cl-C4_烧基_Cl-C4_烧基、二-Cl-C4_烧基氨基、C3_C6_环烧基、和Cl-C4烧基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是单键；B选自：C6-C1Q芳基，其被Q〜3个独立地选自齒素、C1-C4烷氧基、齒R-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羟基-Ci-C4-烷基、C00R14、S02R14、（C=ONRnR12、S〇2NRnR12、NR13C=ONRnR12、NR13C=O0R14、NR13C=OR14、NR13S⑼R14、NR13S02R14、0C=ONRnR12、0C=O0R14、0C=OR14、（C=OOR14、和5〜6元的杂芳基的基团取代，5至10元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NR11R12、0H、C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、轻基_Cl_C4-烧基0R14、5〜6元的杂芳基、和CH2苯基的基团取代，4至10元的杂环基，其包含碳原子和1〜2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0〜3个独立地选自以下的基团取代：卤素;氧代;-CHR13n1I或6元的杂芳基，其被0〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基X1-C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;NR13S⑹R14;NR13SO2R14;-CHR13nM至10元的杂环基，其被0〜3个独立地选自齒素、C1-C4烧氧基、C1-C4烷基、环丙基、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;OH;羟基-C1-C4-烷基;C1-C4烷氧基；卤代-C1-C4烧氧基;二-C1-C4-烧基氨基-C1-C4-烧基;NRllRl2;氨基;Cl_C4烧基；齒代-Cl_C4烧基;C3-C6环烧基;Cl_C4_烧氧基-Cl_C4_烧基;C3-C6环烧基_Cl_C4-烧基幾基;C6-ClQ芳基幾基;Cl_C4_烧基羰基氧基-C1-C4-烷基；COOR14;SO2R14;C=ONR11R12;SO2NR11R12;NR13C=ONR11R12;NR13C=OOR14;NR13C=OR14;0C=ONR11R12;0C=OOR14;0C=OR14;C=OOR14;和C6-Cio芳基，其被〇〜3个独立地选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、环丙基、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代;和C3-C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0〜3个独立地选自卤素、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-C1-C4-烷基、C6-Ciq芳基、COOH、氧代、C1-C4-烷氧基羰基、（C=ONR11R12、和C1-C4烷基的基团取代；R11和R12在每次出现时独立地选自：H，Cl_C4烧基，齒代-C1-C4-烧基，二-C1-C4-烧基氨基-Cl_C4_烧基，二-Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，轻基-C1-C4-烧基，氨基-C1-C4-烧基，Ci-Cf烧氧基-Ci-Cf烧基，Ci-Cr烧氧基幾基-Ci-Cr烧基，和C1-C4-烷氧基羰基；替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至7元的杂环，其含有被0〜2个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、0H、氧代、羟基-C1-C2-烷基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团所取代的碳原子，和0〜2个额外的选自N、NR13、0和S⑼P的杂原子；R13在每次出现时独立地选自H、和C1-C3烷基；R14在每次出现时独立地选自H、和C1-C3烷基R7选自H;氣;氯;C1-C3烧基;轻基-C1-C3-烧基;和1¾代-C1-C2-烧基，其含有1〜5个齒素；η1在每次出现时选自0、1、2或3;和P在每次出现时选自〇、1和2。[0060]在再一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中所述化合物选自实施例，优选实施例3〜318。[0061]在又一种实施方案中，本发明提供化合物、其立体异构体、互变异构体、盐、溶剂合物或药物前体，其中所述化合物选自：[0062]优选地，本发明的PAR4化合物在FLIPR测定在下文中描述具有IC5q值为约10μΜ，优选为5μΜ或更小，更优选为500ηΜ或更小，更加优选为10ηΜ或更小。本发明化合物的活性数据在实施例F的表中给出。[0063]在一些实施方案中，本发明提供至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯。[0064]在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包括药学上可接受的载体和单独或与另一种治疗剂组合的治疗有效量的式1、14、18、1：、10、此、或1?的化合物，优选为选自实施例之一的化合物，更优选实施例3〜318的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药物前体酯、或溶剂合物。[0065]在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包括另外的治疗剂。在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述额外的治疗剂是抗血小板剂或其组合。优选地，抗血小板剂是Ρ2Υ12受体拮抗剂和或阿司匹林。优选地，Ρ2Υ12拮抗剂是氯吡格雷、替卡格雷或普拉格雷。在另一优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述额外的治疗剂是抗凝血剂或其组合。优选地，抗凝血剂是FXa抑制剂或凝血酶抑制剂。优选地，所述FXa抑制剂是阿昵沙班或利伐沙班。优选地，凝血酶抑制剂为达比加群。[0066]在一些实施方案中，本发明提供治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，其包括给需要这种治疗或预防的受试者（例如，人施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯的步骤。[0067]在一些实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性病症或一级或二级预防血栓栓塞性病症的方法，其包括给需要其的患者例如，人施用治疗有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE、或IF的化合物，优选为选自实施例之一的化合物，更优选实施例3〜318的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药物前体酯、或溶剂合物的步骤，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。[0068]在一些实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性病症或一级或二级预防血栓栓塞性病症的方法，其包括给需要其的患者例如，人施用治疗有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE、或IF的化合物，优选为选自实施例之一的化合物，更优选实施例3〜318的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药物前体酯、或溶剂合物的步骤，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、ST-升高的心肌梗死、非ST-抬高心肌梗死、心房纤维性颤动、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、癌症相关的血栓形成、和因医疗植入物、装置和其中血液暴露于人工表面以促进血栓形成的操作程序所引起的血栓形成。[0069]在一些实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性病症或一级或二级预防血栓栓塞性病症的方法，其包括给需要其的患者例如，人施用治疗有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE、或IF的化合物，优选为选自实施例之一的化合物，更优选实施例3〜318的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药物前体酯、或溶剂合物的步骤，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、ST-升高的心肌梗死、和非ST-抬高心肌梗死。[0070]在一些实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性病症或一级或二级预防血栓栓塞性病症的方法，其包括给需要其的患者例如，人施用治疗有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE、或IF的化合物，优选为选自实施例之一的化合物，更优选实施例3〜318的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药物前体酯、或溶剂合物的步骤，其中所述血栓栓塞性病症选自短暂性脑缺血发作和中风。[0071]在一些实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性病症或一级或二级预防血栓栓塞性病症的方法，其包括给需要其的患者例如，人施用治疗有效量的式I、IA、IB、IC、ID、IE、或IF的化合物，优选为选自实施例之一的化合物，更优选实施例3〜318的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药物前体酯、或溶剂合物的步骤，其中所述血栓栓塞性病症是外周动脉疾病。[0072]在一些实施方案中，本发明包括如上所述的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、首次心肌梗死、复发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和因医疗植入物、装置和其中血液暴露于人工表面以促进血栓形成的操作程序所引起的血栓形成。[0073]在一些实施方案中，本发明包括抑制或预防血小板聚集的方法，其包括给需要其的受试者诸如人施用治疗有效量的PAR4拮抗剂的步骤，所述PAR4拮抗剂为本发明的式I、1八、18、1：、10、此、或正的化合物，优选为选自实施例之一的化合物，更优选实施例3〜318的化合物。[0074]本发明的其它实施方案在一些实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯的方法。[0075]在一些实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯的中间体。[0076]在一些实施方案中，本发明提供治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，其涉及给需要其的受试者例如人施用治疗有效量的化合物，所述化合物结合PAR4诸如本发明式I的化合物和抑制PAR4裂解和或信令，其中所述受试者具有双重的PAR1PAR4血小板受体库。[0077]在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯，其在用于治疗或预防血栓栓塞性病症的疗法中应用。[0078]在一些实施方案中，本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体酯在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中应用。[0079]本发明可以以其他特定形式来体现而不脱离其精神或本质属性。本发明涵盖本文所指出的本发明优选方面的所有组合。应当理解，本发明任何和所有的实施方案可以结合任何其他一种或多种实施方案来描述额外的实施方案。还应当理解，这些实施方案的各单个元素是其自身独立的实施方案。此外，一种实施方案的任何元素意在与任何实施方案的任何和所有的其他元素相结合来描述额外的实施方案。[0080]化学本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，本发明化合物的所有手性对映异构体和非对映异构体和外消旋形式都包括在本发明中。烯烃、C=N双键等的许多几何异构体也可存在于本化合物中，且所有这些稳定的异构体均涵盖在本发明中。本发明化合物的顺式和反式几何异构体均得以描述，并且可以被分离为异构体的混合物或为单独的异构体形式。本发明化合物可被分离为光学活性的或外消旋的形式。本领域公知如何制备光学活性形式，诸如通过外消旋形式的拆分或通过光学活性起始物质的合成。除非具体指出特定的立体化学或异构体形式，否则旨在包括一种结构的所有手性对映异构体和非对映异构体和外消旋形式和所有几何异构体形式。当没有具体提及化合物（或不对称碳原子的构型顺式、反式或R或S时，则旨在包括任何一种异构体或一种以上异构体的混合物。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始物质。用于制备本发明化合物的所有方法和在其中制成的中间体都被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，可通过常规方法例如通过色谱法或分级结晶来分离。本发明的化合物及其盐，可以存在多种互变异构形式，其中氢原子转移到分子的其它部分，并因此该分子的原子之间的化学键重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可以存在，也包括在本发明范围内。[0081]本发明的化合物的分子量优选小于每摩尔约800g。[0082]本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”，单独或作为另一基团的一部分，旨在包括具有1至10个碳或指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-K烷基”（或亚烷基），旨在包括Cl、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、和C1O烷基。此夕卜，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或是其至少一个氢被替换为不同化学基团而取代的。实例的烷基包括但不限于甲基Me、乙基Et、丙基例如正丙基和异丙基）、丁基例如正丁基、异丁基、叔丁基）、和戊基（例如正戊基、异戊基、新戊基），及其链状异构体等，以及这些基团可任选包括1至4个取代基，所述取代基诸如卤素（如F、Br、Cl、或I、或CF3、烷基、烧氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基或^芳基、芳基烧基、芳基烧基氧基、稀基、环烧基、环烧基烧基、环烧基烧基氧基、氨基、轻基、轻基烧基、醜基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烧基、杂芳基烧氧基、芳基氧基烧基、烧基硫基、芳基烧基硫基、芳基氧基芳基、烧基醜氨基、烧醜基氨基、芳基幾基氨基、硝基、氨基、疏基、齒代烧基、二齒代烧基、和或烧基硫基、以及=0、0Ra、SRa、（=S、-NRaRb、-N烷基）3+、-NRaS02、-NRaS02Rc、-S02Rc-S02NRaRb、-S02NRaC=0Rb、SO3H、-POOH2、-C=0Ra、-CO2Ra、-C=0NRaRb、-C=0C1-C4亚烷基）NRaRb、-C=0NRaSO2Rb、-CO2C1-C4亚烷基）NRaRb、-NRaC=0Rb、-NRaCO2Rb、-NRaC1-C4亚烷基）⑶2Rb，=N-OH、=N-〇-烷基，其中R4PRb是相同或不同的，且独立地选自氢、烷基、烯基、C02H、CO2烧基）、C3-C7环烧基、苯基、节基、苯基乙基、萘基、4至7元杂环基、或5至6元杂芳基，或当连接于同一氮原子时可结合以形成杂环基或杂芳基，和R。选自与RdPRb相同的基团，但不为氢。每个不为氢的基团R4PRb，以及每个Rc基团任选具有至多达三个进一步在Ra、Rb、和或Rc的任何可用的碳或氮原子上连接的取代基，所述取代基是相同或不同的，且独立地选自（C1-C6烷基、（C2-C6烯基、羟基、卤素、氰基、硝基、CF^O^-Cs烷基）、0CF3、C=0H、C=0C1-C6烷基）、C02H、CO2C1-C6烷基）、NHC〇2C1-C6烷基）、-SC1-C6烷基）、-NH2、NHC1-C6烷基）、NC1-C6烷基）2、NCH33+、SO2C1-C6烷基）、C=0C1-C4亚烷基NH2、C=0C1-C4亚烷基NH烧基）、C=0C1-C4亚烷基NC1-C4烷基2、C3-C7环烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基氧基、苄基氧基、萘基、4至7元杂环基、或5至6元杂芳基。当取代的烷基被芳基、杂环基、环烷基、或杂芳基取代时，所述环状系统如下定义，并因此可具有〇、1、2、或3个也如下定义的取代基。[0083]“烯基”或“亚烯基”，单独或作为另一基团的一部分，旨在包括直链或支链构型的烃链并具有一个或多个碳-碳双键，其可出现在沿链的任何稳定点。例如，“C2-6烯基”（或亚烯基）旨在包括：2、：3、〇4、：5、和：6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、和4-甲基-3-戊烯基，并且其可以任选被1至4个取代基取代，所述取代基即齒素、齒代烧基、烧基、烧氧基、稀基、块基、芳基、芳基烧基、环烧基、氨基、轻基、杂芳基、环杂烧基、烧醜基氨基、烧基醜氨基、芳基幾基-氨基、硝基、氨基、疏基和或烧基硫基。[0084]“炔基”或“亚炔基”，单独或作为另一基团的一部分，旨在包括直链或支链构型的烃链并具有一个或多个碳-碳叁键，其可出现在沿链的任何稳定点。例如，“C2-6炔基”（或亚块基）旨在包括C2、C3、C4、C5、和C6块基;例如乙块基、丙块基、丁块基、戊块基、和己块基，并且其可以任选被1至4个取代基取代，所述取代基即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基幾基氨基、硝基、氨基、疏基和或烧基硫基。[0085]术语“烷氧基”或“烷基氧基”，单独或作为另一基团的一部分，是指-0-烷基，其中烧基如上所定乂。“Cl-6烧氧基（或烧基氧基）旨在包括、〇2、〇3、〇4、〇5、和〇6烧氧基。实例的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基（例如正丙氧基和异丙氧基）、和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫基烷氧基”，单独或作为另一基团的一部分，表示通过硫桥连接的如上定义的具有指定碳原子数目的烷基或烷氧基;例如甲基-S-和乙基-s-。[0086]“卤代”或“卤素”，单独或作为另一基团的一部分，包括氟、氯、溴、和碘。[0087]“卤代烷基”旨在包括具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂族烃基，其被1至7个卤素，优选1至4个卤素，优选F和或Cl取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、1，1_二氟乙基、1-氟乙基、2，2,2-三氟乙基、七氟丙基、和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其旨在包括具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂族烃基，其被1至7个氟原子，优选1至4个氟原子取代。[0088]“卤代-C1-C2-烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有指定碳原子数目的齒代烧基。例如“-6齒代烧氧基旨在包括〇1、〇2、〇3、〇4、〇5、和〇6齒代烧氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧基、和五氟乙氧基等。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫基卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有指定碳原子数目的卤代烷基;例如三氟甲基-S-、和五氟乙基-S-。[0089]除非另有说明，本文单独或作为另一基团的一部分所用的术语“环烷基”包括饱和或部分不饱和包含1或2个双键的含有1至3个环的环烃基，包括单环烷基、二环的烷基或二环烷基）、和三环烷基，其包含总数3至10个形成环的碳C3-Ciq环烷基），且其可与1或2个如关于芳基所述的芳环稠合，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烧基、环己稀基、降冰片基norbornyl、其任何基团可任选被1至4个取代基取代，所述取代基例如齒素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳基氧基、芳基烧基、环烧基、烧基醜氨基、烧醜基氨基、氧代、醜基、芳基幾基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基、和或烷基硫基，和或任何的关于烷基的取代基，以及这些包括2个自由键并因此为连接作用的基团。[0090]如本文所用的“碳环”或“碳环残基”旨在指任何稳定的3-、4-、5-、6-、或7_元的单环或二环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、或13-元的双环或三环，其任一可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。这样的碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基、和四氢萘基萘满）。如上所示，桥环也包括在碳环的定义中（例如，[2.2.2]二环辛烷）。除非另有说明，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”时，其旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，产生桥连的环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥通常将单环转化为三环。当环被桥连时，关于该环上所述的取代基也可存在于桥上。[0091]“芳基”是指单环或多环的芳族经，包括例如苯基、萘基和菲基phenanthranyl。芳基基团是众所周知的并且描述在例如Lewis,R.J.,编，丑atfiesCcmdensecCfteffiicaJ_Dictio_naiy,第13版，JohnWileySons,Inc.，NewYork1997中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有说明，“芳基”、“C6-1Q芳基”或“芳族残基”可以是未取代的或被1〜3个选自OH、OC1-C3烷氧基、CI、F、Br、I、CN、N〇2、冊2、NCH3H、NCH32、CF3、OCF3、0CHF2、C=0CH3、SCH3、S=0CH3、S=02〇13、-：3烷基、C〇2H、和CO2CH3的基团取代。[0092]本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团旨在指稳定的4元至14元单环、双环或三环的杂环，其是饱和的或部分不饱和的且其由碳原子和1、2、3、或4个独立地选自Ν、ΝΗ、0和S的杂原子组成，并包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化（即，N—0和S⑼P，其中p是0、1或2。氮原子可以是取代或未取代的（即，N或NR，其中R为H或另一种取代基，如所定义）。该杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子上被连接至其侧基pendantgroup。只要得到的化合物是稳定的，本文所描述的杂环可任选在碳或氮原子上被1至3个选自OHWC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、N〇2、NH2、NCH3H、NCH32、CF3、OCF3、OCHF2、=O、C=0CH3、SCH3、S=0CH3、S=02CH3、Ci-C3烷基、CO2H和CO2CH3的基团取代。杂环上的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环上的S和0原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂环上的S和0原子的总数不超过1。螺环和桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子S卩，C、0、N、或S连接两个不相邻的碳或氮原子时，产生桥连的环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子、和碳-氮基团。应注意，桥通常将单环转化为三环。当环被桥连时，关于该环上所述的取代基也可存在于桥上。当使用术语“杂环”时，其旨在不包括杂芳基。[0093]示例性的单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基（isothiazolidinyl、四氢呋喃基、昵啶基、昵嗪基、2-氧代昵嗪基、2-氧代昵啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂草基（2-oxoazepinyl、氮杂草基、4-昵啶酮基、四氢啦喃基、吗啉基、硫杂吗啉基thiamorpholinyl、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1，3-二氧戊环、和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。[0094]示例性的二环杂环基团包括奎宁环基。[0095]优选的杂环基团包括，其可任选被取代。[0096]本文所用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”旨在指稳定的单环和多环的芳族烃，其包括至少一个杂原子环成员，如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于啦啶基、喃啶基、啦嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯甲酰基pyrroyl、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基benzodioxolanyl、和苯并二卩惡烧benzodioxane。杂芳基是未取代的或被1〜3个选自OH、OC1-C3烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、N〇2、Mfe、NCH3H、NCH32、CF3、OCF3、OCHF2、=0、C=0CH3、SCH3、S=0CH3、S=0SCH3X1-C3烷基、CO2H和CO2CH3的基团取代。氮原子是取代或未取代的（即，N或NR，其中R为H或另一种取代基，如所定义）。氮和硫杂原子可任选被氧化BP，N^O和SOp，其中p是0、1或2。桥环也包括在杂芳基的定义中。当一个或多个原子S卩，C、0、N、或S连接两个不相邻的碳或氮原子时，产生桥连的环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子、和碳-氮基团。应注意，桥通常将单环转化为三环。当环被桥连时，关于该环上所述的取代基也可存在于桥上。[0097]优选的杂芳基包括等等。[0098]当本文所用术语“不饱和”涉及环或基团时，该基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。[0099]单独或作为另一基团的一部分的术语“酰基”是指与有机原子团连接的羰基，更特别地是指基团C=0Re、以及二价基团-C=0-或-C=0Re-，其与有机原子团连接。基团Re可选自如本文所定义的烷基、烯基、炔基、氨基烷基、取代的烷基、取代的烯基、或取代的炔基，或者在适当的时候，对应的二价基团例如亚烷基、亚烯基等。[0100]连接至环或其它基团的符号’或或‘是指自由的键或连接基团。[0101]整个说明书中，基团及其取代基可通过本领域技术人员来选择，以提供稳定的部分和化合物以及用作药学上可接受的化合物的化合物和或用于制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。[0102]术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质，如氯离子（chloride、溴离子bromide、氢氧化根、乙酸根、和硫酸根。[0103]本文所提及的术语“取代的”是指至少一个氢原子被替换为非氢基团，条件是维持正常的化合价，且所述取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基（即，=〇时，则原子上的2个氢被替代。酮取代基不存在于芳族基团上。本文所用的环双键是两个相邻的环原子之间形成的双键（例如C=C、C=N、或N=N。[0104]在本发明化合物上具有氮原子（例如，胺）的情形中，这些通过用氧化剂（例如，mCPBA和或过氧化氢处理可转化成N-氧化物，得到本发明的其它化合物。因此，所示的和所要求保护的氮原子被认为是涵盖所示的氮及其N-氧化物N^O的衍生物。在本发明化合物具有季碳原子的情形中，这些可替换为硅原子，条件是它们不形成Si-N或Si-O键。[0105]当任何变量在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其所有其它出现时的定义。因此，例如，如果基团被示为用0〜3个R3a取代，则所述基团可任选地被至多3个护3基团取代，且每次出现的R3a独立地选自R3a的定义。此外，取代基和或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。[0106]当接至取代基的键被示为与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可以键合到环的任何原子上。当列出取代基而未指示其中该取代基键合到给出式的化合物的其余部分的原子时，则该取代基可通过所述取代基的任何原子键合。取代基和或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。[0107]本文所用短语“药学上可接受的”是指那些化合物、物质、组合物、和或剂型在合理的医学判断的范围内适合用于接触人类与动物的组织，而没有过度的毒性、刺激性、变应性反应、和或其它问题或并发症，且与合理的利益风险比相称。[0108]本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的矿物酸盐或有机酸盐;和酸性基团如羧酸的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸所形成的母体化合物的常规无毒的盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等制得的盐。[0109]本发明药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物来合成。通常，这样的盐可以通过将游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水中、或在有机溶剂中、或在这两者混合物中反应来制得;通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适盐的列表见于Allen，L.V.，Jr.，编，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第22版，PharmaceuticalPress,London,UK2012，其公开的内容在此引入作为参考。[0110]此外，式I的化合物可具有前体药物的形式。将在体内转化以提供生物活性剂（即式I的化合物的任何化合物是本发明范围和精神内的前体药物。各种形式的前体药物是本领域公知的。这样的前体药物衍生物的实例，参见：aBundgaard,H·，编，itesigT!ofProiirugs,Elsevier1985，和Widder,K.等人编，Methodsi_nfezyffloiogy,112:309-396，AcademicPress1985;bBundgaard,H.,Chapter5，"DesignandApplicationofProdrugs",Krosgaard-Larsen,P.等人编，jTextbookofDrugDesignandDevelopment,pp.113-191,HarwoodAcademicPublishers1991；cBundgaard,H.,Adv.DrugDeliv.Rev.,8:1-381992；dBundgaard,H.等人，.Pharffi.Sci.,77:2851988;eKakeya,N.等人32:6921984;和fRautio,J编辑·ProdrugsandTargetedDeliveryMethodsandPrinciplesinMedicinalChemistry,Vol47,Wiley-VCH，2011〇[0111]前体药物的制备是本领域熟知的且描述在例如King,F.D.，编，MediciiaJChemistryprinciplesandPractice,TheRoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK第2版，翻印（2006;Testa,B.等人，丑ydroJysisi_nDrug·a_ndRrodrug·Metabolism.Chemistry,BiochemistryandEnzymology,VCHA和Wiley-VCH，Zurich,Switzerland2003；ffermuth,C.G.,编，ThePracticeofMedicinalChemistry,第三版，AcademicPress，SanDiego,CA2008〇[0112]本文还提供本发明同位素标记的化合物，S卩，其中一个或多个所述的原子被该原子的同位素替代例如，12C被13C或被14C替代;和氢的同位素包括氚和氘）。这样的化合物具有多种潜在用途，例如，在确定潜在药物化合物结合靶蛋白质或受体的能力中作为标准品和试剂，或在体内或体外用于与生物受体结合的本发明化合物的成像。[0113]本发明的化合物在其制备后优选进行分离和纯化，以获得包含按重量计等于或大于98%、优选99%量的本发明化合物的成分（“基本上纯化”），其然后如本文所述使用或配制。这样的“基本上纯化”化合物也被本文考虑作为本发明的一部分。[0114]“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明化合物在从反应混合物中分离至有用程度和制成有效治疗剂时能足够稳固地生存。优选地，本发明的化合物不含有N-卤素、S⑼2H、或S⑼H基团。[0115]术语“溶剂合物”是指本发明化合物与无论是有机或无机的一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键。在一些情况中，溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。示例性的溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物、和异丙醇合物。溶剂化的方法是本领域普遍已知的。[0116]本文所用的缩写定义如下：“1X”表示一次，“2X”表示两次，“3X”表示三次，“°C”表示摄氏度，“eq”表示当量或多个当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μΓ表示微升，“N”表示当量normal浓度，“Μ”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示镑每平方英寸，“cone.”表示浓，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示恪点，“MS”或“MassSpec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”表示薄层色谱，“SM”表示起始物质，“NMR”表示核磁共振波谱，U1H”表示质子，“δ”表示delta，“s”表示单重峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，和“tic”表示薄层色谱。“α”、“β”、“κ”、“S”、“E”、和“ζ”是本领域技术人员所熟知的立体化学的称号。[0117]本发明的化合物可以用有机合成领域技术人员已知的多种方法来制备。使用下述方法以及有机合成化学领域中已知的合成方法，或通过如本领域技术人员所理解的在其上进行变化的方法，可以合成本发明的化合物。优选的方法包括但不限于以下描述的那些。在适合所用试剂和物质且适于完成转化的溶剂或溶剂混合物中，进行反应。有机合成领域的技术人员应当理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。为了获得本发明所希望的化合物，有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的优于另一种的工艺方案。[0118]还应当认识到，在该领域任何合成路线的计划中，另一主要考虑是用于保护本发明所述化合物中反应性官能团的保护基的正确选择。为受过训练的从业者描述的许多替代选择的权威说明是Wuts等，（Greene’sProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,第4版，Wiley-Interscience2006。[0119]如方案1中所示，本发明式I的化合物可以通过式III的胺与式IV的酮缩合得到，所述酮包含离去基团Z如溴、碘或甲苯磺酸基和保护基团PG如苄基。式III和IV的两种化合物是可商购获得的或可通过本领域技术人员已知的手段来制备。该缩合通过加热（热力或者优选微波辐射来促进。通过本领域已知的方法，例如在_78°C和五甲基苯存在下的BCl3,可以除脱保护基团。在Mitsunobu条件下使用醇VI或在碱如碳酸钾存在下使用溴化物VII进行随后的烷基化，提供式I的化合物。醇和溴化物的VI和VII可商购获得或可通过本领域技术人员已知的手段来制备。[0120]替代选择地，如方案2中所示，通过该硫基甲基氧化为砜VII的活化，可以由式IX的化合物制备式I的化合物。这允许在碱如碳酸钾或氢化钠存在下，在纯的或在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，引入多种亲核试剂作为基团Rt3如醇、硫醇和胺），得到化合物XI。如方案1中所述，通过除脱保护基团PG和烷基化，可以将化合物XI转化为式I的化合物。[0121]如方案3中所示，可以制备在2位上携带α-溴代酮取代基的取代的苯并呋喃XV。邻-羟基苯甲醛XII可以通过有机合成领域技术人员已知的方法来制备，且可以与式XIII的带有离去基团Q如氯、溴或甲苯磺酰氧基）的酮缩合，得到苯并呋喃XIV。将式XIV化合物的溴化，得到溴代酮XV，其可以根据方案1与取代的氨基杂环III缩合，得到式I的化合物。溴代酮XV是方案1中化合物IV的特定子集。[0122]如方案4中所示，由取代的氨基杂环III和式XVI的丙酮酸酯其含有离去基团Z如溴、碘或甲苯磺酸基开始，可以制备式I的苯并噁唑化合物。式III和XVI的两种化合物是商购可获得的或是通过本领域技术人员已知的手段可获得的。经缩合和酯的皂化以形成酸XVIII，然后与式XIX的氨基酚偶联以形成式XX的酰胺，其可以在酸催化下环化以形成式XXI的苯并噁唑化合物。这些可以如方案1中所示脱保护和烷基化，以提供式I的化合物。[0123]氨基杂环XXIV可以经由硫代黄原酸酯（thioxanthate中间体XXIII从二硫化碳XXII制得。这些氨基杂环有用于制备式I的化合物。[0124]氨基杂环XXX是制备其中Y=-CH2CH2-的式I化合物的有用中间体，其可以由酮酯XXV制备。与肼一起环化，随后用溴氧化，得到哒嗪酮XXVII。氯化，用肼置换，和随后氢化，提供氨基杂环XXX，其是方案I中化合物III的特定子集。因此，这些氨基杂环有用于制备式I的化合物。实施例[0125]本发明下面的化合物已使用本文公开的方法进行了制备、分离和表征。它们表明本发明的部分范围，但不意味着限制本发明的范围。在实验操作方法中，除非另有说明，溶液比例表示为体积关系。匪R化学位移⑹以百万分率ppm报告。产物通过反相分析HPLC使用下列方法进行了分析：方法厶：柱：201^厶父©父08-：183.54111，4.6叉30臟；流动相：厶=]\^0!1:!12〇:丁卩八（95:5:05，B=MeOH:H2〇:TFA5:95:05。梯度：了=0:100%溶剂4;了=2:100%溶剂山停止时间：4分钟。流量=3.OmLmin。[0126]方法B:柱:AgilentP0R0SHELL®120;EC_C18，2.7um;2.1x30mm;流动相：溶剂八：5%]^0!1:95%!120+0.1%八。0!1;溶剂8:95%]^0!1:5%!120+0.1%八。0!1;梯度：丁=0:100%溶剂A;T=I:100%溶剂B;停止时间：4分钟。流量=1.OmLmin。[0127]方法C:SunfireC183.5μπι柱4.6X30mm，用2分钟100%A〜100%B的梯度A:5%甲醇，94.95%水，0.05%TFA;B:5%水，94.95%甲醇，0.05%TFA，UV220nm，以3mLmin洗脱。[0128]方法D:EclipseXDB-C183.5μπι柱4.6X30mm，用2分钟的100%A〜100%B的梯度（A:5%甲醇，94.95%水，0.05%TFA;B:5%水，94.95%甲醇，0.05%TFA，UV220nm，以3mLmin洗脱。[0129]方法E:EclipseXDB-C183.5μπι柱4.6X30mm，用2分钟的100%A〜100%B的梯度（A:5%乙腈，94.95%水，0.05%TFA;B:5%水，94.95%乙腈，0.05%TFA，UV220nm，以3mLmin洗脱。[0130]方法F:Z0RBAX®SB-苯基3.5μπι柱（4.6x50mm，用2分钟的100%A〜100%B的梯度A:5%甲醇，94.95%水，0.05%TFA;B:5%水，94.95%甲醇，0.05%TFA，UV220nm，以3mLmin洗脱。[0131]方法G:WatersBEHC18柱（2.0X50mm,1·7-μπι颗粒）；流动相A:5:95甲醇：水，含有10mM醋酸铵;流动相B:95:5甲醇:水，含有10mM醋酸铵;温度:40°C;梯度:在0%B保持0.5分钟，经4分钟0-100%B，然后在100%B保持0.5分钟;流量:0.5mLmin。[0132]方法H:WatersBEHC18柱（2·0X50mm,I·7-μπι颗粒）；流动相A:5:95乙臆：水，含有10mM醋酸铵;流动相B:95:5乙腈:水，含有10mM醋酸铵;温度:40°C;梯度:在0%B保持0.5分钟，经4分钟0-100%B，然后在100%B保持0.5分钟;流量:1mLmin。[0133]通过反相制备型HPLC，使用以下方法，进行了产品的纯化：方法A:柱：ZORBAX®SB-Cl8PrepHT,5μπι，21.2X100mm;流动相:A=MeOH:H2O:TFA5:95:0.05，B=Me0H:H20:TFA95:5:0.05。梯度:0〜2分钟：等梯度的25%溶剂B;8分钟的从25至100%溶剂B的梯度;停止时间=15分钟。流量=20mLmin，在UV220nm处检测。[0134]实施例12-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-甲基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基）咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑1A.2-甲基噻唑-4-基）甲醇将2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯（1.26g，7.36謹〇1的乙醚（10mL溶液冷却至-78°C，用经10分钟逐滴加入的LAH0.83g，21.9mmol的无水THF30mL溶液处理。3小时后，将混合物在_78°C用饱和Na2SO4约20mL停止反应。让混合物升温至22°C并用乙醚4X50mL萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到油。在硅胶垫（3X7cm上过滤，用乙酸乙酯洗脱，得到油，将其蒸馏，得到油的标题物质0.664g，70%，使其结晶。Β·ρ·60-70°C0.2托。HRMSESIC5H8NOS[Μ+Η]+ώζ的计算值130.0321，实测值130.0342〇^NMRCDCl3,600ΜΗζδ6.99d,J=0.8Hz,1H,4.70s,1H,2.98brs，1H，2.68s，3H。[0135]IB.5-苄基氧基）-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯dioxin_4_酮将5-羟基-7-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][l，3]二氧杂环己烯-4-酮（30.00g，0.134mol,其制备参见Kamisuki,S.等人，TeirahedrcM，60:5695-57002004的N,N-二甲基甲酰胺400mL溶液用一次全部加入的粉末状无水碳酸钾（19.41g，0.14mol处理。将所得混合物在真空搅拌10分钟，然后用氮气冲洗。将反应烧瓶置于水浴22°C中，并用经15分钟逐滴加入的苄基溴（24.03g，0.14mol处理。然后将所得混合物在22°C搅拌18小时通过tic监测没有剩下起始原料）。将固体过滤，用二甲基甲酰胺洗涤。真空蒸发滤液，将剩余油用乙酸乙酯500mL稀释，用冷的0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂得到粘稠浆液。从乙酸乙酯（50mL和己烷（150mL中结晶，得到35.17g5_节基氧基_7_甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][l，3]二氧杂环己稀-4-酮，为无色大棱晶。将母液在硅胶上进行色谱法4X13cm，甲苯-乙酸乙酯0-5%洗脱），又得到6.64g物质，共得到总产量41.81g99%DHRMSESIC18H19O5[M+H]Vz的计算值315.1227,实测值315·138695%，hplc。将合并的滤液和洗涤液用二氯甲烷600mL稀释，并在温水浴中搅拌，直至有机相是澄清的，没有明显的悬浮固体。将有机相收集，经无水硫酸镁干燥，并趁热迅速过滤。将滤液蒸发，该剩余物产物和五甲基苯用甲苯20mL研磨，收集固体，用甲苯20mL洗涤，得到0.186g19%产率，99%组合产率）标题物质，为棕褐色固体（95%，hplcAC方法E:1.444分钟。HRMSESIC14H12N3O4S[Μ+Η]+ώζ的计算值318.0543,实测值318·0578ΗNMRDMS〇-d6,600MHzδ3.71s，3H，4.16s，3H，6.21d,=1.87Hz,1H，6.61宽s，1H，6.95s，1H，8.29s，1H，9.96s，1H。[0144]实施例I.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-甲基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.IOOg,0.315mmol和三苯基膦0.123g，0.47mmol的混合物在真空下保持10分钟。将混合物用氮气冲洗，然后加入无水THF8mL和2-甲基噻唑-4-基）甲醇（实施例1A，0.049g，0.38mmol。将混合物升温至50°C并超声处理5分钟。将冷却的混合物经20分钟用分三份滴加的DIAD0.096g，0.47mmol的无水THF2mL溶液处理。40分钟后，混合物为均质的，在22°C搅拌6小时。将反应混合物用二氯甲烷250mL稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。蒸发得到半固体剩余物，将其经硅胶色谱法（2.5X10cm,二氯甲烷EtOAc8:2纯化，得到白色立方体的标题物质0.103g，76%〇LC方法A:2.224分钟。HRMSESIC19H17N4O4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值429.0686,实测值429·0605Η匪RCDCl3,600MHzδ7.82s，1Η，7.17s，1Η，7.06s，1Η，6.67m，1H，6·39d，=I·89Hz，1H，5·25d，J=O·9Hz，2H，4·18s，3H，3·82s，3H，2·72s，3H。[0145]实施例22-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-三氟甲基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑2A.2-三氟甲基噻唑-4-甲酸乙酯将2,2,2-三氟乙酰胺（7.128，63!11111〇1和劳氏（1^¥688〇11’8试剂（15.38，37.8mmol在THF60mL中的混合物加热回流18小时。然后将反应冷却至室温，用溴代丙酮酸乙酯8.0mL，63mmol处理。反应在回流下再搅拌18小时，然后在真空浓缩，用乙酸乙酯稀释。混合物用水（IX和盐水（IX洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该剩余物通过硅胶色谱法8X11cm，甲苯，然后第二次用120g硅胶，己烷乙酸乙酯）纯化，得到标题物质4.47g,32%，为浅黄色固体。1HNMRCDCl3,400MHzδ8.37s,1H,4.45q,=7·0Hz，2H,I·41t，=7·0Hz，1H。[0146]2Β·2-三氟甲基噻唑-4-基）甲醇2-三氟甲基噻唑-4-甲酸乙酯（实施例2六，1.5^，6.66111111〇1如实施例^中所述进行反应，在蒸馏后得到期望的标题物质（〇.95g，78%，为澄清油（b.p.:55-65°C0.2托）"ΗNMRCDCl3,400MHzδ7.47s，1H，4.85s，2H，2.25brs，1H。[0147]实施例2.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-三氟甲基噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，O.lOOg，0.315mmol和（2-三氟甲基）噻唑-4-基）甲醇（实施例2B，0.075g，0.409mmol如实施例1中所述进行反应，在AcOEt中结晶后，得到标题物质（0.070，46%。LC方法B:2·448分钟。HRMSESIC19H14F3N4O4S2[M+H]+ζώζ的计算值483·0403，实测值[0148]实施例32-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1_b][1，3,4]噻二唑3A.2-苯基噻唑-4-甲酸甲酯将硫代苯甲酰胺（benzothioamide4.0g,29.2mmol的THF80mL溶液用溴代丙酮酸甲酯（7.6g，39mmol逐滴处理，加热回流18小时。然后将反应在真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水（Ix、盐水（Ix洗涤，经无水硫酸镁干燥。将浓缩后得到的剩余物用硅胶色谱法4.5X11cm,20%AcOEt甲苯纯化，接着用20%AcOEt己烷再纯化。浓缩后，得到黄色油的标题物质（5.25，77%C31HCDCl3,400MHz:8.14s,1H8.00m,2H7.46-7.42m,3H4.43q,=7.0Hz,2H1.42t,=7.3Hz,3H。[0149]3Β·2-苯基噻唑-4-基）甲醇在250mL圆底烧瓶中，将2-苯基噻唑-4-甲酸甲酯（实施例3Α,1.50g,6.43mmol溶解在乙醚40mL中。将溶液冷却至-78°C，经20分钟用分批的氢化铝锂0.75g，19.76mmol处理。将反应在-78°C搅拌3.5小时，然后用20mL饱和Na2SO4溶液处理。让反应达到室温，用乙酸乙酯稀释，用HClINlx、盐水（Ix洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱法3X12cm，30%乙酸乙酯二氯甲烧纯化，得到浅黄色油（1.06g，然后蒸馏球对球bulbtobulb，bp:110-120°C0.2托），得到澄清油的标题物质0.88g,72%O1HCDCl3,400MHz:7.95-7.90m,2H7.45-7.40m,3H7.16s，1H4.82s,2H2.34brs,1H。[0150]实施例3.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑在200mL装有加料漏斗的烧瓶中，将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.800g，2.52mmol、三苯基膦（0.992g，3.78mmol和2-苯基噻唑-4-基）甲醇（实施例3B，0.555g，2.90mmol的混合物在真空保持十分钟。然后将混合物用氮气冲洗，加入无水的四氢呋喃（60mL，经氢化铝锂蒸馏过）。将溶液升温至〜50°C，然后超声处理5分钟。然后在22°C将冷却的非均质混合物用经2.5小时滴加的偶氮二甲酸二异丙酯0.663g，3.28mmol的四氢呋喃（15mL溶液处理。在加入结束时，该反应是均质的（淡黄色）。混合物然后再搅拌2.5小时（总共5小时）。然后将反应混合物用二氯甲烷400mL稀释，用饱和碳酸氢钠20mL、盐水洗涤并干燥无水硫酸镁）。蒸发得到白色固体，将其在硅胶上层析（3X12cm，二氯甲烷-乙酸乙酯98.5:1.5至97:3洗脱）。收集级分，蒸发，得到白色固体的所需化合物（1.40g，通过tic监测其混有酰肼。在乙酸乙酯40mL中结晶，得到纯的标题物质（0.838g，68%，为白色固体。母液0.475g在硅胶上层析（3X12cm，二氯甲烷-乙酸乙酯98.5:1.5至97:3洗脱），从乙酸乙酯30mL中结晶后，又得到所需化合物0.160g，13%，总计81%，为白色固体。LC方法0:2.480分钟。HRMSESICmH19N4O4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值491.0842,实测值491·0865ΗNMRCDCl3,400MHz3.85s，3Η4.21s，3Η5.33-5.55m,2H6.48d,=1.96Hz,1H6.72dd,=1.96,0.78Hz,1H7.12s,1H7.36-7.39m，1H7.41-7.50m，3H7.86s，1H7.95-8.02m，2H。[0151]实施例42-甲氧基-6-6-甲氧基-4-4-苯基噻唑-2-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1_b][1，3,4]噻二唑4A.2_氨基-2-硫代乙酸（thioxoacetate乙酯将2-氨基-2-氧代乙酸乙酯5.00g，42.7mmol的四氢呋喃（150mL溶液用粉末状研钵和研件劳氏试剂9.50g，23.49mmol处理，将所得橙色澄清溶液在回流（浴温85°C下加热4小时TLC，形成具有较高Rf的产品和剩余一些起始物质）。在减压下浓缩冷却的混合物，将剩余物用乙酸乙酯（400mL稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。蒸发得到橙色固体，将其在硅胶上层析3X10cm，甲苯-乙酸乙酯9:1洗脱），得到黄色固体的标题物质（3.189g，56%AC方法〇:0.816分钟。1HCDCl3,400ΜΗζδppm：1.41t,=7.0Hz,3H,4.38q,=7.0Hz,2H,7.69brs,1H8.24brs,1H。[0152]4B.4-苯基噻唑-2-甲酸乙酯将2-溴-1-苯基乙酮（1.790g，8.99mmol和2-氨基-2-硫代乙酸乙酯实施例4A，1.20g,9.01mmol在苯80mL和乙醇（10mL中的混合物在室温搅拌18小时。混合物在80°C加热1小时。减压蒸发溶剂，让剩余物在乙酸乙酯（300mL和碳酸氢钠饱和水溶液（100mL之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。剩余的澄清油在硅胶上层析（4X10cm，甲苯-乙酸乙酯0-2-4%洗脱），得到黄色油（1.588g。将其真空蒸馏bp:105-115°C0.1托，球对球蒸馏，空气浴温度），得到标题物质（1.409g，67%，为浅黄色浆状物，静置后固化为几乎无色的固体。LC方法C:2.009分钟。HRMSESIC12H12NO2S[Μ+Η]+ώζ的计算值234.0583,实测值234·0597ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:1.48t,=7.2Hz,3H,4.52q,=7.2Hz,2H,7.35-7.49m,3H,7.75s,1H,7.93-8.00m,2H。[0153]4C.2-轻基甲基-4-苯基噻唑在氮气氛下，在500mL烧瓶中将4-苯基噻唑-2-甲酸乙酯（实施例4B，1.300g，5.57mmol的二乙醚60mL溶液冷却至-40°C汗冰-水-氯化钙浴），用一次全部加入的固体LiAlH40.40g，10.54mmol处理。将混合物在-40°C搅拌2.5小时。通过逐滴加入乙酸乙酯（ImL、水0.4mL，随后15%氢氧化钠水溶液0.4mL和水（1.2mL，将反应停止。然后除去浴槽，将混合物在室温搅拌50分钟。将形成的固体过滤，用乙醚50mL洗涤。将合并的滤液和洗涤液用盐水20mL洗涤，经无水硫酸镁干燥。蒸发得到黄色油，其通过硅胶色谱法2.5X8cm，甲苯-乙酸乙酯9:1、8:2至7:3洗脱纯化。然后将所得淡黄色油0.931g真空蒸馏bp:105-llTC0.1托，球对球，空气浴温度），得到无色浆状的标题物质（0.918g,86%AC方法0:1.672分钟。HRMSESICiqHiqNOS[Μ+Η]+ώΛ的计算值192.0478,实测值192·0508ΗCDCl3,400ΜΗζδppm:2.90brt,1Η,5.02[0154]4D.2-溴甲基-4-苯基噻唑将4-苯基噻唑-2-基）甲醇（实施例4C,0.530g,2.77mmol在二氯甲烷（10mL中的溶液冷却至〇°C冰浴），用经2分钟逐滴加入的PBr30.118mL,1.247mmol处理。立即形成重的白色胶状物。10分钟后，除去浴槽，将溶液在22°C搅拌4小时。将反应混合物用冰〜10g停止反应，并倒入乙酸乙酯（150mL和饱和碳酸氢钠50mL的混合物中。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将固体剩余物在硅胶上层析（2.5X6cm，甲苯洗脱），得到标题物质0.561g，80%，为淡黄色油，其在冰箱中固化为浅黄色固体。LC方法0:2.062分钟。HRMSESICioH9BrNS[Μ+Η]+ώζ的计算值253.9634,实测值253·9655ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:4.81s，2Η,7.34-7.39m,1Η，7.41-7.47m，2H，7.52s，1H，7.86-7.92m，2H。[0155]实施例4.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-4-苯基噻唑-2-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.080g,0.252mmol和2-溴甲基）-4-苯基噻唑（0.128g,0.504mmol在N，N-二甲基甲酰胺3mL中的悬浮液在真空（10毫巴）下保持5分钟。然后将烧瓶用氮气冲洗，一次全部地加入无水新鲜粉末状研钵和研杵碳酸钾0.105g，0.756mmol。在少许短时期超声处理〜Imin下，将所得混合物在室温搅拌1小时。10分钟后，非均质混合物几乎变成均质（除碳酸钾外），并开始再次沉淀析出奶油色固体。将反应混合物用IN盐酸（2mL停止反应，然后在二氯甲烷（150mL和饱和碳酸氢钠20mL之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。淡黄色固体剩余物在娃胶上层析（2.5X6cm,二氯甲烷-乙酸乙酯0-2-5%洗脱），得到标题物质0.116g，94%，为浅黄色固体。在乙酸乙酯（12mL中结晶，得到标题物质（0.086g，为浅黄色固体。LC方法0:2.474分钟。HRMSESIC24H19N4O4S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值491.0842,实测值491·0864ΗNMRCDCl3,400MHzδppm：3.86s,3H,4.22s,3H,5.54s,2H,6.48d,=1.96Hz,1H,6.75宽d，1H，7.15s，1H，7.32-7.39m，1H，7.41-7.49m，2H，7.53s，1H，7.87s，1H，7.90-7.95m，2H。[0156]实施例54-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基吗啉5A.2-吗啉代噻卩坐-4-甲酸甲酯将2-溴噻唑-4-甲酸甲酯（0.20g，0.901mmol在THF10mL中的溶液用吗啉0.17mL，1.94mmol处理并回流18小时。然后将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3Ix、盐水Ix洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该剩余物通过娃胶色谱法2.5X10cm,50%Ac0EtCH2Cl2纯化，得到黄色固体的标题物质（0.192g,92%ΗΝΜΚCDCl3,400MHzδppm:7.44s，1Η3.82s，3Η3.75m，4Η3.45m，4Η。[0157]5B.2-吗啉代噻唑-4-基）甲醇将2-吗啉代噻唑-4-甲酸甲酯（0.76g，3.33mmol在乙醚20mL中的溶液经10分钟用分批的氢化铝锂0.38g，10.01mmol处理。将混合物在-78°C搅拌4小时，然后用乙酸乙酯（10mL和饱和Na2SO420mL缓慢处理。将混合物升温至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3Ix、盐水（Ix洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过娃胶色谱法3X10cm,25%AcOEtOfeCh至100%AcOEt纯化，得到米色固体的标题物质0.458g，然后将其蒸馏球对球，135-145Γ0.2托），得到所需产物0.455g，68%，为白色固体。LC方法F:0.873分钟。HRMSESIC8H13N2O2S[Μ+Η]+ώζ的计算值201.07,实测值201.2〇^NMRCDCl3,400ΜΗζδppm：6.43s,1H4.53d,=3.9Hz,2H3.79m,4H3.44m,4H2.17s,1H。[0158]实施例5.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基吗啉将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0·IOg,0.315mmol、三苯基膦0.124g,0.473mmol和（2-吗啉代噻唑-4-基）甲醇（实施例5B，0.086g，0.429mmol加入到25mL圆底烧瓶中，并在真空下用氮气吹扫。然后加入四氢呋喃（8mL，将该混合物用在四氢呋喃（IOmL中的DIAD0.083g，0.410mmo1处理。将混合物在22°C搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释。将其用饱和NaHCO3IX和盐水（Ix洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该剩余物用娃胶柱色谱法（2.5X10cm,40%乙酸乙酯CH2Cl2纯化，将浓缩后得到的剩余物于乙酸乙酯中结晶，得到晶体的标题物质（0.0838，53%，和从母液得到无定形的不纯固体0.1698丄：方法？）：2.466分钟。HRMSESIC22H22N5O5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值500.1057,实测值500.1075!!MlRCDCl3,400ΜΗζδppm：7.82s,1H7.07s,1H6.67d,=2Hz,1H6.62s,1H6.40d,=1.5Hz,1H5.10s,2H4.19s,3H3.82s,3H3.81m,4H3.46m,4H。[0159]实施例62-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-2-甲氧基乙氧基）甲基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑6A.2-2-甲氧基乙氧基）乙酰胺将2-2-甲氧基乙氧基）乙酸5.0g，37.3mmol在CH2Cl250mL中的溶液用草酰氯9.5mL，109mmol和DMF2滴处理，并将反应搅拌3小时。在真空蒸发后，该剩余物用CH2Cl22x共蒸发，然后溶解在THFIOmL中，用氢氧化铵（12mL、THF25mL和水（10mL的混合物滴加处理5分钟。然后将反应在0-5°C搅拌30分钟，然后在22°C搅拌1小时。将反应用CH2CI2稀释，用水（lx、HC1INlx、饱和NaHCO3Ix和盐水（Ix洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由于产物似乎是溶于水的，将水相真空蒸发，用CH2Cl25x200mL萃取，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油的标题物质（3.59g，72%，将其固化。将其蒸馏球对球，105-115Γ0.2托），得到纯的所需产物3.39g，为澄清油，其固化成白色固体。1HCDCl3,400ΜΗζδppm：6.93极宽s，1H，5·43极宽s，1H，3·99s，2H，3.66-3.70m，2H，3.53-3.56m，2H，3.39s，3H。[0160]6Β·2-2-甲氧基乙氧基）硫代乙酰胺（ethanethioamide将2-2-甲氧基乙氧基）乙酰胺（实施例6A，3.39g，25.5mmol在THF40mL中的溶液用劳氏试剂6.55g，16.19mmol处理，并将反应回流18小时。然后将反应冷却至室温，并真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3Ix和盐水（Ix洗涤。用乙酸乙酯（2X200mL萃取水相，将有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。该剩余物通过硅胶色谱法3.5X11cm,30%AcOEVCH2CI2纯化，得到黄色油的标题物质（3.26g,86%ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:8·58极宽s，1H，7·50极宽s，1H，4·36s，2H，3.66-3.69m，2H，3.53-3.56m，2H，3.39s，3H。[0161]6C.2-2-甲氧基乙氧基）甲基噻唑-4-甲酸乙酯向2-2-甲氧基乙氧基硫代乙酰胺实施例6B，3.26g，21.85mmol在乙醇60mL的溶液中，逐滴加入溴代丙酮酸乙酯（3.7mL，29.5mmol，并将混合物回流18小时。然后将反应真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水（Ix、盐水（Ix洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该剩余物通过硅胶柱色谱法3.5X10cm，30%乙酸乙酯CH2Cl2纯化，得到油的标题物质（4.368，81%儿：（方法卩）：1.791分钟。1!1匪1?〇0：13，4001抱）3??111:8.168，[0162]6D.2-2-甲氧基乙氧基）甲基噻唑-4-基）甲醇在-78°：，向2-2-甲氧基乙氧基）甲基噻唑-4-甲酸乙酯（实施例6：，2.278,9.25mmol在乙醚50mL的溶液中，经10分钟分批加入氢化铝锂（1.06g，27.9mmol。然后将反应在-78°C搅拌1小时。然后将乙酸乙酯（10mL加入到反应中，接着加入水20mL，并让反应达到室温。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用HClINIx和盐水（Ix洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯2X300mL萃取，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该剩余物通过硅胶色谱法3.5X10cm,乙酸乙酯）纯化，得到棕色油的标题物质（0.357g，19%AC方法F:1.791分钟。1HNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:7.16s，1H，4.82s，2H，4.74宽s，2H，3.7-3.75m，2H，3.54-3.61m，2H，3.38s，3H，2.28宽s，1H〇[0163]6Ε·4-溴甲基-2-2-甲氧基乙氧基）甲基）噻唑在室温，将2-2-甲氧基乙氧基）甲基噻唑-4-基）甲醇（0.35g，1.72mmol在乙醚（15mL中的溶液用PBr30.1mL，1.06mmol处理。有沉淀形成。将反应在室温搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3Ix和盐水（Ix洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该剩余物通过硅胶色谱法3X10cm，20%乙酸乙酯CH2Cl2纯化，得到澄清油的标题物质（0.233g，51%O1HCDCl3,400ΜΗζδppm:7.27s，1H,4.83s，2H，4.55s，2H，3.73-3.76m，2H，3.57-3.60m，2H，3.39s，3H。[0164]实施例6.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-2-甲氧基乙氧基）甲基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.10g，0.315mmol和4-溴甲基）-2-2-甲氧基乙氧基）甲基）噻唑（实施例6E，0.IOg,0.376mmol在DMF5mL中的悬浮液在真空和氮气下吹扫10分钟。然后将混合物用碳酸钾〇.IOg，0.724mmol处理，并将反应在室温搅拌2.5小时。然后将反应用二氯甲烷稀释，用水IX、盐水（IX洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该剩余物通过硅胶色谱法2.5X10cm，50%乙酸乙酯CH2Cl2纯化，得到标题物质，将其在乙酸乙酯中结晶，得到期望的标题物质〇.〇55g，35%以及非结晶的物质（9mg，6%AC方法F:2.476分钟。HRMSESIC22H23N4O6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值503.1054,实测值503.1066!!MlRCDCl3,400ΜΗζδppm:7.82s，1H，7.35s，1H，7.05s，1H，6.68宽s，1H,6.39d,J=1.9Hz,1H,5.28s,2H,4.86s,2H,4.19s,3H,3.82s,3H,3.74-3.77m,2H,3.58-3.61m,2H,3.39s,3H。[0165]实施例72-甲氧基-6-6-甲氧基-4-5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑7A.5-苯基-1，2,4-噻二唑-3-甲酸乙酯将2-氧代-I，3,4-噁噻唑-5-甲酸乙酯（美国公开号200500963621.5g，8.56111111〇1和节臆（4.371111，42.81]11]1〇1在1，2-二氯苯（1;[。111'101：^6112611615.421111，137mmol中的混合物加热至160°C，保持4天。然后将反应冷却至室温，经最大真空下75°C加热反应，将溶剂蒸发。该剩余物用硅胶色谱法（100%CH2CI2〜3%EtOAcCH2Cl2纯化，得到标题物质（0.064g，3%DLC方法B:2.021分钟。HRMSESIC11H11N2O2S[Μ+Η]+ώΛ的计算值235.0541，实测值235。咕匪1?〇0：13，4001抱）5??111:8.01-8.09111，1!1，7.49-7.59m,2Η,4.56q，J=7.17Hz,1Η,1.50t，J=7.24Hz,1Η。[0166]7Β·5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基）甲醇在0°：，向5-苯基-1，2,4-噻二唑-3-甲酸乙酯（实施例7六，23011^，0.982臟〇1的无水乙醇（3mL,51.4mmol溶液中，加入NaBH4149mg,3.93mmol。将反应混合物加热到80°C，保持30分钟，然后加入HClINImL，蒸发乙醇。将二氯甲烷加入到该反应中，随后加入盐水，用二氯甲烷3x萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。该剩余物用硅胶柱色谱法（100%〇12：12至高达10°^七^〇12：12纯化，得到标题物质（251^，13%丄：方法B:1.858分钟。LCMSAPCIC9H9N2OS[Μ+Η]+ώΛ的计算值193.04,实测值193.0。咕NMRCDCl3,400ΜΗζδppm:7.89-8.03m，2Η，7.46-7.62m，3Η，4.99d，=5.87Hz,2H,2.81t,=6.06Hz,1H实施例7.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-5-苯基-I，2,4-噻二唑-3-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,8.25mg,0.026mmol和（5-苯基-1,2,4-噻二唑-3-基）甲醇（实施例7B,5mg,0.025mmol放入烧瓶中，用N2冲洗。加入无水THF4mL，向所得悬浮液中加入三正丁基膦0.017mL，0.065mmol，在2小时内通过注射栗逐滴加入1,1-偶氮二羰基二昵啶（16.57mg，0.065mmol的无水THF2.5mL溶液。在室温将所得悬浮液再搅拌2小时，此时LC表明无起始物质剩余。将混合物用EtOAc稀释，用0.2NHCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将剩余物用硅胶色谱法50%二氯甲烷己烷至100%二氯甲烷至1%EtOAcOfeCh至7%EtOAcOfeCh纯化，并在MeCN水中冻干，得到标题物质6.211^，49%儿：方法©:2.615分钟。!11«^伍31〇231118地〇432[]«+扣+?2々的计算值492.0795,实测值492.0828"ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:8.00dd，=8.02，1.37Hz,2H,7.85s,1H,7.50-7.56m,3H,7.14s,1H,6.71-6.75m,1H,6.51d,=1.57Hz,1H,5.51s,2H,4.21s,3H,3.84s,3H。[0167]实施例82-甲氧基-6-6-甲氧基-4-5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑8A.5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯向2-2-苯甲酰肼基）-2-氧代乙酸乙酯（lg，4.23mmol的无水THF5ml，61.0mmol溶液中加入劳氏试剂（1.079g，2.67mmol。将反应在室温搅拌2小时，没有任何反应。然后将混合物加热至50°C，然后加热至回流。再加入劳氏试剂（1.079g，2.67mmol，在回流16小时后，反应完成一半。将混合物蒸发至干，该剩余物通过硅胶柱色谱法（50%〇12：12己烷至高达100%〇12：12纯化，得到标题物质（0.358，35%丄：方法抝：2.063min,LCMSAPCIC11H11N2O2S[Μ+Η]+ώζ的计算值235.05,实测值235.L1HNMRCDCl3,400ΜΗζδppm：1.49t,=1.00Hz,3H,4.55q,=1.00Hz,2H,7.45-7.65m,3H，8.02-8.07m,2H。[0168]8Β·5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基）甲醇在0°C向5-苯基-1,3,4-噻二卩坐_2_甲酸乙酯（350mg,1.494mmol的无水甲醇（5mL,124mmol溶液中，加入NaBH4226mg,5.98mmol。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。加入AcOH2mL，将反应浓缩至干。将剩余物溶于EtOAc、盐水和水中，用EtOAc3X萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤和蒸发后，用乙醚研磨剩余物，得到标题物质，为第一批产物（150mg，52%AC方法B:2.022min,LCMSAPCIC9H9N2OS[Μ+Η]+ώζ的计算值193.04,实测值193.2。咕CDCl3,400ΜΗζδppm：7.92-8.03m,2H,7.44-7.59m,3H,5.14br.d,=3.90Hz,2H,2.63br.s·，1H。[0169]实施例8.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-5-苯基-I，3，4-噻二唑-2-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑在200mL圆底烧瓶中，将苯加入到5-苯基-1，3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯（实施例8B，80mg,0.252mmol和6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃_4_醇实施例1H,58.2mg,0.303mmol中，并将混合物超声处理（sonificated30秒，真空浓缩以除去起始物质中的痕量水。加入三苯基膦99mg，0.378mmol，将混合物在高真空干燥10分钟。加入THF40mL，并将混合物超声处理加热5分钟。在约1小时内逐滴加入于THF4mL中的偶氮二甲酸二异丙酯68.6μΐ，0.353mmol，LCMS表明反应不完全。再加入偶氮二甲酸二异丙酯（2滴），将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液Ix、盐水（Ix洗涤，经无水MgSO4干燥和浓缩。该剩余物用硅胶色谱法（100%CH2Cl2至高达15%EtOAcCH2Cl2纯化，以得到剩余物，将其用MeCN研磨，得到标题物质（36mg，29%。^：方法A:2.9〇1分钟。HRMSESIC23H17N5O4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值492·〇722,实测值[0170]实施例92-甲氧基-6-6-甲氧基-4-1-苯基-1Η-1，2，3-三唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基）咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑9A.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-丙-2-炔-卜基氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3,4]噻二唑在室温和氮气气氛下，将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-醇（实施例1H，205mg，0.646mmol的THF10mL溶液，用炔丙醇0.096mL,1.615mmol、三正丁基膦0.398mL,1.615mmol和用经25分钟时期滴加的1,1-偶氮二羰基二昵啶408mg，1.615mmol的THF10mL溶液处理。混合物在浴槽中超声处理30分钟，并在室温再搅拌30分钟。然后将混合物溶于二氯甲烷（50mL中，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤并干燥MgSO4。蒸发溶剂，得到固体，将其通过硅胶柱色谱法IS⑶进行纯化，得到标题物质（180mg,0.507mmol,78%产率）"ΗNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm：8.38s,1H,6.92s,1H,6.86dd,=1.8,1.0Hz,1H,6.53d,=1.6Hz,1H,4.94d,=2.7Hz,2H,4.21s，3H，3·77—3·84m,3H，3·60—3·66m,1H。[0171]9B.叠氮苯将苯胺500mg,5.37mmol的乙腈（10mL,191mmol溶液在冰浴中冷却，用亚硝酸叔丁酯（680mg,6.59mmol和用滴加的TMS-N30.713mL,5.37mmol处理。移除冰浴，将混合物在室温和N2下搅拌过夜。小心地蒸发乙腈注意:叠氮苯也是挥发性的），将剩余物750mg通过硅胶垫20g，用石油醚（35-55Γ洗脱。蒸发溶剂，得到油的标题物质（500mg,4.20mmol,78%产率），其如1H所示仍包含痕迹溶剂。1HNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:7.32-7.41m,2Η,7.12-7.19m,1Η,7.01-7.09m,2Η。[0172]实施例9.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-I-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑在室温和氮气气氛下，将2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-丙-2-炔-1-基氧基苯并呋喃-2-基）咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑（实施例94，2011^，0.056111111〇1和叠氮苯实施例9B，19mg,0.159mmol的DMF4mL,51.7mmol溶液，用⑻-2-⑸-1,2-二羟基乙基）-4-轻基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3_醇（1;[11711'0;1^1^11-3-01七6钠（811^，0.040mmol和硫酸铜（II五水合物5mg,0.020mmol处理。将混合物搅拌2小时（由HPLC跟从反应），然后用二氯甲烷60mL稀释，用饱和NaHC03、盐水洗涤并干燥MgSO4。蒸发溶剂，将固体剩余物用乙腈2XImL研磨，冻干得到标题物质（13mg，0.027mmol，49%产率）。LC方法A:2.213分钟。HRMSESIC23H19N6O4S[Μ+Η]+ώζ的计算值475.1183,实测值[0173]实施例102-甲氧基-6-6-甲氧基-4-1-苯基-1Η-1，2，3-三唑-5-基）甲氧基苯并呋喃-2-基）咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑在5mL微波小瓶中，在氮气氛下加入2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-丙-2-炔-1-基氧基）苯并呋喃-2_基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑（实施例9厶，2711^，0.076臟〇1、叠氮苯（实施例9B,30mg,0.252mmol、无水DMF2.5mL,32.3mmol和（Cp*RuCl412mg。将小瓶封盖，并在微波装置中110°C加热20分钟。蒸发溶剂，该剩余物经硅胶色谱法IS⑶纯化，浓缩并用甲醇（2XImL研磨两次。向固体中加入乙腈2mL和水4mL，并将混合物冷冻干燥过周末，得到标题物质（5mg，10.54卵〇1，14%产率KLC方法F:2.48〇分钟。HRMSESIC23Hi9N6O4S[Μ+Η]+ώζ的计算值475.1183,实测值匪RDMS〇-d6，400MHzδppm:8·35s，1H，8·12s，1H，7·66-7·73m,2H，7.53-7.63m,3H,6.84dd,=2.0,0.8Hz,1H,6.75d,=0.8Hz,1H,5.40s,2H,4.20s,3H,3.79s,3H。[0174]醇的制备以下的醇根据实施例3〜8中所述的操作方法制得。[0175]溴化物的制备以下的溴化物根据实施例4中所述的操作方法制得。[0176]实施例11〜35以下其它的实施例已使用上述公开的方法进行了制备、分离和表征。[0177]实施例364-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺36A.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺在350mL玻璃耐压烧瓶中，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-甲基）噻唑实施例37B，3.00g，9.73mmol、（4-二甲基氨基甲酰基）苯基）-硼酸（2.82g，14.61mmol在甲苯（90mL和EtOH30mL中的混合物用2MNa2CO36.0mL,12.0mmol处理，将所得非均质混合物用氮气冲洗10分钟。向此混合物中加入PddppfC12.DCM0.50g，0.61mmol，将密封的小瓶在95°C加热2小时。然后让冷却的反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得浅黄色浆状物在硅胶上层析（用0-20%乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱），得到3.24g88%标题物质，为澄清浆状物。LC方法A:2.401分钟。1HMlRDMS〇-d6，400MHzδppm：7.97d,J=8.2Hz,2H,7.52d,J=8.2Hz,2H,7.48-7.54s,1H,4.83s,2H,3.00br.s.,3H,2.93br.s.,3H,0.91s,9H,0.11s,6H〇[0178]36B.4-4-轻基甲基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺将4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）-N，N-二甲基苯甲酰胺3.24g，8.6mmol的四氢呋喃（150mL溶液用三乙胺三氢氟酸盐（7.0mL，43.0mmol处理，所得澄清溶液在23°C搅拌18小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液100mL使反应混合物停止反应，并搅拌10分钟。该反应混合物用二氯甲烷3X250mL萃取，将合并的有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析（用50-100%乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱），得到1.98g88%标题物质，为白色固体。LC方法A:1·762分钟。HRMSESIC13H15N2O2S[M+H]+ώζ的分析计算值263·0849;实测值[0179]实施例36.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺在22°C和在氮气氛下，将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-醇（实施例1H，1.00g，3.15mmol和4-4-羟基甲基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺（实施例36B,0.950g,3.62mmol在无水四氢呋喃（80mL中的混合物用整份添加的三正丁基膦2.0mL，8.11mmol处理，然后经40分钟逐滴加入I，"-偶氮二羰基二昵啶2.00g，7.93mmol的四氢呋喃（20mL溶液。在22°C下再经2小时后，让反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩，得到玻璃状剩余物。经硅胶色谱法（乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），并在乙腈中研磨后，得到1.343g66%标题物质，为白色固体。LC方法A:2.597分钟。HRMSESIC2?H24N505S2[Μ+Η]+ώζ的分析计算值562.1213;实测值562.1216ΗCDCl3,400MHzδppm：8.02d,J=8.0Hz,2H,7.86s,1H,7.52d,J=8.0Hz,2H,7.42s,1H,7.12s,1H,6.73brs,1H,6.48brs,1H,5.41s，2H，4.22s，3H，3.86s，3H，3.15brs，3H，3.02brs，3H。[0180]实施例374-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酸甲酯37A.2-溴噻唑-4-基）甲醇在50mL烧瓶中，在氮气氛下将2-溴噻唑-4-甲酸甲酯（0.500g，2.25mmol的EtOH10mL溶液冷却至0°C，并经5分钟用分批的NaBH4170mg，4.50mmol处理。在0°C搅拌15分钟后，将反应混合物在90°C加热1小时。然后将冷却的混合物用饱和NH4Cl水溶液（15mL停止反应，并继续搅拌20分钟。然后加入乙酸乙酯50mL，将有机相分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物（0.212g，49%，将其原样用于下一步骤。1H匪RCDCl3,400ΜΗζδppm:7.18s，1H，4.76s，2H，2.21brs，1H。[0181]37B.2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑向（2-溴噻唑-4-基）甲醇（0.212g，1.09mmol的DMF10mL冰冷溶液中，加入TBDMSC10.329g，2.19mmol,接着加入咪唑（0.171g，2.51mmol。然后经10分钟将反应混合物升温至室温，在N2下搅拌18小时。通过在0°C加入EtOH，将反应停止，并将混合物在20°C搅拌10分钟，然后分配于EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgS〇4干燥并过滤。将剩余物使用REDISEP®12g柱在IS⑶上纯化（0至5%EtOAc-DCM，得到所需产物，为黄色油（0.333g,99%ICMSAPCI:Ci〇Hi9BrNOSSi[Μ+Η]+ώζ的计算值308.01，实测值308.Oc31H匪RCDCl3,400MHzδppm:7.14t,=1.5Hz,1H，4.83d，=1.6Hz,2H，0.95s，9H，0.12s，6H。[0182]37C.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酸甲酯将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑（0.150g，0.487mmol和4-甲氧基羰基苯基硼酸0.119g,0.662mmol在四氢呋喃（4mL中的混合物用氟化钾（0.085g,1.460mmol、2_二叔丁基勝基）联苯（0.015g,0.049mmol和乙酸韦巴II5.5mg，0.024mmol处理。将反应混合物用氮气吹洗5分钟，然后在70°C加热16小时。将冷却的反应混合物浓缩，该剩余物在硅胶上层析（ISC0,二氯甲烷己烷的洗脱梯度），得到0.050g28%标题物质。LC方法B:2.793分钟。LCMSAPCI:C18H26N03SSi[M+Η]+ώζ的计算值364.14;实测值364.2。咕400MHz,丙酮-d6δppm:8.11s,4H,7.51s,1H,4.92d,J=1.17Hz,2H,3.92s,3H,0.97s,9H,0.16s，6H〇[0183]37D.4-4-轻基甲基噻唑-2-基苯甲酸甲酯在氮气氛下，将4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基苯甲酸甲酯0.050g，0.138mmol在无水四氢呋喃（10mL中的溶液用滴加的三乙胺三氢氟酸盐0.112mL，0.688mmol处理，并将溶液在室温搅拌16小时。然后让反应混合物分配于二氯甲烷-饱和的碳酸氢钠水溶液中，将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。得到0.030g88%标题物质，为米色泡沫状物，将其原样用于下一步骤。LC方法B:2.049分钟。LCMSAPCI:Ci2Hi2N03S[Μ+Η]+ώζ的计算值250.05;实测值250.2。咕NMR400MHz,丙酮-d6δρρπι:8·09s，4Η,7.51s,1Η,4.73-4.87m,2Η,3.91s,3H，2.83brs,1H。[0184]实施例37.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酸甲酯。该标题化合物根据实施例36中所述的一般偶合操作方法制备，得到固体。LC方法A:2.488分钟。HRMSESIC26H21N4O6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值549.0903;实测值549.09130¾匪R400MHz,DMSO-I6δppm：8.37s,1H,8.05-8.16m,4H,8.01s,1H,7.03s,1H,6.85brs,1H,6.65d,=1.96Hz,1H,5.40s,2H,4.20s，3H，3·89s，3H，3·82s，3H。[0185]实施例382-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯基丙-2-醇38A.2-4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基苯基丙-2-醇将4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）苯甲酸甲酯（实施例37C，0.150g，0.413mmol的四氢呋喃（5mL冰冷溶液用甲基溴化镁（IM的丁基醚溶液，1.65mL，1.65mmol处理。然后除去冷却浴，将混合物在室温搅拌30分钟，然后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.100g67%标题物质，将其原样用于下一步骤。LC方法B:2.773分钟。LCMSAPCI:C19H3QN02SSi[M+H]Vz的计算值364.18;实测值364.2。[0186]38B.2-4-4-羟基甲基）噻唑-2-基苯基）丙-2-醇该化合物根据实施例37D中所述的脱保护操作方法制得。LC方法A:1.584分钟。HRMSESI:Ci3Hi6N〇2S[Μ+Η]+ώζ的计算值250.0902;实测值250.0895。咕NMR400MHz，CDC13[0187]实施例38.2-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯基丙-2-醇该标题化合物根据实施例36中所述的Mitsunobu偶合操作方法制得。LC方法A:2.379分钟。HRMSESI:C27H25N4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值549.1266;实测值549.1221。1!![0188]实施例394-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N-2-甲氧基乙基-N-甲基苯甲酰胺39A.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酸叔丁酯在密封烧瓶中，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑（实施例37B，1.542g,5.000mmol和4-叔丁氧基幾基苯基）硼酸（1.388g,6.25mmol在甲苯-叔丁醇（3:1，60mL中的混合物用N2气泡流吹扫15分钟。向此混合物中，加入PddppfCh.DCM0.204g,0.250mmol和2MNa2CO33.13mL,6.25mmol，将烧瓶密封，混合物在95°C油浴温度搅拌4小时。再加入0.25当量的硼酸和2MNa2CO3,以及少量的催化剂。将混合物在95°C再加热2小时后，冷却至室温，然后分配于EtOAc-水中。将有机相分离，洗涤盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到暗褐色的胶状物。将此胶状物进行快速色谱法Isco0-10%EtOAc-己烧），得到标题化合物（1.065g，52.5%，为无色胶状物。该物质原样用于下一步骤丄：方法©:3.4〇7分钟。1^^30?〇1211132冊3351[]\«1]+?1^的计算值4〇6.19;实测值406.2。咕NMR400MHz，CDC13δppm:8.04d，J=8.6Hz,2H,7.98d,J=8.6Hz,2H,7.26s,1H,4.79s,2H,1.47s,9H,0.82s,9H,0.10s,6H〇[0189]39B.4-4-轻基甲基）噻唑-2-基苯甲酸叔丁酯在吣下，向4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）苯甲酸叔丁酯1.058g，2.61mmol的无水THF25mL溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐（1.274mL，7.82mmol，将混合物在室温搅拌18小时。将所得混合物分配于EtOAc-饱和NaHCO3水溶液中，将有机相分离，干燥Na2SO4并蒸发，得到标题化合物0.760g，100%，为无色胶状物，将其真空静置结晶。该物质是基本上纯的并原样用于下一步骤。LC方法B:2.239分钟。LCMSAPCI:Ci5Hi8N03S[Μ+Η]+ώζ的计算值292.10;实测值292.2HNMR400MHz，CDCl3Sppm:8.18-7.92m，4H，7.27s，lH，4.86d，J=5.87Hz，2H，2.4h2.22m,1H,1.63s,9H。[0190]39C.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,卜b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酸叔丁酯。[0191]该标题化合物根据实施例36中所述的一般Mitsunobu偶合操作方法制得。LC方法A2.599分钟。HRMSESI:C29H27N4〇6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值591.1372;实测值591.1363。1!![0192]39D.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,卜b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酸向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻-二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基）苯甲酸叔丁酯（0.841g，1.424mmol的DCM6mL溶液中，加入TFA3mL，将所得浅黄色溶液在室温搅拌4小时，然后在真空除去挥发物。该剩余物用最小容量的DCM研磨，将所得固体过滤，然后从DMSO中冻干。得到基本上纯的固体标题化合物（0.701g，92%，将其原样用于下一步骤。LC方法A:2.347分钟。HRMSESI:C25H19N4O6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值535.0746;实测值535.0742。咕NMR400MHz,DMS〇-d6[0193]实施例39.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N-2-甲氧基乙基-N-甲基苯甲酰胺向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基）苯甲酸（0.050g，0.094mmol的DMF3mL溶液中，加入DIEA0.082mL,0.468mmol，随后加入2-甲氧基-N-甲基乙胺（0.0092g，0.103mmol，最后加入HATU0.039g,0.103mmol。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发至干。该剩余物分配于DCM-水中，将有机相分离，洗涤饱和NaHCO3水溶液），干燥Na2SO4，并直接吸附在硅胶前置柱上。快速色谱法Isco，0-80%EtOAc-DCM的洗脱梯度），然后从乙腈-水中冻干所得到的物质，得到固体标题化合物〇.044g，78%。LC方法A:2.325分钟。HRMSESIA29H28N5O6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值606.1481;实测值606.1469。咕NMR400MHz，CDC13δppm:8.01m，J=7.83Hz,2Η，7.86s，1Η，7.49-7.56m，2Η，7.41s,1H,7.12s,1H,6.73s,1H,6.45-6.49m,1H,5.41s,2H,4.22s，3H,3.86s,3H,3.65-3.81m,2H,3.45-3.53m,2H,3.37-3.45m,2H,3.24-3.37m,1H,3.12-3.21m,2H,3.06-3.11m,1H。[0194]实施例404-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N-甲基苯甲酰胺该标题化合物根据实施例39中所述的一般酰胺偶合的方法制得。LC方法A:2.239分钟。!11«^伍51:〇261122队〇532[]«+!1]+?2^的计算值548.1062;实测值548.1058。1!1匪1?400[0195]实施例41N-叔丁基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，I-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酰胺该标题化合物根据实施例39中所述的一般酰胺偶合的方法制得。LC方法A:2.458分钟。HRMSESI:C29H28N505S2[Μ+Η]+ώζ的计算值590.1532;实测值590.1536,!!400[0196]实施例424-5-异丙基-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺42A.2-溴-5-异丙基噻唑-4-甲酸甲酯向2-氨基-5-异丙基噻唑-4-甲酸甲酯（1.000g，4.99mmol的CH3CN10mL溶液中，加入亚硝酸异戊酯（1.073mL，7.99mmol，然后加入溴化铜（I1.433g，9.99mmo1，将所得混合物在80°C加热3小时。然后减压浓缩反应混合物，将剩余物分配在EtOAc和水之间。将有机相分离，通过CELITE®硅藻土垫过滤并浓缩。该剩余物在IS⑶上使用REDISEP®24柱0至40%Et0Ac-己烧纯化，得到所需产物，为淡红色油（0.787g，60%。LCMSAPCI:C8HiiBrN〇2S[Μ+Η]+ώζ的计算值263.962,实测值264·0ΗNMRCDCl3,[0197]42Β.2-溴-5-异丙基噻唑-4-基）甲醇该化合物根据实施例37Α中所述的操作方法制得。将反应混合物用MeOH10mL停止反应，在室温搅拌10分钟，然后减压浓缩。将剩余物溶解在DCM中，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。该粗产物在IS⑶上使用REDISEP®12g柱（0至15%MeOH-DCM纯化，得到所需产物，为白色固体0.509g,72%ICMSAPCIAHiiBrNOS[M+Η]+ζώζ的计算值234.97,实测值218.0Μ+Η-ΟΗ"ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:4.64[0198]42C.2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-异丙基噻唑该化合物根据实施例37B中描述的操作方法制得。该粗产物在ISCO上使用REDISEP®12g柱（0至50%Et0Ac-己烧）纯化，得到无色油的纯产物（0.744g，99%。^1^APCI:Ci3H25BrNOSSi[Μ+Η]+ώΛ的计算值350.05,实测值350.U1H匪RCDCl3,400MHzδppm：4.73s,2H,3.47dt,J=13.7,7.0Hz,1H,1.29d,J=7.0Hz,6H,0.91s,9H，0.10s,6H。[0199]42D.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-异丙基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺在75mL密封管中，在甲苯-乙醇3:1，6.5mL的混合物中，加入2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-异丙基噻唑（0.200g，0.571mmol、（4-二甲基氨基甲酰基）苯基）硼酸（0.166g,0.859mmol和PddppfCl2.DCM0.030g,0.037mmol。将所得橙色溶液用氮气泡流脱气15分钟，然后加入2MNa2CO3水溶液（0.342mL，0.685mmol，将反应容器密封，混合物在95°C浴温）加热4小时。将冷却的深褐色反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。该剩余物在IS⑶上使用REDISEP®12g柱（0至60%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为无色油（0.080g,34%ICMSAPCI:C22H35N2〇2SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值419.21，实测值419.2。咕MlR[0200]42Ε.4-4-轻基甲基-5-异丙基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺该反应按照实施例37D的操作方法进行。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。将粗物质在IS⑶上使用REDISEP®4g柱0至15%MeOH-DCM纯化，得到黄色固体的所需产物0.056g，96%ICMSAPCI:C16H2iN2〇2S[M+扣+??々的计算值305.125，实测值305.1。1!1匪1?0：13，4001抱）5??111:7.41，=[0201]实施例42.4-5-异丙基-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺该标题化合物根据用于实施例36合成的操作方法制得。将粗产物悬浮于CH3CN中，超声处理，过滤并干燥（x2，得到标题化合物，为灰白色固体（0.018g，16%IC方法C:2.359分钟。HRMSESI:C3〇H3〇N505S2[Μ+Η]+ώζ的计算值604.161，实测值604.1690ΗNMR[0202]实施例436-4-2-2-氟吡啶-4-基）-5-异丙基噻唑-4-基）甲氧基）-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑43A.4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-2-氟吡啶-4-基-5-异丙基噻唑该化合物根据实施例42D所述的操作方法制得。该粗产物在IS⑶上使用REDISEP®12g柱（0至5%EtOAc-DCM纯化，得到白色固体的产物（0.078g,38%ICMSAPCI:CisH28FN2OSSi[Μ+Η]+ώζ的计算值367.16,实测值367·2ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδ[0203]43Β·2-2-氟吡啶-4-基-5-异丙基噻唑-4-基）甲醇该化合物使用实施例37D中描述的操作方法制得。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。该粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至15%MeOH-DCM纯化，得到所需产物，为无色固体（0.048g,89%ICMSAPCI:C12H13FN2OS[Μ+Η]+ώζ的计算值253.073,实测值253.1。咕NMRCDCl3,400MHzδppm:[0204]实施例43.6-4-2-2-氟吡啶-4-基-5-异丙基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物按照用于实施例36合成的操作方法制得。将粗产物悬浮于CH3CN中，超声处理并过滤。将所得固体在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至40%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为黄色固体0.063g，60%AC方法0:2.457分钟。HRMSESI:C26H23FN5O4S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值552.110,实测值552·1181ΗCDCl3,400MHzδppm:8.29[0205]实施例444-5-乙基-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺44A.2-溴-5-乙基噻唑-4-基）甲醇该化合物使用实施例37A中描述的操作方法制得。将反应混合物用MeOH10mL停止反应，在室温搅拌10分钟。然后减压浓缩混合物，将剩余物溶解在DCM中，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发，得到所需产物，为无色油（0.156g，88%ICMSAPCI:C6H9BrNOS[Μ+Η]+ώζ的计算值220.95,实测值205.9Μ+Η-ΟΗ"Η匪RCDCl3,400ΜΗζδppm：4.63br.s.,2H,2.82q,=7.4Hz,2H,2.29br.s.,1H，1.28t,=7.4Hz,3H。[0206]44B.2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-乙基噻唑该化合物根据实施例37B中描述的操作方法制得。该粗产物在ISCO上使用REDISEP®12g柱（0至50%EtOAc-己烧）纯化，得到标题化合物，为无色油（0.173g，73%ICMSAPCI:Ci2H23BrNOSSi[Μ+Η]+ώΛ的计算值336.04,实测值337·1Η匪RCDCl3,400ΜΗζδppm：4.73s,2H,2.88q,J=7.7Hz,2H,1.28t,J=7.6Hz,3H,0.91s，9H，0.10s，6H。[0207]44C.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基-5-乙基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺该化合物根据实施例36A所述的操作方法制得。该粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g柱（0至60%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为呈褐色的油（0.155g，75%ICMSAPCI:C2iH33N2〇2SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值405.20,实测值^SJ131HNMRCDCl3,400[0208]44D.4-5-乙基-4-轻基甲基噻唑-2-基-Ν，Ν-二甲基苯甲酰胺该化合物根据实施例36Β中所述的操作方法制得。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发。该粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至15%MeOH-DCM纯化，得到所需产物，为无色油（0.094g,85%ICMSAPCI:C15H19N2O2S[Μ+Η]+ώζ的计算值291.109,实测值291.U1HNMRCDCl3,400MHzδppm:[0209]实施例44.4-5-乙基-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺该标题化合物根据合成实施例36所述的操作方法制得。将粗产物悬浮于CH3CN中，超声处理并过滤，然后在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至70%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为灰白色固体0.059g，49%AC方法0:2.409分钟。HRMSESI:C29H28N505S2[M+H]+仿2的计算值590.145，实测值590.1505。1!1匪1?0：13，40010^5??111:7.94-8.00[0210]实施例454-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基苯甲酸叔丁酯45A.2-溴-5-甲基噻唑-4-基）甲醇该化合物使用实施例37A中描述的操作方法制得。将反应混合物用MeOH10mL停止反应，在室温搅拌10分钟。然后减压浓缩混合物，将剩余物溶解在DCM中，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发，得到所需产物，为无色油（0.843g，96%ICMSAPCI:C5H7BrNOS[Μ+Η]+ώζ的计算值207.94,实测值208.0。[0211]45Β.2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烧基氧基）甲基-5-甲基噻唑该化合物根据实施例37B中描述的操作方法制得。该粗产物在ISCO上使用REDISEP®40g柱（50至100%DCM-己烧）纯化，得到标题化合物，为无色油（0.682g，52%ICMSAPCI:CnH2iBrN0SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值322.03,实测值322·0Η匪RCDCl3,400ΜΗζδppm:4.64s，2Η，2.34s，3Η，0.81s，9Η，0.00s，6Η。[0212]45C.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基苯甲酸叔丁酯在可密封的小瓶中，将4-叔丁氧基羰基苯基硼酸0.611g，2.75mmol和2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲基噻唑（0.682g，2.116mmol在甲苯34mL和乙醇9.3mL中的悬浮液用2M碳酸钠水溶液（1.27mL，2.54mmol处理，然后用氮气吹扫5分钟。向此混合物中加入[1，1_双二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II.DCM0.091g，0.133mmol，将小瓶密封，该混合物在95°C加热4小时。将冷却的反应混合物分配于乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空蒸发。该剩余物在硅胶上进行色谱法（ISC0，二氯甲烷己烷的洗脱梯度），得到0.654g74%标题化合物。LC方法A:2.966分钟。HRMSESI:C22H34N03SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值420.2029;实测值420.2038。1!1匪1?4001抱，0：136??111:7.97-8.10111，2!1，7.85-7.97m,2H,4.86s,2H,2.54s,3H,1.62s,9H,0.94s,9H,0.14s，6H〇[0213]45D.4-4-轻基甲基-5-甲基噻唑-2-基苯甲酸叔丁酯该标题化合物根据实施例37D中描述的方法制得。LC方法A:2.225分钟。HRMSESI:Ci6H2〇N〇3S[Μ+Η]+ώζ的计算值306.1164;实测值306·1161ΗNMR400MHz，[0214]实施例45.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基苯甲酸叔丁酯该标题化合物根据实施例36中所述的一般Mitsunobu偶合操作方法制得。LC方法A:2.761分钟。HRMSESI:C3〇H29N4〇6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值605.1529;实测值605.15180¾[0215]实施例464-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基苯甲酸该标题化合物根据实施例39D中所述的一般脱保护方法由以上实施例45制得。LC方法A:2.436分钟。HRMSESI:C26H21N4〇6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值549.0903;实测值[0216]实施例474-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基-N-2，2，2-三氟乙基苯甲酰胺该标题化合物根据实施例39中所述的一般酰胺偶合方法由实施例46制得。LC方法A:2.412分钟。HRMSESIX28H23F3N5O5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值630.1093;实测值630.1092。1HNMR400MHz，CDC13δppm:7.99d，J=8.22Hz,2Η，7.76-7.88m，3Η，7.03s,1H,6.69s,1H,6.54s,1H,6.32t,J=6.46Hz,1H,5.31s,2H,4.06-4.22m,5H,3.83s,3H,2.57s,3H。[0217]实施例48N-氰基甲基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，I-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基-N-甲基苯甲酰胺该标题化合物根据实施例39中所述的一般酰胺偶合方法由实施例46制得。LC方法A:2.327分钟。HRMSESI:C29H25N6〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值601.1328;实测值601.13280¾[0218]实施例494-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基-N-甲基苯甲酰胺该标题化合物根据实施例39中所述的一般酰胺偶合方法由实施例46制得。LC方法A:2.364分钟。HRMSESI:C27H24N5〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值562.1219;实测值562.12150¾[0219]醇的制备以下其它的醇根据实施例36〜49中所述的操作方法制得。[0220]实施例50〜82以下其它的实施例已使用上述公开的方法进行了制备、分离和表征。[0221]实施例832-甲氧基-6-6-甲氧基-4-I-2-苯基噻唑-4-基）乙氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3,4]噻二唑83A.2-苯基噻唑-4-甲酸将2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯（实施例4B，3.046g，13.06mmol的甲醇20mL溶液用经2分钟逐滴加入的NaOH1.044g，26.1mmol的水（10mL溶液处理，将所得溶液在室温搅拌1小时。然后在减压下蒸发甲醇，将剩余糊状物用水30mL和乙酸乙酯（200mL的混合物稀释。用浓盐酸调节pH至〜3,分离有机相，将水相用乙酸乙酯（2X150mL再萃取。将合并的有机萃取物用盐水3X35mL洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压浓缩溶剂后，将所得固体剩余物在真空干燥18小时，得到2.629g98%标题化合物，为白色结晶固体。LC方法A:1·842分钟。HRMSESICiqH8NO2S[M+H]V7Z的分析计算值206·027;实测值206.0266〇^NMRCDCl3,400ΜΗζδppm：8.30s,1H,7.94-8.05m,2H,7.4-7.55m,3H。[0222]83B.jV-甲氧基τΥ-甲基-2-苯基噻唑-4-甲酰胺将2-苯基噻卩坐-4-甲酸（1.00g,4.87mmol在二氯甲烧20mL中的混合物用草酰氯（1.237g，9.75mmol和一滴N，N-二甲基甲酰胺处理，将所得混合物在22°C搅拌4小时。在减压下蒸发溶剂，将剩余固体用甲苯（10mL共蒸发。该固体用二氯甲烷（10mL稀释，并经2分钟逐滴加入到N，0-二甲基羟胺盐酸盐0.713g，7.31mmol和三乙胺2.03mL，14.62mmol于二氯甲烷20mL的冰冷混合物中。然后除去冷却浴，将具有白色沉淀的混合物在室温搅拌1小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液30mL和二氯甲烷（200mL，将反应混合物停止反应。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩，得到澄清的油。该油在硅胶上层析（甲苯-乙酸乙酯;8:2至7:3洗脱），得到1.054g87%标题化合物，为澄清油。LC方法A:2.022分钟。HRMSESIC12H13N2O2S[M+H]Vz的分析计算值249.0692;实测值249·0694ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:8.03s，1H,7.91-8.01m,2H，7.39-7.55m，3H，3.90s，3H，3.51brs，3H。[0223]83C.I-2-苯基噻唑-4-基）乙酮在0°C，将N-甲氧基-N-甲基-2-苯基噻唑-4-甲酰胺（1.00g，4.03mmol的无水四氢呋喃（20mL溶液用经2分钟滴加的甲基溴化镁（1M丁基醚溶液，6.0mL，6.0mmol处理。将所得浅黄色溶液在TC搅拌30分钟，然后将反应混合物加入到冰约200g和浓盐酸2mL的混合物中以停止反应。用乙酸乙酯萃取水相，将有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到白色固体。将该固体在硅胶上层析（用0-5%乙酸乙酯-甲苯洗脱），得到标题化合物0.806g98%，为无色棱晶。LC方法A:2.017分钟。HRMSESICnH1QNOS[Μ+Η]+ώζ的分析计算值204.0478;实测值204.0484。咕NMRCDCl3,400ΜΗζδppm:8.14d，J=1.6Hz,1Η，7.95-8.05m，2H，7.43-7.57m，3H，2.76d，J=1.6Hz,3H。[0224]83D.丨-2-苯基噻唑-4-基）乙醇将1-2-苯基噻唑-4-基）乙酮（0.410g，2.017mmol在无水四氢呋喃（5mL中的溶液冷却至〇°C，用硼氢化钠0.114g，3.03mmol、随后用甲醇0.040mL，1.0mmol处理。将所得紫色混合物在〇°C搅拌15分钟，然后在23°C搅拌5小时。将混合物在冰中再冷却，并用ImL50%乙酸水溶液滴加处理。然后让混合物在乙酸乙酯200mL和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压蒸发，得到黄色浆状物。该物质在硅胶上层析（用20-40%乙酸乙酯-甲苯洗脱），得到0.392g95%标题物质，为浅黄色浆状物。LC方法A:1.874分钟。HRMSESIC11H12NOS[M+H]+22z的分析计算值206.0634;实测值206.0638,!!NMRCDCl3,400ΜΗζδppm:7.9-8.0m,2H,7.4-7.5m,3H,7.12s,1H,5.05q,J=6.3Hz,1H,2.87brs，1H，1.63d，J=6.3Hz,3H。[0225]实施例83.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-I-2-苯基噻唑-4-基）乙氧·苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑在22°：和在氮气下，将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.080g,0.252mmol和1-2-苯基噻唑-4-基）乙醇0.062g,0.303mmol在无水四氢呋喃（10mL中的混合物用整份添加的三正丁基膦（0.157mL,0.63mmol处理，随后经30分钟逐滴加入1,1-偶氮二羰基）二昵啶（0.083g,0.328mmol的四氢呋喃（4mL溶液。在22°C再经2小时后，让反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩，得到玻璃状剩余物。经硅胶色谱法（乙酸乙酯在二氯甲烷中的洗脱梯度），用乙腈研磨后，得到0.078g61%标题化合物，为白色固体。LC方法A:2.596分钟。HRMSESIC25H2QN4O5S2[Μ+Η]+ζώz的分析计算值505.0999;实测值505.IOOlc31HNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:7.95-8.0m,2H,7.86s,1H,7.40-7.50m,3H,7.23s,1H,7.14s,1H,6.68brd,1H,6.39d,J=2.0Hz,1H,5.73q,J=6.5Hz,1H,4.22s,3H,3.79s,3H，1.82d,=6.5Hz,3H。[0226]实施例844-5-氯-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基）氧基噻唑-2-基吗啉84A.2-吗啉代噻唑-4-甲酸甲酯和乙酯将吗啉3.0mL,34.2mmol的EtOH50mL溶液用2-溴噻唑-4-甲酸甲酯（1.65g,7.43mmol和DIEA6.8mL，39.4mmol处理，在N2下将所得混合物回流18小时。然后减压浓缩反应混合物，该剩余物在ISCO上使用REDISEP®24g柱0至30%EtOAc-DCM纯化，得到产物（1.22g，72%;甲酯和乙酯的混合物），为黄色油。此混合物原样用于下一步骤。LCMSAPCI:Ci〇Hi5N2〇3S[M+H]+的计算值ώζ277.03,实测值277.1;LCMSAPCI:C9H13N2O3S[M+H]+ώζ的计算值229·06，实测值229·1。[0227]84Β.5-氯-2-吗啉代噻唑-4-甲酸乙酯和5-氯-2-吗啉代噻唑-4-甲酸甲酯在22°C，将2-吗啉代噻唑-4-甲酸乙酯和甲酯的混合物（1.22g，5.04mmol在DCM-CHCl3-乙酸的混合物（1:1:1，9mL中用N-氯琥珀酰亚胺0.807g，6.04mmol处理。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后再加入NCS0.050g，将混合物在40°C搅拌18小时。然后加入CELITE®，并浓缩混合物。加入DCM，随后加入饱和NaHCO3水溶液，将有机层分离，用盐水洗涤，经MgS〇4干燥并蒸发至干。该剩余物在IS⑶上使用REDISEP®24g柱（0至30%EtOAc-DCM纯化，得到白色固体的标题酯（0.746g，54%。此混合物原样用于下一步骤。LCMSAPCI:Ci〇Hi4ClN2〇3S[Μ+Η]+ώζ的计算值277.03,实测值277.1;LCMSAPCI:C9Hi2ClN2O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值263.02,实测值263.L1HNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:4.38q,J=7.0Hz,1H,3.91s,1H,3.76-3.83m,4H,3.40-3.49m,4H，I·40t，=7·0Hz，2H。[0228]84C.5-氯-2-吗啉代噻唑-4-基）甲醇将2-吗啉代噻唑-4-甲酸乙酯和甲酯的混合物0.746g，2.70mmol在Et2O50mL中冷却至-78°C，并用LAH0.307g，8.09mmol处理。然后除去冷却浴，将所得混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物在-78°C重新冷却，经5分钟逐滴加入乙酸乙酯5mL以停止反应。10分钟后，经5分钟逐滴加入水8.0mL，然后加入INNaOH水溶液8.5mL，最后加入水（10mL。除去冷却浴，将非均质混合物在室温搅拌，直至其变为白色约30min。然后将悬浮液过滤，用二乙醚（10mL洗涤滤饼。将合并的滤液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。蒸发，得到所需化合物，为灰白色固体0.249g，39%。该物质原样用于下一步骤。LCMSAPCI:C8Hi2ClN2〇2S[Μ+Η]+ώζ的计算值235.02,实测值235.1。1!!NMRCDCl3,400MHzδppm：4.52d,J=5.7Hz,2H,3.76-3.84m,4H,3.37-3.44m,4H,2.32t,=5.7Hz,1H〇[0229]实施例84.4-5-氯-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,卜b]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基噻唑-2-基吗啉将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.070g,0.22mmol和（5-氯-2-吗啉代噻唑-4-基）甲醇（0.057g,0.24mmol加入到25mL圆底烧瓶中，然后用吣冲洗。然后加入无水THF4mL和三正丁基膦0.14mL，0.55mmol，并将反应混合物用经1小时滴加的1，"（偶氮二羰基）二昵啶0.139g，0.55mmol的无水THF3.5mL溶液处理。将所得米色悬浮液在室温再搅拌2小时，然后将其用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至40%EtOAc-DCM纯化。将所得固体悬浮在MeOH中，超声处理，过滤并真空干燥，得到标题化合物0.082g，70%，为白色固体。LC方法C:2.366分钟。HRMSESI:C22H2iClN505S2[Μ+Η]+ώζ的计算值534.059,实测值534.0719!!NMR[0230]实施例856-4-5-氯-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基）-6-甲氧基苯并呋喃-2-基）-2-甲氧基methox咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑85A.2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯将硫代苯甲酰胺3.00g，21.87mmol在EtOH70mL中的溶液用滴加的溴代丙酮酸乙酯5.10g，26.2mmol处理，并在室温搅拌30分钟，然后加热回流1.5小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯（200mL稀释，洗涤NaHCO3水溶液，盐水），经无水MgSO4干燥和蒸发。该剩余物在IS⑶上使用REDISEP®80g柱（10至20%EtOAc-己烷）纯化，得到标题化合物4.82g，94%，为黄色油。LCMSAPCI=C12H12NO2S[Μ+Η]+ώζ的计算值234.05,实测值[0231]85Β.5-氯-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯将2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯（0.300g，1.29mmol按以上实施例84Β中描述的方法进行处理。将该粗剩余物在ISCO上使用REDISEP®24g柱0至30%EtOAc-己烧纯化，得到无色油的标题物质（0.066g，19%ICMSAPCIiC12H11ClNO2S[Μ+Η]+ώζ的计算值268.01，实测值268.0。咕NMRCDCl3,400ΜΗζδppm:7.87-7.94m，2Η，7.42-7.50m，3H，4.48q，=7.0Hz,2H，1.46t，=7.1Hz,3H。[0232]85C.5-氯-2-苯基噻唑-4-基）甲醇将5-氯-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯0.066g，0.25mmol按照实施例5B中所述的方法还原，得到标题化合物〇.〇488，86%，为浅黄色固体。^^仰01:!19：1勵3[]\1+!1]+?2z的计算值226.00,实测值226.0。咕匪RCDCl3,400ΜΗζδppm:7.86dd,=6.5，2.2Hz,2H，7.39-7.50m，3H，4.77s，2H，2.39brs，1H。[0233]实施例85.6-4-5-氯-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基）-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.058g,0.18mmol和（5-氯-2-苯基噻唑-4-基）甲醇（0.041g,0.18mmol如实施例36中所述进行反应。将该粗剩余物在IS⑶上使用REDISEP®Gold12g柱（5至20%EtOAc-DCM纯化，将所得产物用CH3CN-MeOH研磨。所得固体在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至10%EtOAc-DCM重新纯化，得到纯的标题化合物，为浅黄色固体0.048g，50%。^：方法〇:2.569分钟。^1^厶?01:〇241118：1仏〇432[]«+扣+的计算值?2々525.04，实测值[0234]实施例864-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-三氟甲基噻唑-2-基吗啉86A.2-吗啉代-5-三氟甲基噻唑-4-甲酸甲酯本产物以采用Nagib，D.A.等人Mature，480:2242011所述的方法学制得。因此，在50mL圆底烧瓶中，加入2-吗啉代噻唑-4-甲酸甲酯（0.200g，0.876mmol[参照实施例84A]、磷酸氢二钾（1.831g，10.51mmol[在真空105°C预先干燥过夜]和二氯三（1，10-邻二氮杂菲phenanthroline-"!了（II水合物0.030g,0.04mmol，并将混合物在真空保持10分钟。然后将烧瓶用氮气冲洗，加入乙腈（10mL，在低真空脱气2分钟，然后再次用氮气冲洗。然后一次全部地加入三氟甲磺酰氯0.742mL，7.01mmol，将橙色悬浮液搅拌并在13WGlobe荧光灯泡下照射24小时。然后将反应混合物加入到乙酸乙酯（200mL和水50mL的混合物中，停止反应。将有机相分离，用饱和碳酸氢钠水溶液20mL和盐水依次洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压蒸发。将所得浅黄色油剩余物在硅胶上层析用二氯甲烷-乙酸乙酯90:10洗脱），得到0.189g72%呈白色长的板状标题物质。LC方法A:2.047分钟。HRMSESI:CioHi2F3N2O3S[Μ+Η]+ώζ的分析计算值297.0515;实测值297.0526O1HNMRCDCl3,400ΜΗζδppm：3.94s,3H,3.78-3.87m,4H,3.50-3.59m,4H。[0235]86Β·2-吗啉代-5-三氟甲基噻唑-4-基）甲醇在氮气下，将2-吗啉代-5-三氟甲基噻唑-4-甲酸甲酯（0.177g，0.597mmol在四氢呋喃（4mL中的溶液冷却至0°C，并用甲醇0.048mL,1.19mmol处理，随后用一次全部加入的硼氢化锂0.026g，1.195mmol处理。30分钟后，除去冷却浴，将所得混浊溶液在室温搅拌2.5小时。将反应混合物在冰中再冷却，用50%乙酸水溶液2滴停止反应，并用乙酸乙酯（100mL稀释。将该混合物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得白色固体剩余物在硅胶上层析用乙酸乙酯洗脱），得到0.144g90%标题物质，为白色固体。LC方法A:1.833分钟。HRMSESI:C9H12F3N2〇2S[Μ+Η]+ώζ的分析计算值269.0566;实测值269.0573"ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:4.62d,=5.9Hz,2H,3.82d,J=5.0Hz,4H,3.51d,J=5.0Hz,4H,2.57t,J=5.9Hz,1H〇[0236]实施例86.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-三氟甲基噻唑-2-基吗啉在22°C和在氮气下，将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.080g，0.252mmol和2-吗啉代-5-三氟甲基噻唑-4-基）甲醇（0.074g,0.277mmol在无水四氢呋喃（10mL中的混合物用整份添加的三正丁基膦（0.128g，0.63mmol处理，随后经30分钟逐滴加入1,1-偶氮二羰基）二昵啶0.102g，0.403mmol的四氢呋喃（2mL溶液。在22°C再经2小时后，让反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩，得到玻璃状剩余物。经硅胶色谱法（乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），在乙腈中研磨后，得到0.104g73%标题化合物，为白色固体。LC方法A:2.576分钟。HRMSESIiC23H21F3N5O5S2[Μ+Η]+ώΛ的分析计算值568.0931;实测值568·0978Η400MHz，CDC13δppm:[0237]实施例874-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-胺87A.2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯将2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯（1.00g，5.81mmol在四氢呋喃（20mL中的溶液用一次全部加入的二碳酸二叔丁酯（1.27g,5.81mmol处理，随后加入三乙胺1.619mL,11.61mmol和DMAP0.040g,0.327mmol。将所得溶液在22°C搅拌18小时。该反应混合物然后用乙酸乙酯200mL和水50mL稀释，将有机相依次用水、冷的0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸出溶剂，得到澄清油，将其在硅胶上层析用甲苯-乙酸乙酯8:2至7:3洗脱），得到1.319g83%标题物质，为浅黄色固体。LC方法A:2.049分钟。LCMSAPCI=C11H15N2O4S[Μ-ΗΓώζ的分析计算值271;实测值271。咕NMRCDCl3,400ΜΗζδppm:8.24br.s·，1Η,3.90s，3Η，2·69s，3H，I·53s，9H。[0238]87B.2-叔丁氧基羰基）（2,4_二甲氧基苄基氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯，和⑵-2-叔丁氧基羰基亚氨基-3-2，4-二甲氧基苄基-5-甲基-2，3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯在22°C将2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯（1.18g，4.33mmol和2,4-二甲氧基苯基）甲醇（0.802g,4.77mmol在无水四氢呋喃（40mL中的混合物用一次全部加入的三正丁基膦2.67mL，10.83mmol处理，随后经40分钟逐滴加入1，1_偶氮二羰基二昵啶2.187g，8.67mmol的四氢呋喃（25mL溶液。将该混合物再搅拌2小时，然后让其在乙酸乙酯（250mL和饱和碳酸氢钠水溶液20mL之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩，得到胶状剩余物。硅胶色谱法用〇-5%乙酸乙酯-甲苯洗脱），得到0.993g54%2-叔丁氧基羰基）（2,4_二甲氧基苄基氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯，为白色固体。LC方法A:2.388分钟。HRMSESI=C2QH27N2O6S[Μ+Η]+ώζ的分析计算值423.1584;实测值423.1474HNMRCDCl3,400MHzδppm:6.96d，J=8.2Hz,1H，6.43宽s，1H，6.38brd，J=8.2Hz,1H，5.28s,2H,3.86s,3H,3.79s,3H,3.78s,3H,2.66s,3H,1.43s,9H。进一步洗脱得到0.287g16%7-2-叔丁氧基羰基）亚氨基-3-2,4-二甲氧基苄基）-5-甲基-2,3-二氢噻唑-4-甲酸甲酯，为白色固体。LC方法A:2.310分钟。HRMSttSI:C2〇H27N2〇6S「Μ+ΗΙ+ζώζ的分析计算值423.1584:实测值423.1481¾NMRCDCl3,[0239]87C.2,4_二甲氧基苄基4-轻基甲基-5_甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯在TC和在氮气下，将2-叔丁氧基羰基）（2,4-二甲氧基苄基氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸甲酯（0.650g,1.538mmol在四氢呋喃（15mL中的溶液冷却，并用甲醇0.124mL,3.08mmol、随后用一次全部加入的硼氢化锂0.134g,6.15mmol处理。10分钟后，除去冷却浴，将所得混浊溶液在室温搅拌6小时。将反应混合物在冰中再冷却，用50%乙酸水溶液（ImL停止反应。在停止释放氢气后，将反应混合物用二氯甲烷250mL稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将获得的固体剩余物在硅胶上层析二氯甲烷-乙酸乙酯95:5至9:1洗脱），得到0.488g80%标题物质，为白色固体。LC方法A:2.213分钟。HRMSESI:C19H27N2〇5S[Μ+Η]+ζώζ的分析计算值395.1635;实测值[0240]87D.2,4_二甲氧基苄基4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2J-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯在22°C，将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.378g，1.19mmol和2,4_二甲氧基苄基4-轻基甲基-5-甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯（0.469g,1.19mmol在无水四氢呋喃（30mL中的混合物用整份添加的三正丁基膦0.88mL，3.57mmol处理，随后经40分钟逐滴加入1，1-偶氮二羰基二昵啶0.450g，1.785mmol的四氢呋喃（10mL溶液。在22°C再经2小时后，将反应混合物在二氯甲烷300mL和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩，得到玻璃状剩余物。硅胶色谱法（用ο-5%乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱），得到0.622g75%标题物质，为白色固体。LC方法A:2.703分钟。HRMSESIhC33H36N5O8S2[Μ+Η]+ώζ的分析计算值694.2005;实测值694.2006!!NMRCDCl3,[0241]实施例87.4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-胺向2，4-二甲氧基苄基4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并-[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯（0.643g，0.927mmol和1,2,3,4,5-五甲基苯（2.40g,16.19mmol在二氯甲烧（10mL的混合物中，整份加入2,2,2_三氟乙酸（15mL，196mmol，将所得澄清溶液在23°C搅拌3小时。然后减压蒸发挥发物，让剩余物在二氯甲烷500mL和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离水相，用二氯甲烷2X50mL反萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到白色剩余物。将该固体剩余物在硅胶上层析用1-5%MeOH-二氯甲烷洗脱），得到0.351g85%标题化合物，为白色固体。LC方法A:2.189分钟。HRMSESI:C19H18N5〇4S2[M+H]+ώζ的分析计算值444.0795;实测值444.0797C31HNMRDMS〇-d6,400MHzδppm:[0242]实施例884-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-甲醛88A.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基吗啉在50mL压力小瓶中，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑（实施例37B，2.46g，7.98mmol和吗啉（3.13mL,35.9mmol在THF7mL中的混合物在83°C加热48小时。然后在真空蒸发冷却的混合物，将剩余物用乙酸乙酯（200mL稀释，依次用水、冷的0.INHC1、饱和碳酸氢钠和洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，将所得浅黄色油性剩余物在IS⑶上通过快速色谱法40g柱体，用0-9%乙酸乙酯-DCM洗脱纯化，得到黄色油（1.98g,79%。该油在真空下蒸馏Kugelrohr，得到1.85g74%标题化合物，为浅黄色油：bp105-115°C0.04托。LC方法F:2.205分钟。HRMSESI:Ci4H27N2〇2SSi[M+H]+仿2的计算值315.156，实测值315.158。1!1匪1?扣0：13，4001〇^5??111:6.47七，=1.5Hz,1H,4.67d,J=1.5Hz,2H,3.74-3.90m,4H,3.39-3.51m,4H,0.95s，9H，0.11s，6H。[0243]88Β·4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-甲醛在氮气下，将4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）吗啉（0.400g，1.272mmol的无水THFIOmL溶液冷却到-78°C，然后经10分钟逐滴加入BuLi1.6M，在己烷中，1.11ml,1.780mmol的溶液。在-78°C将所得混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入无水DMF0.591mL，7.63mmol。将混合物在-78°C搅拌2小时，然后使其升温至室温。反应完成LC后，加入NH4Cl饱和水溶液（3mL，将所得混合物在20°C搅拌10分钟，然后在DCM50mL中稀释，用盐水洗涤。将有机相干燥MgSO4，蒸发，该剩余物在IS⑶上使用REDISEP®12g柱（60〜100%DCM-己烷）纯化，得到标题产物，为亮黄色固体（0.20g，46%丄01^APCI:Ci5H27N2〇3SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值343.14,实测值343.1。咕匪R[0244]88C.4-轻基甲基-2_吗啉代噻唑-5-甲醛在吣下，向4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-甲醛（0.200g,0.584mmol在无水THF5mL的溶液中，逐滴加入TBAF2.7M，在THF中，0.427mL,1.168mmol，将混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后将其经MgSO4干燥并蒸发。该粗产物在IS⑶上使用REDISEP®4g柱0至15%MeOH-DCM纯化，得到黄色固体的产物0.102g,77%ICMSAPCI:C9Hi3N2〇3S[M+H]+的计算值229.06,实测值229·1ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:9.88s,1H，[0245]实施例88.4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3,4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-甲醛将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.139g,0.438mmol和4-轻基甲基-2-吗啉代噻唑-5-甲醛（0.100g,0.438mmol如实施例86中所述进行反应。在真空浓缩该反应混合物，并将粗剩余物悬浮于CH3CN中，超声处理并过滤。将所得固体在IS⑶上使用REDISEP®Gold4g柱（0至60%EtOAc-DCM纯化。将所得物质悬浮于CH3CN中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体0.1008，43%丄：方法〇:2.287分钟。!11«^伍31:〇231122他0632[]«+!1]+?1^的计算值528.093,实测值528·0988ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:l〇.15s，1H,7.85s，1H,7.03s,1H,6.74s,1H,6.45d,J=1.6Hz,1H,5.36s,2H,4.22s，3H，3.85s，3H，3.81-3.85m，4H，3.65t，=4.7Hz,4H。[0246]实施例894-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基）氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-基）甲醇在氮气氛下，在50mL烧瓶中，将4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，Ι-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）-2-吗啉代噻唑-5-甲醛（0.088g，0.167mmol在无水THF10mL中的溶液冷却至TC，并用MeOH6.75μΐ，0.167mmol、随后用LiBH43.63mg，0.167mmol处理。将所得混合物在TC搅拌1小时，然后用MeOH5mL停止反应，在室温搅拌10分钟。然后将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgS〇4干燥并蒸发。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至100%EtOAc-DCM纯化，得到白色固体的标题化合物（0.084g，95%IC方法C:2.062分钟。HRMSESI:C23H24N5O6S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值530.109,实测值530.114。咕NMRCDCl3,400MHzδ[0247]实施例904-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲氧基甲基噻唑-2-基吗啉90A.4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-甲酸乙酯在-78°C和在吣下，将4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）吗啉实施例88A，0.060g，0.191mmol在无水THF2mL中的溶液冷却，然后逐滴加入正丁基锂（1.5M的己烷溶液，0.165mL，0.248mmol。将所得浅黄色溶液在相同温度下搅拌35分钟，然后逐滴加入氯甲酸乙酯0.027mL，0.286mmol。将所得混合物经2小时升温至室温，然后将其在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间进行分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空蒸发。将剩余物在硅胶上进行色谱法ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.065g88%标题化合物。LC方法B:2.999分钟。LCMSAPCI:C17H31N2O4SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值387.18;实测值387.2。[0248]90Β.4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-基）甲醇向4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-甲酸乙酯（0.065g，0.168mmol在四氢呋喃（5mL的冰冷溶液中，加入甲醇（0.020mL，0.504mmol，接着加入硼氢化锂0.0073g，0.336mmol。在0°C15分钟后，除去冷却浴，将反应混合物升温至环境温度，同时搅拌3小时。然后让反应混合物分配于二氯甲烷-饱和氯化铵水溶液中，将水相分离，用二氯甲烷x3反萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空蒸发。将剩余物在硅胶上进行色谱法（ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.048g83%标题化合物。LC方法A:2.017分钟。HRMSESI:Ci5H29N2〇3SSi[Μ+Η]+ώΛ的计算值345.1668;实测值345·1662ΗMlR400MHz，CDC13δppm:4.74s,2Η，4.68d,J=6.2Hz,2H,3.74-3.84m,4H,3.36-3.47m,4H,2.63t,J=6.2Hz，1H,0.94s，9H,0.15s，6H。[0249]90C.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲氧基甲基噻唑-2-基）吗啉向在氮气下_15°C冷却的（4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-基）甲醇（0.048g，0.139mmol在N，N-二甲基甲酰胺2.5mL的溶液中，加入氢化钠60%，分散在油中，0.017g，0.418mmol，将该混合物在-15°C至-10°C搅拌25分钟。然后加入碘甲烷0.044mL，0.697mmol，将所得混合物在相同温度下搅拌4小时，然后在乙醚和饱和氯化铵水溶液之间分配。将水相分离，用乙醚x3反萃取，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空蒸发。由此得到标题化合物0.050g，100%，其未进一步纯化以原样用于下一步骤。LC方法A:2.224分钟。HRMSESI=C16H31N2O3SSi[M+H]+ffiz的计算值359.1825;实测值359.1819。[0250]90D.5-甲氧基甲基-2_吗啉代噻唑-4-基）甲醇在氮气下，将4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲氧基甲基噻唑-2-基）吗啉（0.050g，0.139mmol在无水四氢呋喃（4mL中的溶液用三乙胺三氢氟酸盐0.136mL，0.837mmol逐滴处理，所得混合物在室温搅拌36小时。该反应混合物然后分配于二氯甲烷-饱和碳酸氢钠水溶液中，将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空蒸发。将剩余物在硅胶上进行色谱法（ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.025g74%标题化合物，为白色结晶固体。LC方法A:0.933分钟。HRMSESI:C10H17N2O3S[Μ+Η]+ώΛ的计算值245.0960;实测值245·0954ΗNMR400MHz，CDC13δ[0251]实施例90.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲氧基甲基噻唑-2-基吗啉该标题化合物根据实施例86中所述的一般Mitsunobu偶合操作方法制得。LC方法A:2.191分钟。HRMSESI:C24H26N506S2[Μ+Η]+ώζ的计算值544.1325;实测值544.1322Η[0252]实施例912-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-基丙-2-醇9ΙΑ.2-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-基丙-2-醇在-78°C和在氮气下，将4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基吗啉实施例88A，0.100g，0.318mmol在无水THF5mL中的溶液冷却，然后经10分钟逐滴加入n-BuLi1.26M的己烷溶液，0.454mL，0.572mmol溶液。将所得混合物在-78°C搅拌30分钟，然后逐滴加入无水丙酮（1.0mL，13.62mmol。将反应混合物升温至室温，再搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液（5mL停止反应。将混合物用DCM50mL稀释，用盐水洗涤，减压浓缩后，将粗物质在IS⑶上使用REDISEP®4g柱0至50%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物0.040g，25%，为无色油，将其原样用于下一步骤。LC方法A:2.072分钟。LCMSAPCIX17H33N2O3SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值373.20,实测值373.20。[0253]91Β.2-4-轻基甲基-2-吗啉代噻唑-5-基丙-2-醇在吣下，向2-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-基）丙-2-醇（0.040g，0.107mmol在无水THF2mL的溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐0.105mL，0.644mmol，将混合物在室温搅拌过夜。该反应混合物用DCM稀释，将溶液用NaHCO3水溶液洗涤，经MgS〇4干燥并蒸发。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至15%MeOH-DCM纯化，得到标题化合物，为白色固体0.019g,69%ICMSAPCI:CiiHi9N2〇3S[Μ+Η]+ώΛ的计算值259.104,实测值259·1Η匪RCDCl3,400MHzδppm:4.70s，2H,3.76-3.83m,4H,3.36-3.43m,4H,3.07br.s.,1H,2.94br.s.，1H，1.63s，6H。[0254]实施例91.2-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2-吗啉代噻唑-5-基丙-2-醇将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.023g,0.074mmol和2-4-轻基甲基-2-吗啉代噻唑-5-基丙-2-醇（0.019g,0.074mmol如实施例86中所述进行反应。在真空浓缩该反应混合物，将剩余物悬浮在CH3CN中，超声处理并过滤。将所得固体在IS⑶上使用REDISEP®Gold4g柱（0至70%EtOAc-DCM纯化，将所得物质悬浮在CH3CN中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体（0.005g,13%AC方法0:2.047分钟。HRMSESI:C25H28N5〇6S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值558.140,实测值558·1482ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:7.84s,1H，[0255]实施例923-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷92A.2-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基噻唑-4-甲酸甲酯将双环吗啉bicyclomorpholine0·52mL,4.75mmol在THF10mL中的溶液用2-溴噻唑-4-甲酸甲酯（1.0g,4.24mmol和DIEA1.66mL,9.50mmol处理，将所得混合物在N2下回流18小时。然后减压浓缩反应混合物，该剩余物在IS⑶上使用REDISEP®24g柱（0至40%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物，其为黄色胶状物（0.740g，62%ICMSAPCI:CiiHi5N2〇3S[Μ+Η]+ώΛ的计算值255.07,实测值255·1ΗNMRCDCl3,400MHz[0256]92B·2-8-氧杂-3-氮杂双环[3·2·1]辛-3-基噻唑-4-基）甲醇在50mL烧瓶中，在氮气氛下，将2-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基噻唑-4-甲酸甲酯（0.740g，2.91mmol在无水THF15mL中的溶液冷却至TC，并用LiBH40.127g，5.82mmol处理，随后用MeOH0.24mL，5.82mmol处理。在0°C10分钟后，除去浴槽，将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用MeOH10mL停止反应，减压浓缩，将剩余物溶于DCM，经MgSO4干燥。减压除去挥发物，该剩余物在ISCO上使用REDISEP®24g柱0至15%MeOH-DCM纯化，得到无色油的标题的醇0.60g，91%，将其在真空静置固化，得到白色固体。LCMSAPCI:C1QH15N2〇2S[Μ+Η]+ώζ的计算值227.08,实测值227.1。1!!NMRCDCl3,400ΜΗζδppm：6.41s,1H,4.53s,2H,4.02dt,J=12.2,6.2Hz,2H,3.49d,=11.7Hz,2H,3.30dd,=12.1,2.0Hz,2H,2.78br.s·,1H,1.96-2.03m,2H,1.88-1.92m,2H。[0257]实施例92.3-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.070g，0.22mmol和2-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基噻唑-4-基）甲醇（0.055g，0.24mmol按实施例86中所述进行反应。该粗物质在ISCO上使用REDISEP®Gold4g柱0至45%EtOAc-DCM纯化，将所得物质用CH3CN研磨，得到标题化合物，为奶油色固体0.032g,28%AC方法0:2.262分钟。HRMSESI:C24H24N505S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值526.114,实测值526·124ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:8.37s，1Η,6.98s，[0258]实施例933-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基-8-氧杂-3-氮杂双环-[3.2.1]-辛烷93A.3-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷向在％下0°：冷却的（2-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基）噻唑-4-基）甲醇0.490g,2.165mmol在DMF10mL的溶液中，加入TBDMS-Cl0.653g,4.33mmol，然后加入咪唑（0.339g，4.98mmol。将反应混合物经10分钟升温至室温，并在相同温度下搅拌18小时。然后将混合物在TC重新冷却，加入EtOH2mL。10分钟后，将混合物升温至室温，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®12g柱0至20%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物，为无色油（0.70g，95%ICMSAPCI:C16H29N2〇2SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值341.16，实测值341.2。咕匪1?〇0：13，4001抱）3??111:6.308，1!1，4.558，2!1，4.32-4.37m,2H,3.38d,J=11.7Hz,2H,3.18dd,J=11.7,2.3Hz,2H,1.84-1.91m,2H,1.76-1.83m,2H,0.83s,9H,0.00s,6H。[0259]93B.3-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5_甲基噻唑-2-基-8_氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷在氮气下，将3-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷（0.700g，2.055mmol在无水THF20mL中的溶液在-78°C冷却，经10分钟逐滴加入BuLi1.6M，在己烷中，2.70mL，4.32mmol溶液。将所得混合物在-78°C搅拌30分钟，然后将其用滴加的碘甲烷0.257mL，4.11mmol处理。除去冷却浴，将混合物在室温搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液5mL停止反应。搅拌10分钟后，将混合物用DCM100mL稀释，用盐水洗涤。将有机相干燥MgSO4并蒸发，该剩余物在ISCO上使用REDISEP®24g柱0至40%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物，其为黄色油（0.514g，71%C3LCMSAPCI:Ci7H3iN2〇2SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值355.18,实测值355·2ΗMlR[0260]93C.2-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-5-甲基噻唑-4-基）甲醇在犯下，向3-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷（0.514g，1.450mmol在无水THF10mL的溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐（1.3mL，7.98mmol，将混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用MeOH停止反应，减压浓缩。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®12g柱0至15%MeOH-DCM纯化，得到标题产物，为灰白色固体0.278g，SFot3LCMSAPCIiC11H17N2O2S[Μ+Η]+ώζ的计算值241.09,实测值241·1Η匪RCDCl3,400MHzδppm:4.35-4.41m,4Η，[0261]实施例93.3-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l-b]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基-8-氧杂-3-氮杂双环-[3.2.1]-辛烷将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.070g，0.22mmol和2-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-5-甲基噻唑-4-基）甲醇（0.058g,0.24mmol按实施例86中所述进行反应。在真空浓缩该反应混合物，将剩余物悬浮于CH3CN中，超声处理并过滤。将所得固体在IS⑶上使用REDISEP®Gold4g柱0至70%Et0Ac-DCM纯化，得到标题化合物，为白色固体0.056g，47%。LC方法0:2.182分钟。LCMSAPCI:C25H26N505S2[Μ+Η]+ώζ的计算值540.130,实测值540.1。咕[0262]实施例944-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基吗啉94A.5-甲基-2-吗啉代噻卩坐-4-甲酸甲酯在氮气下，将2-漠-5_甲基噻卩坐_4_甲酸甲酯（2.80g,11.86mmol和吗琳（4.5mL,51.7mmol在THF10mL中的溶液加热回流18小时。然后在减压下除去挥发物，将粗产物在IS⑶上使用REDISEP®40g柱（0至40%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物（2.20g,77%，为黄色固体。^1^仰01:：—2〇33[1+扣+21^的计算值243.07，实测值243.1。1!1匪RCDCl3,400ΜΗζδppm：3.89s，3H，3·77-3·83m,4H,3.41-3.47m,4H，2·64s，3H。[0263]替代选择地，实施例94A，5_甲基-2-吗啉代噻唑-4-甲酸甲酯，制备如下：94AA.3-溴-2-氧代丁酸甲酯在配有机械搅拌器、测温热电偶、冷凝器和IL加料漏斗的5L四颈圆底烧瓶中，加入溴化铜（II962g，4310mmol和乙酸乙酯（2L。逐滴加入2-酮基-丁酸甲酯（250g，2150mmol的CHCl3828mL溶液。连接洗涤器400mLINNaOH，将反应混合物加热至回流75°C。反应开始为深绿色，随着加热进展，变为浅绿色并有白色沉淀物形成。在回流1小时后，匪R表明反应已完成。将反应冷却至室温，并通过CELITE®垫过滤。浓缩滤液成油，将其溶于二氯甲烷500mL，并通过CELITE®再次过滤。然后将滤液通过硅胶垫，并用乙酸乙酯洗脱。浓缩滤液，得到标题的溴代酮酯（399g，2040mmol，95%，为黄色油。1HNMR400MHz，CDC13δ5.18q，=6.7Hz,1H，3.94s，3H，1.83d，=6.8Hz,3H〇[0264]94AAA.吗啉-4-硫代甲酰胺carbothioamide向吗啉（199g，2280mmol的CHCl3IL溶液中，逐滴加入三甲硅烷基异硫氰酸酯150g，1140mmol。几乎立即形成白色沉淀，将反应在室温搅拌1小时。然后将反应物过滤，将所得固体用另外的CHCl3洗涤，真空干燥，得到标题的硫脲，为白色固体。（137g，937mmol,82%ΗMlR400MHz，DMS〇-d6δ3.81-3.71m,2H,3.17-3.08m，2Η〇[0265]94Α.5-甲基-2-吗啉代噻唑-4-甲酸甲酯向吗啉-4-硫代甲酰胺实施例94ΑΑΑ，175g，1200mmol的甲醇500mL溶液中，加入3-溴-2-氧代丁酸甲酯（实施例94AA，233g，1200mmol。然后将反应加热至回流1小时，冷却至室温，过滤。浓缩滤液，将粗产物通过硅胶色谱法纯化。分离得到黄色油的标题的噻唑206g，850mmol,71%。（关于分析数据参见上面提出的操作方法）。[0266]94B.5-甲基-2-吗啉代噻唑-4-基）甲醇该化合物根据实施例92B所述的方案制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®Gold24g柱（0至50%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为白色固体（0.086g，SPohLCMSAPCI:C9Hi5N2〇2S[Μ+Η]+ώζ的计算值215.08,实测值215.U1HNMRCDCl3,400MHzδ[0267]实施例94.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基吗啉该标题化合物根据实施例86所述的方案制得。该粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至40%EtOAc-DCM纯化，将所得固体悬浮在MeOH中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体0.094g，53%AC方法C:2.314分钟。HRMSESI:C23H24N505S2[Μ+Η]+ώζ的计算值514.122,实测值514·126ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:7.83s，[0268]实施例952-甲氧基-6-6-甲氧基-4-5-甲基-2-四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑95A.4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-四氢-2H-吡喃-4-基噻唑在室温下，向（2-泗氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇（0.075g，0.376mmol的二氯甲烷（5mL溶液中，加入咪唑（0.0384g，0.565mmol，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷0.071g，0.470mmol。将所得反应混合物在室温搅拌18小时，然后将其用甲醇停止反应，减压浓缩。将粗剩余物通过柱色谱法（Isco,24g柱体纯化，用乙酸乙酯二氯甲烷的梯度从〇至50%洗脱，得到标题的纯化合物0.102g，86%AC方法A:2.416分钟。LCMSAPCICi5H28N〇2SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值314.16,实测值314.2。咕NMRCDCl3,400MHz[0269]95B.5-甲基-2-四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲醇在-78°C和氮气下，向4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑（1.38g,4.40mmol在无水THF50mL的溶液中，逐滴加入n-BuLi1.5M,在己烷中，4.40mL，6.60mmol。将该反应混合物在相同温度下搅拌20分钟，然后加入甲基碘0.826mL，13.20mmol。然后将所得反应混合物经2小时升温至-20°C，然后将其用甲醇停止反应，减压浓缩。将所得粗剩余物溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，干燥MgSO4并蒸发。该粗产物（1.44g，100%原样用于下一步骤。LC方法A:2.648分钟。LCMSAPCI:C16H30NO2SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值328.18,实测值328.2〇[0270]在室温下，向4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲基-2-泗氢-2Η-吡喃-4-基）噻唑（1.44g，4.40mmol的THF30mL溶液中，加入TBAF75%水溶液，2.381mL，6.60mmol，将所得混合物在室温搅拌2小时。然后加入另一当量TBAF75%水溶液，1.587mL，4.40mmol，并在室温再继续搅拌3小时。将反应混合物用水停止反应，产物用二氯甲烷3x萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco,40g柱体）纯化，用乙酸乙酯二氯甲烷的梯度（0至100%洗脱，得到白色固体的标题化合物（0.782g，83%AC方法A:1.255分钟。LCMSAPCI:Ci〇Hi6N〇2S[Μ+Η]+ώζ的计算值214.09,实测值214·2ΗNMRDMS0-d6，400MHz[0271]95C.4-溴甲基-5-甲基-2-四氢-2H-吡喃-4-基噻唑向在0°C冷却的（5-甲基-2-四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲醇（250mg，1.172mmol的二氯甲烧25mL溶液中，加入三溴化磷0.055mL,0.586mmol。在搅拌5分钟后，除去冷却浴，该溶液在室温搅拌3小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco,12g柱体纯化，用乙酸乙酯二氯甲烷（1:1的混合物洗脱，得到白色固体的产物（0.285g,88%。LC方法A:1.828分钟。LCMSAPCI:CiQHi5BrNOS[Μ+Η]+ώΛ的计算值276.01，实测值276·0ΗNMRDMS〇-d6,400ΜΗζδppm:1.58-1.72m,2Η，[0272]实施例95.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-5-甲基-2-四氢-2Η-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑在氮气下，向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.060g,0.189mmol和4-溴甲基-5-甲基-2-四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑（0.055g,0.199mmol在DMF5mL的溶液中，加入碳酸钾（0.065g,0.473mmol，将所得混合物在室温搅拌1.25小时。将粗反应混合物溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco,12g柱体纯化，用乙酸乙酯二氯甲烷的梯度从0至50%洗脱。将所得白色固体在乙腈中研磨，得到白色固体的标题化合物0·050g，52%。LC方法A:2·348分钟。LCMSESI:C24H25N4O5S2[M+H]+ζώZ的计算值513.1266,实测值513·1299ΗNMRDMS〇-d6,400MHzδppm:1.62-1.75m，2H,1.91-1.98m,2H,2.46s,3H,3.15-3.25m,1H,3.45td,J=1.6,11.3Hz,2H,3.81s,3H,3.87-3.94m,2H,4.20s,3H,5.19s,2H,6.64s,1H,6.83s,1H,6.89s,1H,8.37s,1H。[0273]实施例964-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噁唑-2-基吗啉96A.2-吗啉代噁唑-4-甲酸乙酯向吗啉（1.5mL，17.22mmol在无水THFIOmL的溶液中，加入2-溴噁唑-4-甲酸乙酯（1.00g，4.55mmol。然后在95°C和N2下将混合物加热18小时。减压浓缩反应混合物，将粗物质在ISCO上使用REDISEP®24g柱0至60%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为黄色油（1.02g，99%ICMSAPCI:C1QH15N2〇4[Μ+Η]+ώζ的计算值227.10,实测值[0274]96Β.2-吗啉代噁唑-4-基）甲醇该化合物通过使用实施例92Β中描述的方案由2-吗啉代噁唑-4-甲酸乙酯（1.029g，4.55mmol制得。将粗产物的混合物在ISCO上使用REDISEP®Gold12g柱〇至15%MeOH-DCM纯化，得到标题化合物，为白色固体0.354g，42%ICMSAPCI:C8H13N2〇3[M+H]+ffiz的计算值185.09,实测值185·1ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:7.18s,1H,4.48d,J=5.7Hz,2H,3.73-3.82m,4H,3.44-3.54m,4H,2.65t,J=5.7Hz,1H〇[0275]实施例96.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噁唑-2-基吗啉该标题化合物根据实施例86所述的一般操作方法制得。该粗产物在ISCO上使用REDISEP®Gold4g柱0至80%EtOAc-DCM纯化，将所得物质悬浮在CH3CN中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体〇.060g，56%。LC方法C:2.173分钟。HRMSESI:C22H22N5〇6S[Μ+ΗΓώζ的计算值483.129,实测值484.132。咕NMRCDCl3,400MHz[0276]实施例974-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噁唑-2-基吗啉97A.4-4叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噁唑-2-基吗啉该标题化合物通过使用实施例92C所述的方案由（2-吗啉代噁唑-4-基）甲醇（0.250g，1.36謹〇1制得。将粗产物的混合物在IS⑶上使用REDISEP®Gold12g柱（0至15%MeOH-DCM纯化，得到标题化合物，为白色固体0.354g，42%ICMSAPCIiC14H27N2O3Si[Μ+Η]+ώζ的计算值299.17,实测值299.2。咕NMRCDCl3,400MHzδppm:7.11t,=1.4Hz,1H,4.57d,J=1.6Hz,2H,3.74-3.81m,4H,3.44-3.50m,4H,0.91-0.95m,9H,0.12s,6H。[0277]97B.4-4-叔丁基（乙基）（甲基）甲硅烷基氧基）甲基-5-甲基噁唑-2-基）吗啉该标题化合物根据实施例93B中描述的方案由4-4叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噁唑-2-基）吗啉（0.296g,0.99mmol制得。将粗产物的混合物在IS⑶上使用REDISEP®Gold12g柱〇至60%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为无色油0.127g,32%C3LCMSAPCI:Ci6H3iN2〇3Si[Μ+Η]+ώζ的计算值327.20,实测值327·2ΗNMRCDCl3,400MHzδppm：4.53s,2H,3.73-3.80m,4H,3.39-3.46m,4H,2.24d,=0.8Hz,3H,0.97-1.04m,3H,0.91-0.96m,9H,0.73s,1H，0.60s,1H，0.11s,3H。[0278]97C.5-甲基-2-吗啉代噁唑-4-基）甲醇该标题化合物根据实施例93C中所述的方案由4-4叔丁基（乙基）（甲基）甲硅烷基）氧基）甲基-5-甲基噁唑-2-基）吗啉（0.124g，0.38mmol制得。将粗产物的混合物在IS⑶上使用REDISEP®Gold4g柱（0至15%MeOH-DCM纯化，得到油，将其溶于DCM100mL，用INHCl2X30mL洗涤。将水层用固体Na2CO3碱化至pH8,然后用DCM5X20mL反萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物，为游离碱0.035g，34%ICMSAPCI:C9Hi5N2〇3[Μ+Η]+ώΛ的计算值199.11，实测值199.1。咕匪RCDCl3,400ΜΗζδppm：4.42brs,2H,3.74-3.81m,4H,3.41-3.48m,4H,2.18-2.26m,4H。[0279]实施例97.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噁唑-2-基吗啉将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.042g，0.13mmol和2-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-5-甲基噻唑-4-基）甲醇（0.026g,0.13mmol按实施例86中所述进行反应。真空浓缩该反应混合物，将剩余物悬浮于CH3CN中，超声处理并过滤。将所得固体在IS⑶上使用REDISEP®Gold4g柱0至70%EtOAc-DCM纯化，将所得物质悬浮于CH3CN中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体0.022g，34%AC方法0:2.126分钟。LCMSAPCI:C23H24N5〇6S[Μ+Η]+ώΛ的计算值498.14,实测值498·1Η匪RCDCl3,400MHzδρρπι:7·84s，[0280]实施例983-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噁唑-2-基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷98A.2-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基噁唑-4-甲酸乙酯向8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷（0.292mL,2.65mmol的THFIOmL溶液中，加入2-溴噁唑-4-甲酸乙酯（0.583g，2.65mmol，接着加入DIEA0.926mL，5.30mmol。将混合物在N2下加热至回流18小时。然后减压浓缩冷却的反应混合物，将粗剩余物在ISCO上使用REDISEP®24g柱0至45%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物，为浅黄色固体0.592g,89%^CMSAPCI:Ci2Hi7N2〇4[Μ+Η]+ώΛ的计算值253.11，实测值253.1。1!![0281]98Β·2-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基噁唑-4-基）甲醇该标题化合物根据实施例92Β中所述方法由2-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基）噁唑-4-甲酸乙酯制得。将粗产物的混合物在IS⑶上使用REDISEP®4g柱0至15%MeOH-DCM纯化，将所得物质悬浮于MeOH，超声处理，过滤并干燥，得到所需产物，为白色固体0.382g，77%^CMSAPCI:C1QH15N2〇3[Μ+Η]+ώΛ的计算值211.11，实测值211.1。1!![0282]实施例98.3-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噁唑-2-基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷该标题化合物根据合成实施例92B所述的操作方法制得。将粗产物的混合物在ISCO上使用REDISEP®Gold12g柱0至80%EtOAc-DCM纯化，将所得物质再悬浮于CH3CN,超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为白色固体0.046g，41%AC方法C:2.218分钟。LCMSAPCI:C24H24N5〇6S[Μ+Η]+ώΛ的计算值510.15,实测值δΙΟ·〗。1!!DMSO-Cl6,3H,3.43d,=12.1Hz,2H,3.09dd,=12.1,2.0Hz,2H,1.74-1.84m,2H,1.66-1.74m,2H。[0283]实施例994-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基昵嗪-1-甲酸叔丁酯99A.2-4-叔丁氧基羰基昵嗪-1-基噻唑-4-甲酸甲酯向昵嗪-1-甲酸叔丁酯（3.77g，20.26mmol的MeOH40mL的溶液中，加入2-溴噻唑-4-甲酸甲酯（1.50g,6.75mmol，接着加入DIEA6.25mL,35.8mmol。然后在N2下将混合物加热至回流18小时。然后减压浓缩冷却的混合物，该剩余物在ISCO上使用REDISEP®40g柱（0至30%EtOAc-DCM纯化，得到奶油色固体的产物（0.579g,26%。LCMSAPCI:Ci4H22N304S[Μ+Η]+ώζ的计算值328.13,实测值328·2ΗNMRCDCl3,400MHzδppm：7.50s,1H,3.90s,3H,3.55brs,8H,1.47-1.51m，9H。[0284]99B.2-4-叔丁氧基羰基昵嗪-卜基噻唑-4-甲酸甲酯该化合物根据实施例92中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®24g柱0至20%MeOH-DCM纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状物0.494g，93%。LCMSAPCI:Ci3H22N3〇3S[Μ+Η]+ώΛ的计算值300.13,实测值300.U1HNMRCDCl3,400MHz[0285]实施例99.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基昵嗪-1-甲酸叔丁酯该标题化合物根据实施例86中所述的操作方法制备并分离，为灰白色固体0.339g，38%丄：方法〇:1.602分钟。!11«^伍31:〇2他1^0632[]«+扣+?2々的计算值599.175，实测值599·177ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:7.85s，1H，7.10s，1H，6.70s，[0286]实施例1002-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-甲基磺酰基昵嗪-1-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑100A.2-4-甲基磺酰基昵嗪-1-基噻唑-4-甲酸甲酯向2-4-叔丁氧基羰基）昵嗪-1-基）噻唑-4-甲酸甲酯（0.20g，0.61mmol在DCM5mL的溶液中，加入三氟乙酸2mL，26mmol。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后将其减压浓缩，粗的剩余物原样用于下一步骤。将所得2-昵嗪-1-基噻唑-4-甲酸甲酯TFA盐0.32g,0.94mmol溶于DCM10mL，用三乙胺（1.10mL,7.92mmol处理，并在25°C搅拌5分钟。然后将混合物在0°C冷却，加入甲磺酰氯0.10mL，1.29mmol，将混合物在0°C搅拌4小时，然后在25°C搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。该剩余物在IS⑶上使用REDISEP®24g柱（0至35%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物，为白色固体0.281，98%ICMSAPCI:C1H16N3〇4S2[M+Η]+ώζ的计算值306.06,实测值306·1ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:7.49-7.53m，1H,3.85-3.91m,3H,3.63-3.72m,4H,3.30-3.39m,4H,2.80s,3H。[0287]100B.2-4-甲基磺酰基昵嗪-I-基噻唑-4-基）甲醇该化合物根据实施例92B中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®24g柱0至20%MeOH-DCM纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状物0.215g，84%ICMSAPCIiC9Hi6N3O3S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值278.06,实测值278.U1HNMRCDCl3,400MHzδppm：6.50s,1H,4.59s,2H,3.80brs,3H,3.55-3.69m,1H,3.39-3.48m,4H,3.33-3.39m,1H,2.80-2.88m,3H。[0288]实施例100.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-甲基磺酰基昵嗪-卜基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据实施例86中描述的方法制备和纯化，并分离得到灰白色固体0.038g，30%AC方法0:2.225分钟。HRMSESI:C23H25N606S3[Μ+Η]+ώΛ的计算值577.0998，实测值577·1017ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:8.37s，1Η,7.00s，1Η,6.98[0289]实施例1014-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基昵嗪-1-基磺酰基苄腈101A.2-4-4-氰基苯基磺酰基昵嗪-1-基噻唑-4-甲酸甲酯该化合物使用以上实施例1〇〇A中所述的操作方法制得。将粗产物在ISC0上使用REDISEP®24g柱〇至40%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物，为白色固体0.222g,93%。LCMSAPCI:Ci6Hi7N4〇4S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值393.07,实测值393.U1HNMRCDCl3,400[0290]IOlB·4-4-4-羟基甲基噻唑-2-基昵嗪-卜基磺酰基苄腈该化合物根据实施例92Β中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®24g柱（0至15%MeOH-DCM纯化，得到所需产物，为白色固体（0.103g，50%ICMSAPCI:Ci5Hi7N4〇3S2[Μ+Η]+ώζ的计算值365.06,实测值365·1ΗNMRCDCl3,400MHz[0291]实施例101.4-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l_b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基昵嗪-1基磺酰基苄腈该标题化合物根据实施例86中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至60%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为奶油色固体0.051g，41%AC方法C:2.339分钟。HRMSESI:C29H26N7〇6S3[Μ+Η]+ώζ的计算值664.1107,实测值[0292]实施例1026-4-2-4-异丙基磺酰基）昵嗪-1-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并-呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑102A.2-4-异丙基磺酰基昵嗪-1-基噻唑-4-甲酸甲酯该化合物根据实施例IOOA中所述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®24g柱（0至55%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物，为白色固体（0.080g，56%ICMSAPCIiC12H20N3O4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值334.08,实测值334.1。咕NMRCDCl3,400MHz[0293]102B.2-4-异丙基磺酰基昵嗪-卜基噻唑-4-基）甲醇该化合物根据实施例92B中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至15%MeOH-DCM纯化，得到白色泡沫状的所需产物0.070g，96%ICMSAPCI:CiiH20N3O3S2[Μ+Η]+ώζ的计算值306.09,实测值306.1。咕NMRCDCl3,400ΜΗζδppm:[0294]实施例102.6-4-2-4-异丙基磺酰基）昵嗪-1-基）噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据实施例86中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至60%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为奶油色固体0.082g，71%AC方法C:2.266分钟。HRMSESI:C25H29N606S3[Μ+Η]+ώζ的计算值605.1311，实测值[0295]实施例1038-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷103A.2-I，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基噻唑-4-甲酸甲酯该化合物根据实施例92A中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®24g柱0至55%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物，为无色油0.416g，65%ICMSAPCI:C12H17N2O4S[Μ+Η]+ώζ的计算值285.09,实测值285.U1HNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:7.46s,1H,4.00s,4H,3.89s,3H,3.64-3.73m,4H,1.77-1.86m,4H〇[0296]103Β.2-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基噻唑-4-基）甲醇该化合物根据实施例92B中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g柱（0至15%MeOH-DCM纯化，得到所需产物，为无色油（0.124g，69%ICMSAPCI:：11!117吣〇33[]\1+扣+?2^的计算值257.10，实测值257.1。1!1匪1?〇0：13，4001!^3??111:6.39s,1H,4.55brs,2H,3.99-4.02m,5H,3.65-3.73m,4H,1.81-1.88m,4H。[0297]实施例103.8-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷该标题化合物根据实施例86中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g0至50%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为奶油色固体0.083g，38%AC方法0:2.395分钟。HRMSESI:C25H26N5〇6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值556.1325,实测值556.1352。咕NMRCDCl3,400ΜΗζδppm:7.85s，1Η,7.09s，1Η,6.68-6.73m,1H,6.60s,1H,6.46d,=2.0Hz,1H,5.25brs,2H,4.21s,3H,4.01s,4H,3.83-3.86m,3H,3.78br.s·,3H,1.84-1.92m,4H。[0298]实施例1046-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷104A.2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基噻唑-4-甲酸甲酯该化合物根据实施例92A中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®24g柱（0至100%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物，为白色固体（0.145g，34%ICMSAPCI:Ci〇Hi3N2〇3S[Μ+Η]+ώΛ的计算值241.06,实测值241.1。咕NMRCDCl3,400MHzδppm:7.51s，1H，4.85s，4H，4.30s，4H，3.90s，3H。[0299]104B.2-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基噻唑-4-基）甲醇该化合物根据实施例92B中描述的操作方法制得。将反应混合物用MeOH10mL停止反应，并在室温搅拌10分钟。然后将混合物减压浓缩，溶于DCM，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。分离出产物，为白色胶状物（0.053g，41%匪R⑶Cl3,[0300]实施例104.6-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷该标题化合物根据实施例86中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至100%EtOAc-DCM纯化，得到标题化合物，为白色固体0.070g，62%AC方法0:2.081分钟。HRMSESI:C23H22N5〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值512.1062,实测值[0301]实施例1054-5-乙基-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基吗啉105A.5-乙基-2-吗啉代噻唑-4-甲酸甲酯该化合物根据实施例92A中描述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®12g柱（0至50%EtOAc-DCM纯化，得到所需产物，为白色固体（0.349g，68%ICMSAPCI:CiiHi7N2〇3S[Μ+Η]+ώΛ的计算值257.09,实测值257.U1HNMRCDCl3,400MHz[0302]105B.5-乙基-2-吗啉代噻唑-4-基）甲醇该化合物根据实施例92B中描述的操作方法制得。将反应混合物用MeOH10mL停止反应，并在室温搅拌10分钟。然后将混合物减压浓缩，用DCM稀释，用NaHC03、水和盐水洗涤，经MgS〇4干燥并蒸发。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®12g柱0至15%MeOH-DCM纯化，得到所需产物，为白色固体0.235g，76%ICMSAPCI=CiqH17N2O2S[M+H]+I的计算值229.10,实测值229·1Η匪RCDCl3,400ΜΗζδppm:4.48d，=5.9Hz,2H，3.77-3.85m,4H,3.37-3.46m,4H,2.68q,J=7.4Hz,2H,2.25t,J=5·9Hz，1H，I·22t，=7·4Hz，3H。[0303]实施例105.4-5-乙基-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,hb][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基吗啉该标题化合物根据合成实施例86所述的操作方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®4g柱0至60%EtOAc-DCM纯化，将所得固体悬浮于CH3CN中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体（0.086g，74%AC方法C:2.263分钟。HRMSESI:C24H26N5〇5S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值528.1375,实测值528.1374。咕NMRCDCl3,400[0304]实施例1063-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）（甲基氨基丙腈106A.2-2-氰基乙基）（甲基氨基噻唑-4-甲酸甲酯在可密封管中，将2-溴噻唑-4-甲酸甲酯（0.500g，2.252mmol和3-甲基氨基丙腈（0.176mL，1.876mmol在二噁烷8mL中的溶液用碳酸铯0.611g，1.876mmol、乙酸钮（II0.021g,0.094mmol和Xantphos0.065g,0.113mmol处理。该体系用氮气吹扫5分钟，然后将管密封，在100°C加热混合物16小时。然后让冷却的反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析（ISC0,甲醇二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.300g59%标题化合物。LC方法B:1.927分钟。LCMSAPCI:C9H12N3〇2S[Μ+Η]+ώζ的计算值226.07;实测值226.0。[0305]106Β.3-4-羟基甲基噻唑-2-基）（甲基氨基丙腈在0°C，将2-2-氰基乙基）（甲基氨基噻唑-4-甲酸甲酯（0.300g，1.332mmol在乙醇（5mL中的溶液用硼氢化钠0.151g，4.00mmol、随后用氯化钙0.177g，1.598mmol处理，然后在室温搅拌4小时。然后让反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析（ISCO,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.048g18%油的标题物质，将其静置结晶，得到白色固体。LC方法B:1.376分钟。LCMSAPCI=C8H12N3OS[Μ+Η]+ώζ的计算值198.07;实测值198.0。咕匪R400MHz，CDC13δρρπι:6·43s，1Η,4.52s，2Η,3.80t,=6.55Hz,2H,3.18brs,1H,3.15s,3H,2.73t,J=6·55Hz，2H〇[0306]实施例106.3-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,卜b][I，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）（甲基氨基丙腈在氮气下，于22°C将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.064g，0.203mmol和3-4-轻基甲基噻唑-2-基）（甲基-氨基丙腈（0.048g，0.243mmol在无水THF3.5mL中的混合物用三正丁基膦0.132mL，0.507mmol处理，随后经1小时逐滴加入经由注射器栗）1，1-偶氮二羰基二昵啶0.129g，0.507mmol的无水THF2.5mL溶液。将所得米色悬浮液再搅拌1小时，然后让其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析（ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.085g85%的标题化合物，为白色固体。LC方法A:2.179分钟。HRMSESI:C22H2IN6O4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值497.1066;实测值：497.1113^!!NMR400MHz，CDC13δ[0307]实施例107⑸-2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑107A.⑸-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基噻唑将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑（实施例37B，0.500g，1.622mmol和⑸-2-甲氧基甲基）吡咯烷0.224g,1.946mmol在1,4-二噁烷5mL中的溶液用三乙胺0.678mL，4.87mmol处理，并将所得混合物在100°C加热18小时。将冷却的反应混合物真空浓缩，该剩余物在硅胶上层析（ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.175g31%标题物质。LC方法B:2.685分钟。LCMSAPCI:C16H31N2〇2SSi[M+!11+?2^的计算值343.19:实测值343.2。1!1匪1?4001!^，0：133卯111:6.358，1!1，[0308]107B.⑸-2-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基噻唑-4-基）甲醇该标题化合物根据实施例93C中所述脱保护的操作方法制得。LC方法B:1.431分钟。LCMSAPCI:CioHnN2O2S[Μ+Η]+ώζ的计算值229.10;实测值229.2HNMR400MHz，CDCl3δppm:6.33s，1H,4.54s，2H,3.96-4.08m,1H,3.38-3.63m，4H,3.27-3.37m,4H,1.92-2.19m,4H。[0309]实施例107.⑸-2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-2-甲氧基甲基）吡咯烷-1-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据实施例106中所述一般偶合的操作方法制得。LC方法A:2.090分钟。HRMSESI:C24H26N5〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值528.1375;实测值528.1352^!!400[0310]实施例108N-4-溴-2-甲基苯基-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-胺108A.2-4-溴-2-甲基苯基）（叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-甲酸乙酯在氮气下，将2-4-溴-2-甲基苯基氨基噻唑-4-甲酸乙酯（0.083g，0.243mmol;由I-4-溴-2-甲基苯基硫脲与溴代丙酮酸乙酯缩合得到）在THF2mL中的悬浮液用二碳酸二叔丁酯（0.169mL,0.730mmol、DMAP0.015g,0.122mmol和三乙胺（0.102mL，0.730mmol处理。将混合物在室温搅拌3小时，然后减压浓缩。将所得固体剩余物在IS⑶上使用REDISEP®Gold12g柱（用己烷-EtOAc洗脱）纯化，得到固体的标题物质0.080g,74.5%方法F:2.341分钟。LCMSAPCICi8H22BrN2O4S[Μ+Η]+ώζ的计算值441.05,实测值441.2。1!!NMR400MHz，CDC13δppm:7.82s，IΗ,7.45d,J=[0311]108Β.4-溴-2-甲基苯基）（4-轻基甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯在氮气下，将2-4-溴-2-甲基苯基）（叔丁氧基羰基氨基-噻唑-4-甲酸乙酯（0.080g,0.181mmol在THF3mL中的冰冷溶液用NaBH40.0274g,0.725mmol和甲醇0.147mL，3.63mmol处理。30分钟后，移去冰浴，将反应在室温搅拌5.5小时。此时，再加入NaBH40.013g和甲醇0.3mL，并继续搅拌30分钟。将所得浑浊溶液在冰浴中冷却，用乙酸0.5mL停止反应。将反应混合物用乙酸乙酯40mL稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液2x20mL和盐水20mL洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，得到泡沫状剩余物，将其在ISCO上使用REDISEP®Gold4g柱（用己烷-EtOAc洗脱纯化，得到标题物质0.064g，88%儿：方法卩）：2.216分钟。1^1^0?〇1:：16!128冰2〇33[]\1+扣+?1^的计算值399.〇4，实测值399.0。咕NMR400MHz，CDC13δppm:7.45d，J=2.3Hz,IH，7.40dd，J=8.4,2.2Hz,IH,7.02d,=8.6Hz,IH,6.81s,IH,4.49d,=6.3Hz，2H,2·09s,3H,I·96t，J=6·3Hz，IH,I·44s,9H。[0312]l〇8C.4-溴-2-甲基苯基）（4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,卜b][l，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯在室温和氮气下，向固体6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.045g，0.142mmol中加入4-溴-2-甲基苯基）（4-轻基甲基）噻唑-2-基）氨基甲酸叔丁酯（0.062g，0.156mmol和三正丁基膦（0.175mL，0.709mmol，并将该混合物在高真空下抽气20分钟。然后加入无水THF3mL，随后经20分钟逐滴加入1，1_偶氮二羰基二昵啶0.089g，0.355mmol的THF3mL溶液。将混合物在室温再搅拌3小时，然后用二氯甲烷75mL稀释，用NaHCO3饱和水溶液2x20mL、水20mL和盐水20mL洗涤，最后干燥MgSO4。蒸去溶剂，得到半固体，将其在ISCO上使用REDISEP®Gold24g柱（用己烷-EtOAc洗脱纯化，得到固体，将其进一步用乙腈（ImL研磨并冻干，得到固体的标题化合物0.088g，89%AC方法F:2.630分钟。HRMSESI:C30H29BrN5O6S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值698.0743,实测值698.0753。咕NMR400MHz,DMSO-[0313]实施例108.Ν-4-溴-2-甲基苯基-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1_b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-胺向（4-溴-2-甲基苯基）（4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯（0.030g，0.043mmol在二氯甲烷4mL的溶液中，加入TFA0.5mL在水中的95%溶液。将混合物在室温搅拌3小时，然后加入甲苯5mL，并将混合物浓缩。将甲苯5mL加入到该浓缩物中，并蒸发挥发物，得到固体，随后将其用乙腈（ImL研磨。过滤混合物，将所得固体从MeCN-水中冻干，得到标题化合物（0.025g，97%，为白色粉末。LC方法F:2.535分钟。HRMSESI:C25H2IBrN5O4S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值598.0218,实测值598·0214ΗNMR400MHz,DMSO-J=1.2Hz,1H，6.62d，J=2.0Hz,1H，5.11s，2H，4.20s，3H，3.80s，3H，2·26s，3H。[0314]实施例l〇94-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基昵啶-1-甲酸叔丁酯109A.2-α_叔丁氧基羰基昵啶-4-基噻唑-4-甲酸乙酯在0°C，向4-硫代氨基甲酰基（carbamothioyl昵啶-1-甲酸叔丁酯（1.50g,6.14mmol在乙醇6mL的悬浮液中，逐滴加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯0.788mL,6.26mmol的乙醇6mL溶液。然后移除冰浴，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后加入三乙胺1.5mL，10.76mmol，浓缩混合物至近干，将浓缩物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥MgSO4并蒸发至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯为洗脱剂，得到2-1_叔丁氧基羰基）昵啶-4-基）噻唑-4-甲酸乙酯（1.55g，74.2%，为几乎无色的油，将其静置结晶，得到白色固体。LC方法A:2.115分钟。1HNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:[0315]109B.4-4-轻基甲基噻唑-2-基昵啶-卜甲酸叔丁酯在环境温度下，向2-1-叔丁氧基羰基）昵啶-4-基）噻唑-4-甲酸乙酯（1.430g，4.20mmol于THF21mL的搅拌溶液中，加入硼氢化锂0.183g,8.40mmol，然后加入MeOH0.340mL，8.40mmol。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用DCM-EtOAc为洗脱液，得到澄清无色油的产物。将该油溶于乙腈-水并冻干，得到4-4-羟基甲基）噻唑-2-基）昵啶-1-甲酸叔丁酯（0.996g，79%，为白色固体。LC方法Α:1·875分钟。1HNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:7.27m,1H,5.26t，=5.2Hz,1H,4.52d,J=4.7Hz,2H,3.99d,J=11.3Hz,2H,3.15m,1H，2.87brs，2H，2.00m，2H，1.51m，2H，1.40s，9H。[0316]实施例109.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,卜b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基昵啶-1-甲酸叔丁酯向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.339g，1.069mmol和4-4-羟基甲基）噻唑-2-基）昵啶-1-甲酸叔丁酯0.319g，1.069mmol在无水THF8mL的悬浮液中，加入三正丁基膦0.694mL，2.67mmol，随后经30分钟通过注射器栗逐滴加入ADDP0.674g，2.67mmol的THF2mL溶液。在再搅拌30分钟后，让反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过快速色谱法纯化，用DCM-EtOAc为洗脱液，得到标题化合物0.432g，67.6%，为白色固体。LC方法A:2.479分钟。HRMSESI:C28H32N506S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值598.1794,实测值598.1806ΗDMS0-[0317]实施例1104-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻P坐-2-基昵啶-1-基）（苯基）甲酮向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基昵啶-1-甲酸叔丁酯（0.406g，0.679mmol在DCM8mL的搅拌悬浮液中加入TFAImL，将该混合物在室温搅拌4小时，然后浓缩至干。让剩余物分配于乙酸乙酯-饱和NaHCO3水溶液中，将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-昵啶-4-基）噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基）咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑（TFA盐，0.415g，100%，为米色固体。LC方法A:1.990分钟。LCMSAPCI:C23H24N504S2[Μ+Η]+ώζ的计算值498.13,实测值498.20。[0318]向2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-昵啶-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑（0.0258，0.050111111〇1于01^1111〇的搅拌溶液中，加入DIEA0.044mL,0.250mmol和苯甲酸（0.0067g,0.055mmol，随后加入HATU0.021g，0.055mmol。将反应混合物搅拌1小时，然后用DMFImL稀释，将其直接通过制备型HPLC方法A进行纯化。将含产物的级分浓缩至干，该剩余物从MeCN-水中冻干，得到标题化合物0.012g，39.9%，为无定形的白色固体。LC方法A:2.328分钟。HRMSESI:C30H28N5O5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值602.1532,实测值602.1532。咕NMRDMS〇-d6，s,2H,4.52brs,1H,4.20s,3H,3.80s,3H,3.65brs,1H,3.08m,3H,2.10m,2H,1.69m,2H。[0319]实施例1116-4-2-I-异丙基磺酰基昵啶-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑向2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-昵啶-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑（0.025g，0.050mmol于DMFImL的搅拌溶液中，加入DIEA0.044mL,0.250mmol和丙烷-2-磺酰氯（5.61μΐ，0.050mmol。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用DMFImL稀释，并通过制备型HPLC方法A纯化。将含产物的级分浓缩至干，该剩余物从MeCN-水中冻干，得到标题化合物（0.007g，0.012mmol，23.19%，为无定形白色固体。LC方法A:2.283分钟。HRMSESI:C26H3qN5O6S3[M+H]+ζώζ的计算值604.1358,实测值604·1373ΗNMRDMS〇-d6,400ΜΗζδppm:8.37s,1Η，[0320]实施例1122-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-I-甲基磺酰基昵啶-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例111中描述的方法制得，并分离出固体。LC方法A:2.172分钟。!11»^伍31:〇241126队0633[]\«1]+?2々的计算值576.1040，实测值576.1041。1!1[0321]实施例1132-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-1-苯基磺酰基昵啶-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例111中描述的方法制得，并分离出固体。LC方法A:2.014分钟。HRMSESI:C29H28N506S3[Μ+Η]+ώζ的计算值638.1202,实测值638.1422H[0322]实施例1142-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-1-三氟甲基磺酰基）昵啶-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例111中描述的方法制得，并分离出固体。LC方法A:2.403分钟。HRMSESI:C24H23F3N506S3[Μ+Η]+ώζ的计算值630.0763,实测值630.0821¾[0323]实施例1156-4-2-4,4-二氟环己基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑115A.4,4_二氟环己烷甲酰胺向4,4-二氟环己烧甲酸（1.50g,9.14mmol在DCM22mL的搅拌溶液中加入草酰氯（1.600mL,18.28mmol，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发至干。将该剩余物溶于无水THF4.5mL，并在搅拌下加入到冰冷的浓氨水22mL中。将混合物在TC搅拌2分钟，然后在室温搅拌30分钟，然后用水稀释，用EtOAc萃取。将有机相干燥MgSO4，过滤并浓缩至干，得到4,4_二氟环己烷甲酰胺（1.02g，68.4%，为白色固体。该物质原样用于下一步骤。LC方法F:2.567分钟。1HNMRDMSO-Cl6,400ΜΗζδppm:7.29brs,1H，6.79brs,1H,2.26-2.18m,1H,2.07-1.97m,2H,1.86-1.70m,4H,1.62-1.51m,2H。[0324]115B.4,4_二氟环己烷硫代甲酰胺向4,4_二氟环己烷甲酰胺（1.00g，6.13mmol在THF10mL的溶液中，加入劳氏试剂（1.239g，3.06mmol，在密封容器中将混合物在65°C加热6小时。让冷却的混合物在EtOAc-饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到4，4-二氟环己烷-硫代甲酰胺0.634g,3.54mmol,57.7%，为白色固体。LC方法F:1.432分钟。1HDMS〇-d6，400MHzδppm：9.42brs,1H,9.15brs,1H,2.63m,1H,2.10-2.01m,2H,1.90-1.80m,1H,1.79-1.72m,5H。[0325]115C.2-4,4-二氟环己基）噻唑-4-甲酸乙酯在可密封的容器中，加入4,4-二氟环己烷硫代甲酰胺（0.600g,3.35mmol、溴代丙酮酸乙酯（0.505mL，4.02mmol和i-PrOH15mL，将混合物在85°C加热3小时。让冷却的混合物在EtOAc-饱和的NaHCO3水溶液之间分配，将有机相干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过柱色谱法纯化，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到2-4,4-二氟环己基噻唑-4-甲酸乙酯（0.600g,2.179mmol,65.1%，为白色固体。LC方法F:2.089分钟。1HDMSO-de,400MHzδppm：8.43s,1H,4.29q,J=7.0Hz,2H,3.27m,1H,2.20-1.91m,6H,1.75m,2H,1.30t，=7.2Hz,3H。[0326]115D.2-4,4-二氟环己基噻唑-4-基）甲醇向2-4,4-二氟环己基）噻唑-4-甲酸乙酯（0.580g,2.107mmol在THF11mL的冰冷溶液中，一次全部地加入LiBH40.092g，4.20mmol，随后加入MeOH0.170mL，4.20mmol。将所得混合物在TC搅拌5分钟，然后在环境温度下搅拌4小时。然后将混合物在冰浴中冷却，通过逐滴加入饱和NH4Cl水溶液停止反应，用乙酸乙酯萃取。然后将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用0至100%EtOAc己烷的梯度，得到（2-4,4_二氟环己基）噻唑-4-基）甲醇（0.398g，81%，为澄清无色油。LC方法F:1.776分钟。1HNMRDMSO-Cl6,400ΜΗζδppm:7.28m,1H,5.26brs,1H,4.52s,2H,3.17m,1H,2.14-1.90m,6H,1.78-1.67m,2H〇[0327]实施例115.6-4-2-4,4-二氟环己基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据实施例109中描述的方法制得，并分离出固体。LC方法F:2.556分钟。HRMSESI:C24H23FN404S2[Μ+Η]+ώζ的计算值533.1145,实测值533.1161¾NMR[0328]实施例1165-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基异噁唑116A.2-异噁唑-5-基噻唑-4-甲酸乙酯向异卩惡卩坐-5-硫代甲酰胺0.500g,3.90mmol在乙醇（10mL的悬浮液中，加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯0.598mL，4.29mmol，将所得混合物加热至90°C，保持1.5小时。将冷却的反应混合物蒸发至干，然后让剩余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.800g92%标题物质，为淡红色固体。LC方法B:2.167分钟。LCMSESI:C9H9N2〇3S[Μ+Η]+ώζ的计算值225.03;实测值:225.^¾NMR400MHz，CDC13δppm:8.36-8.42m，1H，8.28-8.34m，1H，6.94-7.10m，1H,4.35-4.53m,2H,1.31-1.48m,3H。[0329]116B·2-异噁唑-5-基）噻唑-4-基）甲醇在0°C，将2-异噁唑-5-基）噻唑-4-甲酸乙酯（0.087g,0.388mmol的THF2mL溶液用甲醇（0.056mL，1.395mmol、随后用硼氢化锂（0.030g，1.395mmol处理。15分钟后，除去冷却浴，将反应混合物在22°C搅拌3小时。该反应混合物然后用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用二氯甲烷稀释。将水相分离，用二氯甲烷反萃取x3，将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并减压蒸发，得到0.039g56%标题物质，将其原样用于下一步骤。LC方法B:1.818分钟。LCMSAPCI:C7H7N2〇2S[Μ+Η]+ώζ的计算值183.02;实测值：183.0,!!NMR400MHz，CDC13δppm:8.36d，J=1.8Hz,1H，7.41s,1H,6.87d,J=1.8Hz,1H,4.87d，J=5.4Hz,2H,3.00t，J=5.4Hz,1H。[0330]实施例116.5-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基异噁唑在氮气下，在22°C将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.032g,0.100mmol和（2-异噁唑-5-基）噻唑-4-基）甲醇0.020g,0.110mmol于无水THF2.5mL中的混合物用三正丁基膦0.065mL,0.249mmol处理，随后经1小时逐滴加入经由注射器栗）1，偶氮二羰基）二昵啶（0.064g，0.249mmol在无水THF2.5mL中的溶液。将所得米色悬浮液在室温再搅拌1小时，然后将其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析（ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），将所得物质用甲醇研磨，得到（过滤和真空干燥后）0.013g27%标题化合物。LC方法A:2.289分钟。HRMSESI:C2iH16N505S2[Μ+Η]+ώζ的计算值482.0593;实测值：482.0602。[0331]实施例1175-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基噁唑117A.2-噁唑-5-基噻唑-4-甲酸乙酯将噁唑-5-硫代甲酰胺（0.390g，3.04mmol如以上实施例116A中所述与3-溴-2-氧代丙酸乙酯（0.263mL，1.884mmol进行反应，得到0.085g22%标题物质。LC方法B:1.811分钟。LCMSAPCIX9H9N2O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值225.03;实测值:225.^¾NMR[0332]117B·2-嚼唑-5-基噻唑-4-基）甲醇将2-嚼唑-5-基噻唑-4-甲酸乙酯（0.112g，0.499mmol如以上实施例116B中所述用硼氢化锂（0.022g，0.999mmol处理，快速色谱法后得到0.024g26%标题化合物儿：方法©:1.462分钟。!11«^伍31:〇7117吣023[]\1+扣+?1^的计算值183.0228;实测值183.0222HMffi400MHz，CDC13δppm:7.99s，1H,7.80s，1H,7.32s，1H，4.86s，2H，2.90brs，1H。[0333]实施例117.5-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基噁唑将6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.079g，0.249mmol如以上实施例116中所述与（2-嚼唑-5-基噻唑-4-基）甲醇（0.050g，0.274mmol进行反应，得到0.035g29%标题化合物，为米色固体。LC方法A:2.278分钟。HRMSESI:C2iH16N505S2[Μ+Η]+ώζ的计算值482.0593;实测值[0334]实施例1184-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇118A.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇在吣和-78°：下，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑（实施例37B，3.39g，11.00mmol在无水THF55mL中的溶液冷却，然后逐滴加入1.45M正丁基锂9.10mL，13.20mmol。将所得混合物搅拌30分钟，得到淡棕色溶液。向此混合物中，缓慢加入二氢-2H-吡喃-43H-酮（1.219mL，13.20mmol在无水THF5mL中的溶液，该混合物在_78°C保持1小时，得到淡棕色溶液。通过加入饱和NH4Cl15mL水溶液，将反应停止，然后除去冷却浴，让混合物分配于EtOAc-水。将有机相分离，洗涤（盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色油。快速色谱法（Isco0-30%丙酮-己烧），得到4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-醇（2.97g，82%，为无色油，将其真空静置结晶。LC方法A:2.262分钟。HRMSESI=C15H28NO3SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值330.156;实测值330·158ΗNMR400MHz，DMSO-I6J7.23s，1H,5.99s，1H,4.64s,2H,3.64m,4H,2.00ddd,J=5.48,11.35,13.69Hz,2H,1.56brd,J=12.91Hz,2H,0.81s,9H,0.00s,6H。[0335]118B.4-4-羟基甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇在吣下，向4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（2.96g，8.98mmol在无水THF40mL的溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐3.66mL,22.46mmol，将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物浓缩至一半体积，将浓缩物用DCM稀释，然后加入饱和NaHCO3水溶液小心.·徵烈的气体放出.〇。将有机相分离，洗涤饱和NaHCO3水溶液），干燥Na2SO4并蒸发，只得到少量的浅黄色剩余物。水相随后用固体NaCl饱和，将混合物用DCMx6萃取。将合并的有机萃取物干燥Na2SO4并蒸发，得到白色固体。然后将水相用浓HCl中和pH7，用DCMx5再萃取。再将有机萃取物干燥Na2SO4并蒸发，得到额外的物质，为灰白色固体。将这些固体合并，得到4-4-轻基甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（1.145g，59.2%，为奶油色固体，将其未进一步纯化以原样用于下一步骤。LC方法A:0.861分钟。HRMSESIX9H14NO3S[Μ+Η]+ώζ的计算值216.069;实测值216.070。咕NMR400MHz,DMS〇-d6:δ7.24s，1Η,6.00s，1Η,5.21t，[0336]实施例118.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇向火焰干燥的烧瓶中，加入6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.040g，0.126mmol和4-4-羟基甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（0.034g，0.158mmol，然后将烧瓶用N2冲洗，加入无水THF2mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦0.082mL，0.315mmol，然后经30分钟逐滴加入经由注射器栗）1-偶氮二羰基二昵啶0.080g，0.315mmol在无水THF2mL中的溶液。将所得混合物在室温再搅拌另外1小时，然后将其用EtOAc稀释，洗涤饱和NaHCO3水溶液、H20、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色胶状物。快速色谱法（Isco0-30%乙醚-DCM,然后0-100%EtOAc-DCM和最后0-3%MeOH-DCM，得到4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑_吡喃-4-醇（0.049g，76%，为无色胶状物，将其从MeCN-水中冻干，为灰白色固体。LC方法厶）：2.106分钟。!11«^伍31:〇231123仏〇632[]«+扣+?2々的计算值515.106;实测值515.107。2Hο[0337]实施例1196-4-2-4-氟四氢-2Η-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑119厶.4-4-甲基噻唑-2-基）四氢-2!1-吡喃-4-醇在-78°C和N2下，将4-甲基噻唑（0.910mL,10.0mmol在无水THF45mL中的溶液冷却，然后逐滴加入正丁基锂（1.45M，在己烷中，7.59mL，11.00mmol。将所得混合物搅拌15分钟，得到亮黄色溶液。向此混合物中，缓慢加入二氢-2H-吡喃-43H-酮（1.108mL，12.00mmol在无水THF5mL中的溶液，该混合物在-78°C保持1小时，得到淡黄色溶液。通过加入饱和NH4Cl5mL水溶液，将反应停止，让该混合物分配于EtOAc-水中。将有机相分离，洗涤盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色油，将其真空静置固化。快速色谱法（Isco0-50%丙酮-己烷），得到4-4-甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-醇（1.535g，77%，为白色结晶固体。该物质原样用于下一步骤。LC方法A:1.091分钟。HRMS:C9Hi4N〇2S[Μ+1]+ώζ的计算值200.075;实测值200·075Η400MHz,[0338]119Β.2-4-氟四氢_2!1-吡喃-4-基-4-甲基噻唑在氮气下，向在〇°C冷却的4-4-甲基噻唑-2-基）四氢-2Η-吡喃-4-醇（0.022g，0.110mmol的二氯甲烷（1.75mL溶液中，逐滴加入DAST0.018mL,0.138mmol。将所得反应混合物在TC搅拌2小时，然后加入饱和碳酸钠水溶液，将非均质的混合物剧烈搅拌15分钟以确保完全停止反应。然后将混合物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。将有机层分离，经硫酸镁干燥并减压浓缩。该粗产物0.021g，95%原样用于下一步骤。LC方法A:1.722分钟。LCMSAPCI:C9Hi3FN0S[Μ+Η]+ώζ的计算值202.07,实测值202.2。1HNMRCDCl3,400ΜΗζδppm：2.0〇-2.11,m,2H,2.28-2.49m,2H,2.45s,3H,3.79-3.98m,4H,6.88s,1H。[0339]119C.4-溴甲基-2-4-氟四氢_2!1-吡喃-4-基噻唑在密封的管中，加入2-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基）-4-甲基噻唑（0.021g,0.104mmol、四氯化碳2mL、NBS0.0204g,0.115mmol和过氧化苯甲酰0.002g,8.26μmol。然后将反应混合物在85°C搅拌2.5小时。冷却后，将粗反应混合物溶解在二氯甲烷中，将存在的固体通过过滤除去。浓缩滤液，将粗剩余物通过制备型HPLC方法A纯化，得到纯的标题化合物（0·OlOg，34%AC方法A:1·784分钟。LCMSAPCI:C9Hi2BrFNOS[M+H]+ffiz的计算值279.98,实测值280.0。咕NMRCD3OD,400MHzδppm:1.96-2.09m,2H，2.26-2.46m,2H,3.77-3.96m,4H,4.62s，2H,7.60s，1H。[0340]实施例119.6-4-2-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑在氮气氛下，向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.009g，0.028mmol和4-溴甲基-2-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑（0.010g，0.036mmol在DMFImL的搅拌溶液中，加入碳酸钾（0.009g，0.065mmol，将所得反应混合物在室温搅拌2小时。将粗反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得粗的剩余物通过制备型HPLC方法A纯化，得到纯的标题化合物〇.〇1〇8，68%儿：方法厶）：2.376分钟。^1^伍31:〇231122?仏〇532[]«+Η]+ώΛ的计算值517.1016,实测值517·1054ΗNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:2.01-[0341]实施例1202-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-甲氧基四氢-2丑-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并「2，Ι-bl「1，3，41噻二唑120A.4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-4-甲氧基四氢-2丑_吡喃-4-基）噻唑在N2下，向氢化钠0.097g，2.428mmol胜意.·将泐中的60%他用己腐洗涤至无泐，然后将无水TF加A到反应烧瓶中]在无水THF5mL的悬浮液中，加入4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（实施例118A，0.400g，1.214mmol在无水THF3mL中的溶液，将混合物在室温搅拌，直到不再有气体放出（约30分钟）。向所得浅黄色混合物中，逐滴加入碘甲烷0.091mL，1.457mmol，在室温继续搅拌16小时。然后小心地加入饱和NH4Cl水溶液（5mL以将反应混合物停止反应，随后分配于EtOAc-水中。将有机相分离，干燥Na2SO4并蒸发，得到几乎无色的油。快速色谱法（Isco0-50%EtOAc-己烧），得到4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-4-甲氧基四氢-2丑-吡喃-4-基噻唑（0.362g,87%，为无色油，将其原样用于下一步骤。LC方法A:2.442分钟。HRMSESI:C16H3QN03SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值344.171;实测值344.173〇^NMR400MHz,DMS〇-de：57.42s,1H,4.67s,2H,3.58m,4H,2.99s,3H,2.01m,2H,1.87m,2H,0.81s,9H,0.00s,6H。[0342]12«.2-4-甲氧基四氢-2!1-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇在吣下，向4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-4-甲氧基四氢-2-吡喃-4-基噻唑（0.358g，1.042mmol在无水THF10mL的溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐0.848mL，5.21mmol，在室温搅拌该混合物5小时。然后将混合物用DCM稀释，将溶液洗涤饱和NaHCO3水溶液）、干燥Na2SO4并蒸发，得到2-4-甲氧基四氢-2丑-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇（0.227g，95%，为几乎无色的胶状物，将其原样用于下一步骤。LC方法A:1.301分钟。HRMSESI:CiqHi6N〇3S[Μ+Η]+ώζ的计算值230.085;实测值230.085。咕[0343]实施例120.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-甲氧基四氢-2丑_吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑向火焰干燥的烧瓶中，加入6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.040g，0.126mmol和2-4-甲氧基四氢-2丑-吡喃_4-基）噻唑-4-基）甲醇（0.036g，0.158mmol，然后将烧瓶用N2冲洗，加入无水THF2mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦0.082mL，0.315mmol，然后经30分钟逐滴加入经由注射器栗）1,1-偶氮二羰基二昵啶0.080g，0.315mmol在无水THF2mL中的溶液。将所得混合物在室温再搅拌1小时，然后用EtOAc稀释，洗涤饱和NaHCO3水溶液、H20、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色胶状物。快速色谱法（Isco0-50%乙醚-DCM，得到2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-甲氧基四氢-2丑-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基）咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑（0.0458，67.5%，为白色固体丄：方法A:2.348分钟。HRMSESI:C24H25N4〇6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值529.122;实测值529.124。咕[0344]实施例1214-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-2，6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇12IA.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基-2，6-二甲基四氢-2-吡喃-4-醇在-78°C和在犯下，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑（实施例37B，5.00g，16.22謹〇1在无水THF75mL中的溶液冷却，然后逐滴加入1.45M正丁基锂（11.89mL，17.84mmol。将所得混合物搅拌15分钟，得到浅棕色溶液。向此混合物中，缓慢加入3,5_二甲基二氢-2H-吡喃-43丑-酮（2.494g，19.46mmol[Aube,J.等人，.Org·.Chefl.，69:17162004]在无水THF5mL中的溶液，在-78°C继续搅拌2小时，得到浅棕色溶液。然后通过加入饱和NH4Cl水溶液（10mL，将反应停止，除去冷却浴，将混合物分配于EtOAc-水。将有机相分离，洗涤水、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色油。快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-甲苯），得到无色油的不纯产物2.11g。将该物质再层析（Isco0-50%乙醚-氯仿），得到4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）-2,6_二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇（1.767g，30.5%，为粘稠油，将其静置后固化。该物质原样用于下一步骤。LC方法A:2.352分钟。HRMSESIXnH32NO3SSi[Μ+Η]+ζώz的计算值358.187;实测值358·188ΗNMR400MHz,DMSO-I6:δ7.30s,1H,5.94[0345]121Β.4-4-轻基甲基噻唑-2-基-2,6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇在吣下，向4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）-2，6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇（1.742g，4.87謹〇1在无水THF30mL的溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐2.380mL，14.61mmol，将混合物在室温搅拌14小时。然后将混合物用DCM稀释，将溶液洗涤饱和NaHCO3水溶液），干燥Na2SO4并蒸发，得到产物（0.800g，68%，为浅黄色固体。将水相用固体NaCl饱和并用EtOAcx2萃取，又得到（在分离，干燥，和蒸发合并的有机相后0.329g28%产物，为白色结晶固体。将固体合并，得到4-4-羟基甲基）噻唑-2-基-2,6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇（1.129g，95%，其为基本上纯的并原样用于下一步骤。!^方法六）：1.210分钟。!1冊3邮1:：1此8勵33[]\1+扣+?12的计算值244.100;实测值244·101ΗNMR400MHz，DMSO-I6:δ7.29s，1H，5.95s，1H，5.20t，J=5.87Hz,1H,4.48d,=5.48Hz,2H,3.78ddq,J=1.96,6.26,11.35Hz,2H,2.02d,J=12.91Hz,2H,1.39t,J=11.74Hz,2H,1.04d,J=6·26Hz，6H〇[0346]实施例121.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-2,6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇向火焰干燥的烧瓶中，加入6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例IH，0.600g，1.891mmol和4-4-轻基甲基噻唑-2-基-2,6_二甲基四氢-2丑_吡喃-4-醇（0.552g，2.269mmol，然后将烧瓶用N2冲洗，加入无水THF20mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦（1.228mL，4.73mmol，然后经30分钟逐滴加入经由注射器栗）1,1-偶氮二羰基）二昵啶（1.205g，4.73mmol在无水THF8mL中的溶液。将所得混合物在室温再搅拌1小时，然后将其用饱和NaHCO3水溶液停止反应，并分配于DCM-水中。将有机萃取物分离，干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色固体。快速色谱法Isco0-100%EtOAc-DCM，得到固体，将其用MeCN研磨，得到在过滤，用极小体积的MeCN洗涤和真空干燥后）4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）噻唑-2-基）-2,6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇（679mg，66%，为奶油色固体儿：方法六）：2.202分钟。!11«^伍31:〇2出2洲〇632[1+扣+212的计算值543.137;实测值543.140。咕NMR400MHz，DMS0-d6:δ8.30s，1H,7.68s，1H，[0347]实施例1226-4-2-4-氟-2,6-二甲基四氢-2-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基-咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑在N2下，向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基-2,6-二甲基-四氢-2丑-吡喃-4-醇（0.023g，0.042mmol在DCM3mL的冰冷悬浮液中，逐滴加入DAST0.014mL,0.106mmol，将所得混合物在〇°C搅拌20分钟。加入另一份DAST0.007mL，0.053mmol，除去冷却浴，将所得浅黄色溶液在室温搅拌16小时。然后在TC将反应混合物再冷却，并通过逐滴加入饱和NaHCO3水溶液3mL停止反应。将混合物在O°C剧烈搅拌5分钟，然后除去冷却浴，并继续搅拌，直到不再观察到气体放出。随后将有机相分离，并直接加至硅胶前置柱。快速色谱法（Isc00-100%EtOAc-己烷），得到6-4-2-4-氟-2,6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基-咪唑并[2,l-b][l，3，4]噻二唑（0.020g，87%产率），为无色胶状物，将其从MeCN-水中冻干，得到白色固体。NMR显示，其为3:2的同分异构体混合物。LC方法A:2.470分钟。HRMSESI:C25H26FN4OsS2[Μ+Η]+ώζ的计算值545.133;实测值545.135。咕MlR400MHz,DMSO-I6J8.31s，0.4Η，8.30s，[0348]实施例1233-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并-呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢呋喃-3-醇123A.3-4-叔丁基二甲基甲娃烧基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢呋喃-3-醇在-78°C和吣下，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑（实施例37B，1.542g，5.000mmol在无水THF20mL中的溶液冷却，然后逐滴加入1.45M正丁基锂3.79mL，5.50mmol。将所得混合物搅拌15分钟，得到浅黄色-棕色溶液。向此混合物中，缓慢加入二氢呋喃-32丑-酮0.517g，6.00mmol在无水THF2.5mL中的溶液，将混合物在_78°C搅拌1小时，得到浅棕色溶液。然后通过加入饱和NH4Cl水溶液5mL，将反应停止，除去冷却浴，将混合物分配于EtOAc-水。将有机相分离，洗涤（盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色油。快速色谱法（Isco0-50%EtOAC-己烷），得到油的3-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢呋喃-3-醇（1.052g，66.7%，将其真空静置结晶。该物质原样用于下一步骤。LC方法A:2.226分钟。HRMSESI:CwH26NO3SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值316.140;实测值316.147。咕NMR400MHz,DMS〇-d6:[0349]123Β.3-4-轻基甲基噻唑-2-基）四氢呋喃-3-醇在吣下，向3-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢呋喃-3-醇1.022g，3.24mmol在无水THF20mL的溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐（1.319mL，8.10mmol，将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物用DCM稀释，然后加入饱和NaHCO3水溶液小心.·徵烈的气体放出）。将有机相分离，洗涤（饱和NaHCO3水溶液），干燥Na2SO4并蒸发，得到无色胶状物，将其真空静置固化。将水相用固体NaCl饱和，用DCM反萃取，又得到（如前所述干燥后无色胶状物，亦将其静置固化。合并这些固体，得到3-4-羟基甲基噻唑-2-基）四氢呋喃-3-醇，为奶油色固体。该物质未经进一步纯化以原样用于下一步骤。LC方法A:0.734分钟。HRMSESIX9H12NO3S[Μ+Η]+ώζ的计算值202.054;实测值202.055。咕NMR400MHz,DMS〇-d6:δ7.18s，1Η,6.23s，1Η,5.12brs，[0350]实施例123.3-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢呋喃-3-醇向火焰干燥的烧瓶中，加入6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.063g，0.200mmol和3-4-羟基甲基噻唑-2-基）四氢呋喃-3-醇（0.040g，0.200mmol，然后将烧瓶用N2冲洗，加入无水THF5mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦0.123mL，0.500mmol，然后经30分钟逐滴加入经由注射器栗）1，1_偶氮二羰基二昵啶0.127g，0.500mmol在无水THF2mL中的溶液。将所得混合物在室温再搅拌1小时，然后用EtOAc稀释，洗涤饱和NaHCO3水溶液、H20、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色的半固体。快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-DCM，得到固体3-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基）氧基）甲基噻唑-2-基）四氢呋喃-3-醇（0.015g，14.98%AC方法A:2.161分钟。HRMSESI:C22H2iN4〇6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值501.090;实测值501.092。咕NMR400MHz,[0351]实施例1244-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇124A.5-甲基噻唑-4-基）甲醇在N2下，向5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯（2.57g，15.00mmol在无水THF50mL的冰冷溶液中，一次全部地加入硼氢化锂（0.654g，30.0mmol，随后逐滴加入MeOH1.214mL，30.0mmol。然后除去冷却浴，将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物在TC重新冷却，在剧烈搅拌下缓慢加入饱和NH4Cl水溶液20mL，小心地停止反应。然后除去冷却浴，将混合物分配于EtOAc-水。分离有机相，然后将其用水和盐水洗涤。将合并的水相用固体NaCl饱和，用EtOAcx4反萃取。将合并的有机相干燥Na2SO4并蒸发，得到黄色油，其通过快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-DCM纯化，得到（5-甲基噻唑-4-基）甲醇（1.144g，59.0%，为几乎无色的油，将其真空静置结晶，得到固体。该物质原样用于下一步骤。LC方法X:0.620分钟。HRMSESI:C5H8N0S[Μ+Η]+ώζ的计算值130.032;实测值130.032。咕匪R400MHz，DMS〇-d6:δ8·75s,1H,4.98brs,1H,4.46s,2H,2.40s,3H〇[0352]124B.4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲基噻唑在N2下，向（5-甲基噻唑-4-基）甲醇（1.134g,8.78mmol和咪唑（1.793g,26.3mmol在DMF40mL中的溶液中，加入叔丁基二甲基氯硅烷（1.455g，9.66mmol，将所得混合物在室温和N2下搅拌16小时。然后减压浓缩溶液，让剩余的油分配于EtOAc-饱和NH4Cl水溶液中。将有机相分离，洗涤水、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色粘稠油。快速色谱法（Isco0-10%EtOAc-DCM，得到4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲基噻唑（1.484g，69.4%，为无色油，将其原样用于下一步骤。LC方法A:2.272分钟。HRMSESI:CiiH22NOSSi[Μ+Η]+ώζ的计算值244.119;实测值244·123Η400MHz，CDCl3:δ8.46s，1H，4.74s，2H，2.43s，3H，0.82s，9H，0.00s，6H〇[0353]124C.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-醇在-78°C和在吣下，将4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲基噻唑（1.480g,6.08mmol在无水THF45mL中的溶液冷却，然后逐滴加入正丁基锂（I.45Μ,在己烷中，5.03mL，7.30mmol。最初的无色溶液在加入快结束时变成亮紫色，将所得混合物在相同温度下搅拌15分钟。向此紫溶液中，缓慢加入二氢-2-吡喃-43-酮0.674mL，7.30mmo1在无水THF3mL中的溶液，并将溶液在-78°C保持1小时，得到淡橙色溶液。然后通过加入饱和NH4Cl水溶液（10mL，将反应停止，然后除去冷却浴，将混合物分配于EtOAc-水中。将有机相分离，洗涤盐水），干燥Na2S〇4并蒸发，得到浅黄色油。快速色谱法Isco0-30%丙酮-己烧），得到4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（1.865g，89%，为无色油，将其原样用于下一步骤。LC方法A:2.297分钟。HRMSESI:Ci6H3〇N〇3SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值344.172;实测值344.176O1HNMR400MHz,DMSO-de：δ5.92s,1Η,4.59s,2Η,3.66m,4Η,2.34s，3Η,2.00m,2Η,1.57d,J=12.91Hz,2Η,0.81s,9Η,0.00s,6Η。[0354]U4D.4-4-轻基甲基-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇在吣下，向4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2-吡喃-4-醇（1.861g，5.42mmol在无水THF15mL的溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐2.65mL，16.25mmol，将混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物减压浓缩至约一半体积，用DCM稀释浓缩液，并将该溶液洗涤饱和NaHCO3水溶液），干燥Na2SO4并蒸发，得至lj4-4-轻基甲基-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（1.114g，90%，为白色固体。该物质基本上是纯的并原样用于下一步骤。LC方法A:1.062分钟。HRMSESI:CioHi6NO3S[Μ+Η]+ώΛ的计算值230.085;实测值230·086ΗNMR400MHz，DMS〇-d6:δ5.90s,1H,4.93t,J=5.87Hz,1H,4.38d,J=5.48Hz,2H,3.67m,4H,2.34s,3H,2.02m,2H,1.58d,J=11.74Hz,2H。[0355]实施例124.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑_吡喃-4-醇向火焰干燥的烧瓶中，加入6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.060g，0.189mmol和4-4-羟基甲基-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（0.054g，0.236mmol，然后将烧瓶用N2冲洗，加入无水THF3mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦0.123mL，0.473mmol，然后经30分钟逐滴加入经由注射器栗）1,1-偶氮二羰基）二昵啶（0.120g，0.473mmol在无水THF2mL中的溶液。将所得混合物在室温再搅拌1小时，然后将其用EtOAc稀释，洗涤（饱和NaHCO3水溶液、H20、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色的半固体。快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-DCM，得到4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（0.077g，77%，为白色固体丄：方法厶）：2.214分钟。!11«^伍31:：24^^4〇632[]\«1]+?1^的计算值529.122;实测值529·125ΗNMR400MHz，DMSO-I6:δ8.30s，1H,6.83s，1H，6.76s,1H,6.59d,J=1.57Hz,1H,5.98s,1H,5.13s,2H,4.13s,3H,3.74s,3H,3.65m,4H,2.39s,3H,2.02m,2E,1.58d,J=12.91Hz,2H。[0356]实施例1256-4-2-4-氟四氢-2丑-吡喃-4-基-5-甲基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]-噻二唑在N2下，向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（0.025g，0.047mmol于DCM3mL的冰冷悬浮液中，逐滴加入DAST0.016mL，0.118mmol，将所得混合物在〇°C搅拌20分钟。然后除去冷却浴，所得浅黄色溶液在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在TC重新冷却，并通过逐滴加入饱和NaHCO3水溶液（3mL以停止反应。将混合物在0°C剧烈搅拌5分钟，然后除去冷却浴，将混合物用DCM和另外的饱和NaHCO3水溶液稀释，继续搅拌，直到不再观察到气体放出。然后将有机相分离，并直接加至硅胶前置柱。快速色谱法Isco0-100%EtOAc-己烷），得到6-4-2-4-氟四氢-2丑-吡喃-4-基-5-甲基噻唑-4-基）甲氧基-6_甲氧基苯并-呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑（0.020g，80%，为无色胶状物，将其从MeCN-水中冻干，得到白色固体。LC方法A:2.405分钟。HRMSESI:C24H24FN4〇5S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值531.117;实测值531·118ΗNMR400MHz，DMS〇-d6:δ8·30s，1Η，6·83s，1Η，6·77s,1H,6.58d,J=1.96Hz,1H,5.18s,2H,4.13s,3H,3.74s,3H,3.74m,2H,3.62dt,J=1.96，10.96Hz,2H,2.45s,3H,2.23-2.10m,2H,1.99m,2H。[0357]实施例126和127分别为8-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-噻唑-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇，和6-4-2-1，4-二氧杂螺-[4.5]癸-7-烯-8-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑。[0358]126A.8-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基-1，4-二氧杂螺-[4.5]癸烷-8-醇在-78°C和N2下，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑（实施例37B，1.00g，3.24mmol在无水THF15mL中的溶液冷却，然后逐滴加入正丁基锂1.45M，在己烷中，2.68mL，3.89mmol。将所得混合物搅拌30分钟，得到浅黄色-棕色溶液。向此混合物中，逐滴加入1，4_二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮0.608g，3.89mmol在无水THF4mL中的溶液，将混合物在-78°C保持2小时。然后通过加入饱和NH4Cl水溶液（5mL，将反应停止，然后除去冷却浴，让混合物分配于EtOAc-水。将有机相分离，洗涤盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色油，将其通过快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-己烧纯化，得到8-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-甲基噻唑-2-基-1，4_二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇（0.920g，73.6%，为无色胶状物，将其真空静置结晶。该物质原样用于下一步骤儿：方法厶）：2.287分钟。!11«^伍31:：18出2勵4331[]\1+!1]+?1^的计算值386.182;实测值[0359]126B.8-4-轻基甲基）噻唑-2-基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇在N2下，向8-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇（0.916g，2.376mmol在无水THF10mL中的溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐（1.160mL，7.13mmol，将混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物分配于EtOAc-饱和NaHCO3水溶液中，将有机相洗涤盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到8-4-轻基甲基噻唑-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇（0.579g，90%，为无色胶状物，将其真空静置结晶。该物质基本上是纯的并原样用于下一步骤。LC方法A:1.148分钟。HRMSESI:Ci2Hi8N〇4S[Μ+Η]+ώζ的计算值272.096;实测值272.095。咕NMR400MHz，DMSO-de：57.20s,1H,5.86s,1H,5.20t,J=5.48Hz,1H,4.46d,J=5.09Hz,2H,3.84s,4H,2.07dt,J=3.91,12.91Hz,2H,1.81dt,=4.30,13.30Hz,2H,1.70d,J=12.91Hz,2H,1.55d,J=12.52Hz,2H。[0360]实施例126和127.8-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3,4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）-噻唑-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇和θα-2-1，4-二氧杂螺-[4.5]癸-7-烯-8-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑向火焰干燥的烧瓶中，加入6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例IH，0.600g，1.891mmol和8-4-轻基甲基噻唑-2-基-1，4_二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇（0.539g，1.985mmol，然后将烧瓶用N2冲洗，加入无水THF15mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦（1.228mL，4.73mmol，然后约经30分钟加入经由注射器栗）1,1-偶氮二羰基）二昵啶（1.205g，4.73mmol在无水THF10mL中的溶液。将所得混合物在室温再搅拌1小时，然后将其用EtOAc稀释，洗涤（饱和NaHCO3水溶液、H2O、盐水），干燥（Na2SO4并蒸发，得到浅琥珀色的半固体。快速色谱法Isco0-100%EtOAc-DCM，得到两个主要产物。级分1经鉴定为6-4-2-1，4_二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，Ι-b][1，3,4]噻二唑（0.127g，12.15%，并分离为白色泡沫状物。该物质从MeCN-水中冻干，得到奶油色固体儿：方法4:2.362分钟。!1冊3邮1:：26!125他〇632[]\1+扣+?12的计算值553.121;实测值553.122。咕NMR400MHz，DMSO-I6:δ8.34s，1H,7.67s，1H，t，=6.26Hz,2Η。级分2经鉴定为8-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-1，4-二氧杂螺-[4.5]癸烷-8-醇（0.254g，23.54%，并分离为灰白色泡沫状物。该物质从MeCN-水中冻干，得到奶油色固体儿：方法六）：2.193分钟。!11«^伍31:：26!127仏〇732[]\1+扣+?1^的计算值571.132;实测值571·132ΗNMR400MHz,DMSO-I6J8.29s，1H，7.58s，1H，6.89s，[0361]实施例1284-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己-酮向8-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇（0.013g，0.023mmol在DCMImL中的混合物中加入TFA0.2mL，在密封烧瓶中将所得溶液在室温搅拌18小时。然后蒸发挥发物，得到不纯的固体产物。快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-DCM，得到4-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基）氧基-甲基）噻唑-2-基）环己酮（0.009g，75%，为白色固体。LC方法A:2.208分钟。HRMSESI:C24H23N4〇6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值527.105;实测值527.106ΗNMR400MHz,[0362]实施例1294-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基昵啶-1-甲酸叔丁酯129A.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基-4-羟基昵啶-1-甲酸叔丁酯在-78°C和吣下，将4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑（0.738g，3.22mmol在无水THF8mL中的溶液冷却，然后逐滴加入正丁基锂（1.45M，在己烷中，2.440mL，3.54mmol。将所得混合物搅拌35分钟，得到浅棕色溶液。向此混合物中，缓慢加入4-氧代昵啶-1-甲酸叔丁酯（0.769g，3.86mmol在无水THF2mL中的溶液，将混合物在-78°C搅拌2小时，得到浅棕色溶液。然后通过加入饱和NH4Cl水溶液（5mL，将反应停止，除去冷却浴，将混合物分配于EtOAc-水。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4并蒸发，得到黄色油。该油通过快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）-4-羟基昵啶-1-甲酸叔丁酯（0.850g，61.6%，为澄清无色胶状物丄：方法六）：2.427分钟。^^撕0121137%〇433丨[1+扣+ffiz的计算值429.22，实测值429.20。[0363]129B.4-羟基-4-4-轻基甲基噻唑-2-基昵啶-1-甲酸叔丁酯向4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基-4-羟基昵啶-1-甲酸叔丁酯（0.850g，1.983mmol在THF11mL中的搅拌溶液中，加入三乙胺三氢氟酸盐（1.60mL，9.83mmol，将反应混合物在室温搅拌4小时。然后将所得混合物分配于EtOAc-饱和NaHCO3水溶液，将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用DCM-EtOAc为洗脱液，得到4-羟基-4-4-轻基甲基噻唑-2-基昵啶-1-甲酸叔丁酯0.476g,77%，为澄清无色油。LC方法A:1.670分钟。1HNMRDMSO-Cl6,400ΜΗζδ[0364]实施例129.4-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基昵啶-1-甲酸叔丁酯向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.202g，0.636mmol和4-羟基-4-4-轻基甲基噻唑-2-基）昵啶-1-甲酸叔丁酯（0.200g，0.636mmol在无水THF8mL中的悬浮液中，加入三正丁基膦0.413mL，1.590mmol，随后经30分钟通过注射器栗逐滴加入ADDP0.401g，1.590mmol在THF2mL中的溶液。再搅拌30分钟后，将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用DCM-EtOAc为洗脱液，得到标题化合物0.263g，0.429mmol,67.4%，为白色固体。LC方法A:2.387分钟。HRMSESI:C28H32N5〇7S2[Μ+Η]+ώζ的计算值614.1743,实测值[0365]实施例1304-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基昵啶-1-基）（苯基）甲酮向4-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，I-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）噻唑-2-基）昵啶-1-甲酸叔丁酯（0.662g，1.079mmol在DCM10mL中的搅拌悬浮液中加入TFA3mL，将所得溶液在室温搅拌4小时，然后浓缩至干，得到琥珀色油。将该粗油分配于EtOAc-饱和NaHCO3水溶液，将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干，得到4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基）昵啶-4-醇2,2,2_三氟乙酸盐0.554g，1.079mmol,100%，为米色固体。LC方法A:1.980分钟。HRMSESI:C23H24N505S2[Μ+Η]+ώζ的计算值514.1219,实测值514.1228。向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基）昵啶-4-醇（0.031g，0.050mmol在DMFImL中的揽摔溶液中，加入DIEA0.070mL,0.400mmol和苯甲酸0.0073g，0.060mmol，随后加入HATU0.023g，0.060mmol。将反应混合物搅拌1小时，然后将其用DMFImL稀释，并通过制备型HPLC方法A纯化。将含有所需产物的级分浓缩至干，该剩余物从MeCN-水中冻干，得到标题化合物0.022g,71.2%，为无定形白色固体儿：方法厶）：2.257分钟。!1冊3伍31:：3!128他0632[]«+!1]+?1^的计算值618.1481，实测值618.1484。1!1匪1?0150-16，4001抱）5??111:8.378，1!1，7.718，1!1，7.46-7.40m,5H,6.98d,=0.8Hz,1H,6.84dd,=0.8,1.6Hz,1H,[0366]实施例1314-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基-氧基）甲基-5-三氟甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-醇131A.5-碘代噻唑-4-甲酸乙酯向2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯（2.92g，16.96mmol在二氯甲烷（100mL中的溶液中加入NIS5.00g，22.22mmol。将所得反应混合物在室温搅拌24小时，然后将其用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-氨基-5-碘代噻唑-4-甲酸乙酯（4.75g，90%，其原样用于下一步骤。LC方法A:1.549分钟。LCMSAPCI:C6H8IN2O2S[Μ+Η]+ώζ的计算值298.94,实测值299.0.在氮气下，将2-氨基-5-碘代噻唑-4-甲酸乙酯（4.75g，15.93mmol在DMF70mL中的溶液在冰浴中冷却，然后加入亚硝酸叔丁酯2.74mL，23.04mmol，该混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倾入盐水中，用乙酸乙酯萃取混合物3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法ISCO，8g柱体纯化，用乙酸乙酯在己烷中的梯度从0至50%洗脱，得到纯的标题化合物0.825g，18%AC方法A:1.601分钟。LCMSAPCI:C6H7lN02S[Μ+Η]+ώζ的计算值283.92,实测值283.9。1!!NMRCDCl3,400ΜΗζδppm:1.45t，J=7.0Hz,3Η，4.46q，J=7.0Hz,2Η，8.95s，1H〇[0367]131B.5-三氟甲基噻唑-4-甲酸乙酯向装有5-碘代噻唑-4-甲酸乙酯（0.825g，2.91mmol和无水DMF20mL的可密封管中，加入2,2_二氟-2-氟磺酰基）乙酸甲酯0.742mL，5.83mmol，随后加入碘化铜（I1.110g，5.83mmol。密封反应容器，将反应混合物在85°C浴温搅拌过夜。将冷却的反应混合物溶于乙醚中，并通过CELITE®垫过滤。然后将滤液用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco,24g柱体纯化，用EtOAc在己烷中的梯度从O至50%洗脱，得到所需化合物，为黄色固体0.438g，67%AC方法A:1.750分钟。LCMSAPCI:C7H7F3N〇2S[Μ+Η]+ώΛ的计算值226.01，实测值226.0。咕NMRCDCl3,400ΜΗζδppm：1.43t,J=7.4Hz,3H,4.48q,J=7.4Hz,2H,8.90s,1H〇[0368]131C.5-三氟甲基噻唑-4-基）甲醇在氮气下，向5-三氟甲基）噻唑-4-甲酸乙酯（0.425g，1.887mmol在无水THF50mL中的冰冷溶液中，一次全部地加入硼氢化锂（0.082g，3.77mmol，然后逐滴加入甲醇0.153mL，3.77mmol。然后除去冷却浴，该混合物在室温搅拌1小时。将混合物在〇°C再冷却，在剧烈搅拌下缓慢加入饱和NH4Cl水溶液（10mL，小心地停止反应。然后除去冷却浴，让混合物分配于乙酸乙酯-水。将有机相分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco,12g柱体纯化，用EtOAc在己烷中的梯度从0至100%洗脱，得到所需产物，为浅黄色油0.200g，58%AC保留时间（方法A:1.248分钟。LCMSAPCIiC5H5F3NOS[Μ+Η]+ώΛ的计算值184.00,实测值184.0。咕匪RCDCl3,400ΜΗζδppm:4.90s，2Η，8.96s，1Η。[0369]131D.4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-三氟甲基噻唑在室温向（5_三氟甲基）噻唑-4-基）甲醇（0.200g，1.092mmol在二氯甲烷（10mL中的溶液中，加入咪唑0.112g，1.638mmol，随后加入叔丁基二甲基氯硅烷（0.206g，1.365mmol。所得反应混合物在室温搅拌1小时，然后用MeOH将反应停止，并减压浓缩。将粗剩余物通过柱色谱法（Isco,12g柱体纯化，用乙酸乙酯在己烷中的梯度从0至50%洗脱，得到所需产物，为无色油（0.145g，45%AC方法A:2.409分钟。LCMSAPCI:CiiHi9F3N0SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值298.09,实测值298·2ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:0.11s，6Η,0.91s，9Η,4.92s，2Η,8.84s，1Η。[0370]131E.4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-三氟甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-醇在-78°C和在氮气下，将4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-三氟甲基噻唑0.145g，0.488mmol在无水THF5mL中的溶液冷却，然后逐滴加入正丁基锂（1.5M，在己烷中，0.390mL，0.585mmol。将所得溶液在-78°C搅拌15分钟，然后缓慢加入二氢-2H-吡喃-43H-酮0.054mL，0.585mmol在无水THFImL中的溶液。将所得反应混合物在-78°C搅拌1小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液（1.5mL，将其停止反应。然后除去冷却浴，用乙酸乙酯稀释混合物。将有机相分离，洗涤盐水），干燥MgSO4，过滤并蒸发，得到浅黄色油。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco,12g柱体纯化，用EtOAc在己烷中的梯度从0至50%洗脱，得到所需的化合物，为浅黄色油0.185g，95%AC方法A:2.415分钟。LCMSAPCI:Ci6H27F3N〇3SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值398.14,实测值398.2。1!!NMRCDCl3,400ΜΗζδppm：0.10s,6H,0.91s,9H,1.61brs,1H,1.75-1.82m，2H,2.25-2.36m,2H,3.83-3.97m,4H,4.84d,J=0.8Hz,2H。[0371]131F.4-4-轻基甲基-5-三氟甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-醇在室温向4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-5-三氟甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-醇（0.185g,0.465mmol在THF3mL中的溶液中，加入TBAF75%水溶液，0.252mL，0.698mmol。搅拌30分钟后，加入另一当量的TBAF75%水溶液，0.168mL，0.465mmol，将该混合物再搅拌1小时。将所得混合物用盐水停止反应，然后加入二氯甲烷。将分离出的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法Isco,12g柱体纯化，用乙酸乙酯在己烷中的梯度从0至100%洗脱，得到所需化合物，为无色油（0.101g，77%IC方法A:1.504分钟。LCMSAPCI:CiqHi3F3N〇3S[M+H]+ffiz的计算值284.06,实测值284·0ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:1.65brs,1H，[0372]实施例131.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-三氟甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-醇在氮气下，向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.090g，0.284mmol和4-4-轻基甲基）-5-三氟甲基）噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-醇（0.100g，0.355mmol的混合物中，加入无水THF5mL。向所得悬浮液中，加入三正丁基膦0.184mL，0.709mmol，随后逐滴加入1，1-偶氮二羰基二昵啶0.181g，0.709mmol在无水THF2.5mL中的溶液。将所得反应混合物在室温搅拌45分钟，然后将其用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco，24g柱体纯化，用EtOAcDCM的梯度从0至50%洗脱，得到标题化合物，为白色固体0.108g，65%AC方法A:2.689分钟。HRMSESI:C24H22F3N4O6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值583.0933,实测值523·0967ΗNMRDMS〇-d6,400MHzδppm：1.70d,J=13.3Hz,2H,2.06-2.17m,2H,3.62-3.83m,4H,3.81s,3H,4.20s,3H,5.37s,2H,6.63d,J=9.0Hz,2H,6.86s,2H,8.38s,1H。[0373]实施例1326-4-2-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-三氟甲基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑在氮气下，向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）-5-三氟甲基）噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-醇（0.052g，0.089mmol在二氯甲烷（10mL的冰冷悬浮液中，逐滴加入DAST0.029mL,0.223mmol。将所得混合物在TC搅拌20分钟，然后除去冷却浴，将所得浅黄色溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物再冷却至〇°C，通过逐滴加入饱和NaHCO3水溶液（5mL以停止反应，并剧烈搅拌15分钟以确保完全停止反应。将所得混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后将有机层分离，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco，24g柱体纯化，用EtOAcDCM的梯度从0至50%洗脱，得到标题化合物，为白色固体0.045g，86%IC方法A:2.492分钟。LCMSESI:C24H2iF4N4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值585.0890,实测值585·0904Η匪RDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:2.03-2.39m,4Η，3.69td,J=2.0,11.7Hz,2H,3.82s,3H,3.85-3.92m,2H,4.20s,3H,5.43s,2H,6.65d,J=1.6Hz,1H,6.87s,2H,8.38s,1H。[0374]实施例133I-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己醇133A:1-4-轻基甲基噻唑-2-基环己醇一般方法:在-78°C和在氮气下，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-噻唑（实施例37B，0.195g，0.632mmol在无水THF5mL中的溶液冷却，然后逐滴加入正丁基锂1.5M，在己烷中，0.506mL，0.759mmol。将所得混合物搅拌15分钟，然后加入环己酮（0.075mg,0.759mmol在无水THFImL的溶液，并在_78°C继续搅拌1小时。然后通过加入饱和NH4Cl水溶液（1.5mL，将反应停止，然后除去冷却浴，用乙酸乙酯稀释混合物。将有机相分离，洗涤盐水），干燥MgSO4，过滤并蒸发，得到浅黄色油。将所得粗1-4-叔丁基二甲基甲硅烷基_氧基）甲基噻唑-2-基环己醇0.185g，89%原样用于下一步骤。LC方法A:2.391分钟。LCMSAPCI:C16H3〇N02SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值328.18,实测值328.2。[0375]在室温，向粗的1-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基环-己醇0.185g，0.480mmol在THF3mL的溶液中，加入TBAF75%水溶液，0.260mL，0.720mmol。30分钟后，加入另一当量的TBAF75%水溶液，0.173mL,0.480mmol，将所得混合物再搅拌1小时。然后将反应混合物用盐水停止反应，加入DCM。将分离出的有机层用盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco,12g柱体）纯化，用乙酸乙酯在己烷中的梯度从0至100%洗脱，得到所需化合物，为无色油〇.〇76g，74%AC方法A:1.319分钟。LCMSAPCI:CiqHi6N〇2S[Μ+Η]+ώζ的计算值214.09,实测值214.2。咕NMRDMSO-Cl6,400ΜΗζδppm:1.18-1.32m,1Η,1.48-1.75m,7Η，1.84td,=3.9,12.9Hz,2H,4.50dd,=0.8,5.9Hz,2H,5.22t,J=5.9Hz,1H,5.69s,1H,7.21s,1H。[0376]实施例133.I-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己醇在室温和氮气下，向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.090g,0.284mmol和1-4-轻基甲基-噻唑-2-基环己醇0.076g,0.355mmol的混合物中加入无水THF5mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦0.184mL,0.709mmol，然后逐滴加入1,1-偶氮二羰基）二昵啶（0.181g,0.709mmol在无水THF2.5mL中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌45分钟。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释。用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco,24g柱体纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷中的梯度从0至50%洗脱，得到标题化合物，为白色固体（0.104g，72%IC方法A:2.339分钟。LCMSESI:C24H25N4O5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值513.1266,实测值513.1256。咕NMRDMS〇-d6，400[0377]实施例1346-4-2-1-氟环己基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑在氮气下，向1-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基环己醇（0.050g，0.098mmol在二氯甲烷（10mL中的冰冷悬浮液中，逐滴加入DAST0.032mL，0.244mmol。将所得混合物在TC搅拌15分钟，然后除去冷却浴，将所得浅黄色溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物在〇°C再冷却，通过逐滴加入饱和NaHCO3水溶液（5mL以停止反应，并剧烈搅拌15分钟以确保完全停止反应。将混合物进一步用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，将有机层分离，经硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco,24g柱体纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷中的梯度（从0至50%洗脱，得到标题化合物，为白色固体（0.037g，74%AC方法A:2.524分钟。LCMSESI:C24H24FN4〇4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值515.1223,实测值515.1203。[0378]实施例1354，4-二氟-1-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，Ι-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己醇135A.I-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基-4,4-二氟环己醇在-78°C和在犯下，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑（实施例37B，0.500g，1.622mmol在无水THF8mL中的溶液冷却，然后逐滴加入正丁基锂1.45M，在己烷中，0.714mL，1.784mmol。将所得混合物搅拌35分钟，得到浅棕色溶液。向此混合物中，缓慢加入4,4_二氟环己酮（0.218g，1.622mmol在无水THF2mL中的溶液，并将混合物在-78°C搅拌2小时，得到浅棕色溶液。然后通过加入饱和NH4Cl水溶液5mL，将反应停止，除去冷却浴，将混合物分配于EtOAc-水中。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4并蒸发，得到浅黄色油。该油通过快速色谱法纯化，用DCM-EtOAc为洗脱液，得到1-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）-4,4-二氟环己醇（0.289g，49.0%，为米色固体。LC方法A:2.354分钟。1HNMRDMSO-Cl6,400ΜΗζδppm:7.32[0379]135B.4，4_二氟-I-4-轻基甲基）噻唑-2-基）环己醇在吣下，向1-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基-4，4-二氟环己醇0.289g，0.795mmol在无水THF10mL的溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐0.647mL，3.97mmol，将混合物在室温搅拌16小时。然后将混合物用EtOAc稀释，将溶液洗涤饱和NaHCO3水溶液），干燥MgSO4并蒸发，得到4,4_二氟-I-4-轻基甲基噻唑-2-基环己醇0.164g，83%，为白色固体。该物质未经进一步纯化以原样用于下一步骤。LC方法A:1.332分钟。1HNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:7.28s，1H，6.18s，1H，5.25t，=5.9Hz,1H，4.50d,=5.5Hz,2H，2.21-1.99m,6H，1.88m,2H。[0380]实施例135.4,4-二氟-1-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并-[2，1-13][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己醇向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.186g,0.586mmol和4,4-二氟-1-4-羟基甲基）噻唑-2-基）环己醇（0.146g,0.586mmol在无水THF8mL中的悬浮液中，加入三正丁基膦（0.380mL,1.464mmol，随后经30分钟通过注射器栗逐滴加入ADDP0.369g，1.464mmol在THF2mL中的溶液。再搅拌30分钟后，将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过快速色谱法纯化，用DCM-EtOAc为洗脱剂，得到带有黄色调的米色固体。该固体进一步用乙腈研磨，将所得固体过滤，用二乙醚清洗并真空干燥，得到标题化合物0.250g，78%，为米色固体。LC方法A:2.322分钟。HRMSESI:C24H23F2N4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值549.1078,实测值549.1101[0381]实施例1362-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-1，4,4_三氟环己基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑在吣下，向4,4_二氟-1-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己醇（0.050g，0.091mmol在二氯甲烷4mL中的冰冷混合物中，逐滴加入DAST0.036mL，0.273mmol。将反应混合物在0°C搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3水溶液停止反应。将所得混合物用EtOAc萃取，然后将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过快速色谱法纯化，使用0到100%EtA0cDCM的梯度，得到标题化合物0.007g,0.013mmol,13.95%，为白色固体。LC方法A:2.322分钟。HRMSESI:GmH22F3N4O4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值551.1035,实测值[0382]醇的制备以下其它的醇根据实施例133A中所述的一般操作方法制得。[0383]实施例137〜147以下其它的实施例已使用以上实施例133和134中公开的方法进行了制备、分离和表[0384]实施例148和149分别为4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基）环己-3-烯甲酸叔丁酯和4-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己烷甲酸叔丁酯。[0385]148A.4-氧代环己烷甲酸向4-氧代环己烷甲酸乙酯（5.00g,29.4mmol在甲醇（30mL和THF125mL的混合物中的溶液中，加入NaOH水溶液3N，29.4mL，88mmol，所得反应混合物在60°C加热3小时。将冷却的混合物在减压下浓缩，水性浓缩液用INHCl酸化pH1，用DCMx3萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物3.175g,76%O1HNMRDMSO-de,400MHzδppm：1.70-1.86m,2H,2.03-2.14m,2H,2.18-2.30m,2H,2.32-2.46m,2H,2.66-2.77m,1H,12.32brs，1H〇[0386]148B.4-氧代环己烷甲酸叔丁酯向4-氧代环己烧甲酸（3.175g,22.34mmol在卩比啶（12mL,148mmol和叔丁醇17mL，178mmol的冰冷溶液中，加入纯的POCl33.0mL，32.2mmol。然后除去冷却浴，将反应混合物在室温搅拌4小时。然后将粗制混合物倾入水中，用EtOAc3x萃取产物。将合并的有机萃取物用2NHClx2和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物未经进一步纯化以原样应用（3.02g,68%ΗNMRDMSO-Cl6,400ΜΗζδppm:1.41s,9H,1.70-1.85m,2H,2.01-2.13m,2H,2.18-2.29m,2H,2.32-2.45m,2H,2.63-2.75m,1H。[0387]148C.4-羟基-4-4-轻基甲基噻唑-2-基环己烷甲酸叔丁酯向在氮气下_78°C冷却的2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑（实施例37B,0.200g,0.649mmol在无水THF5mL中的溶液中，逐滴加入正丁基锂（1.5M，在己烷中，0.519mL，0.778mmol。将所得混合物搅拌5分钟，然后将4-氧代环己烷甲酸叔丁酯0.129g，0.649mmol在无水THFImL中的预冷却_78°C的溶液经插管加入到反应混合物中。将所得混合物在-78°C搅拌1.5小时，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液3mL，将反应停止。然后除去冷却浴，用乙酸乙酯稀释混合物。将有机相分离，洗涤（盐水），干燥MgSO4，过滤并蒸发，得到粗产物4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基-4-羟基环己烷甲酸叔丁酯0.177g，64%，为浅黄色油。该物质未经进一步纯化以原样用于下一步骤儿：方法4:2.447分钟。^^仰01:：21出8勵433丨[1+扣+212的计算值428.23，实测值428.2。[0388]在室温向4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基-4-羟基环己烷甲酸叔丁酯0.277g，0.415mmol在THF5mL中的溶液中，加入TBAF75%水溶液，0.299mL，0.829mmol。将所得混合物搅拌1小时，然后用盐水将反应停止，将所得混合物用二氯甲烷稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法Isco,12g柱体纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷中的梯度从0至100%洗脱，得到粘稠无色油的所需化合物，为顺式和反式异构体的混合物（0.073g，56%AC方法A:1.768,1.789分钟。LCMSAPCI:C15H24N〇4S[Μ+Η]+ώζ的计算值314.14,实测值[0389]实施例148和149.分别为4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己-3-烯甲酸叔丁酯和4-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己烷甲酸叔丁酯向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.070g，0.221mmol和4-羟基-4-4-轻基甲基）噻唑-2-基环己烷甲酸叔丁酯0.069g，0.221mmol的混合物中，加入无水THF5mL，并用氮气冲洗烧瓶。向所得悬浮液中加入三正丁基膦0.143mL，0.551mmol，随后逐滴加入1，1-偶氮二羰基二昵啶0.141g，0.551mmol在无水THF2.5mL中的溶液。将所得反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后将其用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过快速色谱法（Isco，24g柱体纯化，用EtOAcDCM的0-100%梯度，得到两种级分。所得级分1为固体，将其进一步用MeOH研磨，得到在过滤，用MeOH洗涤并真空干燥后4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基环己-3-烯甲酸叔丁酯0.011g，8%，为白色固体。LC方法A:2.567分钟。HRMSESIC29H31N4O6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值595.168,实测值595.168。咕级分2经制备性HPLC方法Α进一步纯化，得到白色固体4-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己烷甲酸叔丁酯，其为顺式和反式异构体的混合物0.010g，7%AC方法A:2.320分钟。HRMSESI:C29H33N407S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值613.1791，实测值613.1789。1!1匪1?0150-de,400ΜΗζδppm：1.39s,4.5H,1.41s,4.5H,1.61-1.98m,7H,2.04-[0390]实施例1504-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己烷甲酸在室温向4-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃_4_基氧基）甲基）噻卩坐-2-基环己烧甲酸叔丁酯0.486g,0.587mmol在二氯甲烷20mL中的溶液中，加入TFA2.261mL，29.3mmol，将混合物搅拌1.5小时。将所得混合物用甲苯稀释，然后在减压下除去挥发物。将所得橙色油用甲醇x2共蒸发，得到橙色固体的粗标题化合物0.297g，91%，其为顺式和反式异构体的混合物。该物质未经进一步纯化以原样用于下一步骤。LC方法A:2.110，2.142分钟。HRMSESI:C25H25N4O7S2[Μ+Η]+ώζ的计算值557.1165,实测值557·1169ΗNMRDMS〇-d6,400MHz[0391]实施例1514-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己基）（吡咯烷-1-基）甲酮向4-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，I-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己烷甲酸（0.025g，0.045mmol和吡咯烷3.71μ1，0.045mmol在DMFImL中的溶液中，加入DIEA0.039mL,0.225mmol，随后加入HATU0.0214g，0.056mmol。将所得反应混合物在室温搅拌3小时，然后将其用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗制剩余物经制备型HPLC方法A纯化，得到两个级分。级分1经鉴定为标题化合物的异构体A0.008g,25%方法A:2.236分钟。HRMSESI:C29H32N5O6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值610.1794,实测值610·1777Η匪RDMS〇-d6,400MHzδppm:1.60-1.91m,11，6.81-6.84m,1H,7.00s,1H,7.72s,1H,8.38s,1H。级分2通过制备型HPLC方法A再纯化，得到标题化合物的纯异构体B0.004g，14%AC方法A:2.301分钟。HRMSESIX29H32N5O6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值610.1794,实测值610.1791。咕NMR[0392]实施例152N-氰基甲基-4-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N-甲基环己烷甲酰胺该标题化合物根据以上实施例151中描述的方法由4-羟基-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基环己烷甲酸和2-甲基氨基）乙腈制得。将粗产物的混合物用制备型HPLC方法A分离成两种异构体。异构体A.LC方法A:2.143分钟。HRMSESI:C28H29N606S2[Μ+Η]+ώζ的计算值609.1590,实测值609·1581Η匪RDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:1.6卜1.88m,7Η，6.81-6.85m,1H,7.00d,J=0.8Hz,1H,7.72s，1H,8.37s，1H。异构体8.1^：方法厶）：2.177分钟。!1冊3伍31:〇281129财632[1+!1]+22々的计算值609.1590，实测值[0393]实施例1536-4-2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑153A.4-4-溴苯基）四氢-2!1-吡喃-4-甲腈将2-4-溴苯基）乙腈（1.00g，5.10mmol在无水THF5.85mL中的溶液用17M氢氧化钠9.00mL,153mmol、四丁基硫酸氢铵0.173g,0.510mmol和1-氯-2-2-氯乙氧基）乙烷（0.628mL，5.36mmol处理。将反应混合物加热至回流4小时，然后将冷却的混合物用EtOAc稀释，用INHCl、水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。然后将剩余物通过快速色谱法纯化，用0〜100%EtOAc己烧的梯度，得到4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-甲腈（1.11g，82%，为澄清的黄色油。LC方法F:2.080分钟[0394]1538.4-4-溴苯基）四氢_2!1-吡喃-4-甲酰胺在室温，将4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-甲腈（1.09g，4.10mmol在浓硫酸（3mL中搅拌40小时。然后将混合物倒入冰中，过滤所得悬浮液，将滤饼用水彻底洗涤，直至洗涤液的PH为中性。将所得白色固体用己烷清洗，然后在减压下干燥，得到4-4-溴苯基）四氢-2!1-吡喃-4-甲酰胺（1.0658，92%丄：方法卩）：1.835分钟。1!1匪1?0150-16，400[0395]153：.4-4-溴苯基）四氢_2!1-吡喃-4-硫代甲酰胺向4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺（1.00g，3.52mmol在THF12mL中的搅拌溶液中，一次全部地加入劳氏试剂（0.712g，1.760mmol，将反应混合物加热至回流6小时。然后将冷却的反应混合物浓缩至近干，并分配于EtOAc-饱和的NaHCO3水溶液中。将有机相干燥MgSO4，过滤并浓缩至干，该剩余物通过快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺，为白色固体0.771g，73.0%。LC方法F:1.993分钟。1HDMSO-Cl6,400ΜΗζδppm:9.70s，1H,8.92s，[0396]153D.2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-甲酸乙酯向4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺（0.725g，2.415mmol在异丙醇（10mL中的混合物中加入溴代丙酮酸乙酯0.365mL,2.90mmol，将反应混合物加热至回流2.75小时。将冷却的混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱纯化，应用0〜100%Et0Ac己烷的梯度，得到2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-甲酸乙酯（0.288g，30.1%，为澄清的无色油。LC方法F:2.320分钟。1HMlRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:8.46s,[0397]153E.2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇向2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-甲酸乙酯（0.288g,0.727mmol在THF3.6mL中的冰冷溶液中，一次全部地加入LiBH40.0314g,1.441mmol，然后加入MeOH0.058mL，1.441mmol。将所得混合物在TC搅拌5分钟，然后在环境温度下搅拌16小时。然后将混合物在TC再冷却，通过逐滴加入饱和NH4Cl水溶液小心地停止反应。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并蒸发至干。将所得剩余物通过快速色谱法纯化，应用〇〜100%Et0Ac己烷的梯度，得到（2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲醇（0.226g，89%，为白色固体。LC方法F:2.111分钟。1HNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:7.52m，2H，7.35m，3H，5.28t，[0398]实施例153.6-4-2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑向含有6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-醇实施例1H，0.035g，0.110mmol和2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇（0.039g，0.110mmol的先前用火焰干燥过的烧瓶中，加入无水THF4mL，随后加入三正丁基膦0.072mL，0.276mmol。向所得悬浮液中，经30分钟通过注射器栗逐滴加入ADDP0.070g，0.276mmol在THFImL中的溶液。搅拌1.5小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，然后用INHC1、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。干燥MgSO4并蒸发有机相，将粗物质用DMSO研磨，过滤，用乙腈清洗并真空干燥，得到标题化合物（0.035g，48.6%，为米色固体儿：方法？）：2.732分钟。!11«^伍31:〇2911268冰4〇532[]«+扣+?1^的计算值653.0528,实测值653·0530ΗNMRDMS〇-d6，400MHzδppm:8.36s,1H,7.75[0399]实施例1546-4-2-4-4-氯苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑154A.2-4-4-氯苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例153中描述的方法制得。LC方法F:2.076分钟。1HNMRDMS0-[0400]实施例154.6-4-2-4-4-氯苯基）四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例153中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.728分钟。!11«^仿51:〇291126：1仏〇532[]«+扣+?2々的计算值609.1028，实测值609.1077。1!1[0401]实施例1556-4-2-4-3-氯苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑155A.2-4-3-氯苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例153中描述的方法制得。LC方法F:2.057分钟。1HNMRDMS0-[0402]实施例155.6-4-2-4-3-氯苯基）四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例153中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.679分钟。!11«^仿51:〇291126：1仏〇532[]«+扣+?2々的计算值609.1033，实测值609.1042。1!1[0403]实施例1566-4-2-4-2-氟苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑156A.2-4-2-氟苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例153中描述的方法制得。LC方法F:1.948分钟。1HNMRDMS0-[0404]实施例156.6-4-2-4-2-氟苯基）四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例153中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.633分钟。HRMSESI:C29H26FN4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值593.1329,实测值593.1356。1!![0405]实施例1572-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-对甲苯基）四氢-2Η-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑157A.2-4-对甲苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例153中描述的方法制得。LC方法F:2.043分钟。1HNMRDMSO-[0406]实施例157.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-对甲苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例153中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.662分钟。HRMSESI:C3〇H29N4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值589.1579,实测值589.1593。1!![0407]实施例1582-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-3-甲氧基苯基）四氢-2Η-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑158A.2-4-3-甲氧基苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例153中描述的方法制得。LC方法F:1.953分钟。1HNMRDMSO-[0408]实施例158.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-3-甲氧基苯基）四氢-2!1-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例153中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.675分钟。HRMSESI:C3qH29N4〇6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值605.1529,实测值605.1544!![0409]实施例1592-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-4-甲氧基苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑159A.2-4-4-甲氧基苯基）四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例153中描述的方法制得。LCMSAPCI=C16H2qNO3S[Μ+Η]+ώζ的计算值306.12，实测值306.20。[0410]实施例159.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-4-甲氧基苯基）四氢-2!1-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例153中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.440分钟。HRMSESI:C3qH29N4〇6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值605.1529,实测值605.1557!![0411]实施例1604-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基苯甲酸甲酯160A.2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-氧基）甲基噻唑在环境温度下，向（2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲醇（实施例153E,0.163g,0.460mmol和咪唑.047g,0.690mmol在DCM7.5mL中的搅拌溶液中，加入叔丁基二甲基氯硅烷0.087g,0.575mmol。将反应混合物搅拌过夜，然后用MeOH停止反应，并浓缩至干。该剩余物通过柱色谱法纯化，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基）-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑0.214g,99%，为澄清的无色油。LC方法A:2.683分钟。1HNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδ[0412]160Β.4-4-4-叔丁基二甲基甲硅烧基氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢-2Η-吡喃-4-基苯甲酸甲酯和4-4-4-轻基甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基苯甲酸甲酯向PdOAc20.002g,9.14μπιοί和Xantphos0.0106g,0.018mmol的混合物中，加入2-4-4-溴苯基）四氢-2H-吡喃-4-基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻挫（0.214g,0.457mmol在Et3N2mL,14.35mmol中的溶液，之后加入MeOH0.185mL，4.57mmol。将反应混合物置于高真空下，然后回充C0g使用CO充气球）。将容器密封，然后在70°C油浴温度加热并搅拌24小时。将冷却的混合物通过CELITE®过滤，滤饼用另外的甲醇洗涤。蒸发滤液，该剩余物通过快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到4-4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酸甲酯（0.052g，25.4%，为澄清的无色油。LC方法A:2.552分钟。LCMSAPCI=C23H34NO4SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值448.20,实测值448.20。进一步洗脱，得到4-4-4_轻基甲基）噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基苯甲酸甲酯（0.029g，19.04%，为白色固体。LC方法A:1.769分钟。LCMSAPCI=C17H2INO4S[Μ+Η]+ώζ的计算值334.11，实测值334.20。[0413]实施例160.4-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,l-b][l，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基苯甲酸甲酯该标题化合物根据以上实施例153中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法A:2.588分钟。HRMSESI:C3iH29N4〇7S2[Μ+Η]+ώζ的计算值633.1478,实测值633.1493HNMR[0414]实施例1614-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基-N，N-二甲基苯甲酰胺161A.4-4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基二甲基苯甲酰胺向4-4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酸甲酯（实施例160B，0.863g，1.928mmol在MeOH10mL中的搅拌溶液中，加入IN氢氧化钠2.121mL，2.121mmol。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在55°C搅拌1小时。将冷却的混合物用INHCl中和（pH7，继续搅拌10分钟。将所得浆液过滤，该剩余物用水洗涤，然后真空干燥，得到4-4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基）苯甲酸（0.305g，0.703mmol,36.5%，为白色固体。LC方法A:2·418分钟。LCMSAPCI:C22H32NO4SSi[M+H]Vz的计算值434·18，实测值434.20〇[0415]向4-4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基苯甲酸（0.100g，0.231mmol在DMF3mL中的搅拌溶液中，加入二甲胺（0.115mL，0.231mmol、DIEA0.201mL，1.153mmol和HATU0.088g,0.231mmol。在室温搅拌2小时后，将混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用DCM-EtOAc为洗脱液，得到4_4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基-N，N-二甲基苯甲酰胺（0.088g，83%，为白色固体。LC方法A:2.343分钟。1HNMRDMS〇-d6，400[0416]1618.4-4-4-轻基甲基噻唑-2-基）四氢-2!1-吡喃-4-基-叱1二甲基苯甲酰胺向4-4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基-N，N-二甲基苯甲酰胺（0.088g，0.191mmol在THFImL中的搅拌溶液中，加入三乙胺三氢氟酸盐0.156mL，0.955mmol，将混合物在室温搅拌4小时。将所得混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用DCM-EtOAc为洗脱液，得到4-4-4-轻基甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基）-N，N-二甲基苯甲酰胺（0.044g，66.5%，为澄清的无色油。LC方法A:1.492分钟。LCMSAPCI:C18H23N2〇3S[Μ+Η]+ώζ的计算值347.14,实测值347.20。[0417]实施例161.4-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,l-b][l，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基-N，N-二甲基苯甲酰胺向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.040g,0.127mmol和4-4-4-羟基甲基）噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-基-N,N-二甲基苯甲酰胺（0.044g,0.127mmol在无水THF8mL中的悬浮液中，加入三正丁基膦0.082mL，0.318mmol，然后经30分钟通过注射器栗逐滴加入ADDP0.080g，O.318mmol在THF2mL中的溶液。再搅拌30分钟后，将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物经快速柱色谱法纯化，用含0〜10%的MeOH:NH4〇H9:1的DCM为洗脱剂，得到略微不纯的产物。将所得物质用MeCN进一步研磨，并将所得浆液过滤，用极小体积的MeCN洗涤，减压干燥，得到标题化合物0.040g，48.8%，为白色固体。LC方法A:2.297分钟。HRMSESI:〇32出2沌0632[]«+扣+?2的计算值646.1794实测值，646.1870。1!1匪1?0150-16，4001!^[0418]实施例1622-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑162A.2-4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例153中描述的方法制得。LC方法F:1.936分钟。1HNMRDMS0-[0419]实施例162.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-苯基四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例153中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.651分钟。HRMSESI:C29H27N4〇5S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值575.1423,实测值575.1442ΗNMR6.63d,J=2.0Hz,1H,5.30s,2H,4.20s,3H,3.80s,3H,3.73dt,=4.3,11.3Hz,2H,3.57m,2H,2.60m,2H,2.34m,2H。[0420]实施例1636-4-2-3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑163A.3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-甲腈向在-20°C冷却的NaH60%，于油中，0.792g，19.79mmol姓意：先前用己烷洗涤两次并真空干燥在NMP17mL中的搅拌悬浮液中，逐滴加入2-4-氯苯基）乙腈（1.00g，6.60mmol和1-氯-2-氯甲氧基）乙烧0.851g,6.60mmol在二乙醚4mL中的混合物。然后将混合物经24小时升温至室温。将反应缓慢地用冰-水停止，所得混合物用乙醚x3萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥MgSO4，浓缩并蒸发。将剩余物通过快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-甲腈（0.621g，45.3%，为橙色油。LC方法F:1.970分钟。1HNMRDMS〇-d6,400MHzδppm:7.54m，4H,4.39d,=9.0Hz,1H,4.06dd,=5.7,8.2Hz,2H,3.84d,J=8.6Hz,1H,2.77m,1H,2.48m,1H。[0421]1638.3-4-氯苯基）四氢呋喃-3_甲酰胺在环境温度下，将3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-甲腈（0.615g,2.96mmol在浓H2SO44mL中的溶液搅拌过夜。然后用碎冰小心地使反应混合物停止反应，将混合物搅拌1小时。过滤所得悬浮液，将滤饼用水、然后用二乙醚洗涤，最后将其减压干燥，得到3-4-氯苯基_四氢呋喃-3-甲酰胺（0.466g，69.7%，为米色固体。LC方法F:1.699分钟。1HNMR[0422]163C.3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-硫代甲酰胺向3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-甲酰胺（0.450g，1.994mmol在THF15mL的搅拌溶液中，一次全部地加入2，4_双（4-甲氧基苯基）-1，3，2,4_二硫杂二磷杂环丁烷dithiadiphosphetane2,4_二硫化物（0.403g,0.997mmol，将混合物加热回流2小时。然后浓缩所得混合物至近干，让浓缩物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到3-4-氯苯基-四氢呋喃-3-硫代甲酰胺（0.356g，73.9%，为白色固体。LC方法F:1.864分钟。1HNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:9.71brs,1H，9.00brs，[0423]163D.2-3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-甲酸乙酯向3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-硫代甲酰胺（0.345g，1.427mmol在i-PrOHIOmL中的混合物中加入溴代丙酮酸乙酯0.215mL，1.713mmol，将反应混合物加热至回流3小时。将冷却的混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机相用盐水洗涤，干燥MgS〇4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过快速色谱法纯化，用0〜100%EtOAc己烧的梯度，得到2-3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-甲酸乙酯（0.200g，41.5%，为澄清黄色的油。LC方法F:2.248分钟。1HDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:8.45s,1H,7.41[0424]163E.2-3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲醇向2-3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-甲酸乙酯（0.200g,0.592mmol在THF3mL中的冰冷溶液中，一次全部地加入LiBH40.026g,1.184mmol，然后加入MeOH0.048mL，1.184mmol。将所得混合物在TC搅拌5分钟，然后在环境温度下搅拌4小时。然后将混合物在0°C重新冷却，通过逐滴加入饱和NH4Cl水溶液停止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过柱色谱法纯化，用〇〜1〇〇^^切六：在己烷中的梯度，得到（2-3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-基）噻唑-4-基）甲醇（0.146g，83%，为澄清无色的油：LC方法F:1.990分钟。1HDMS〇-d6，[0425]实施例163.6-4-2-3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.032g，0.101mmol和（2-3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-基）噻唑-4-基）甲醇0.030g，0.101mmol在无水THF8mL的悬浮液中，加入三正丁基膦（0.066mL，0.254mmol，然后经30分钟通过注射器栗逐滴加入ADDP0.064g，0.254mmol在THF2mL中的溶液。再搅拌30分钟后，将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用DCM-EtOAc为洗脱液，得到产物，为黄-米色固体。将该物质进一步用乙腈研磨，过滤混合物，将滤饼用二乙醚清洗，然后在真空下干燥。得到纯的6-4-2-3-4-氯苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑（0.041g,67.9%，为白色固体。LC方法F:2.619分钟。HRMSESI:C28H24CIN4O5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值595.0877,实测值595·0888ΗNMRDMS〇-d6，400[0426]实施例1642-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-3-对甲苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑164A.2-3-对甲苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例163中描述的方法制得。LC方法F:1.995分钟。1HNMRDMSO-[0427]实施例164.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-3-对甲苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例163中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.628分钟。HRMSESI:C29H27N4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值575.1423,实测值575.1441¾[0428]实施例1656-4-2-3-3-氯苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑165A.2-3-3-氯苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例163中描述的方法制得。LC方法F:2.004分钟。1HNMRDMSO-[0429]实施例165.6_4-2-3-3-氯苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲氧基-6_甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例163中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.650分钟。!11«^仿51281124：1仏〇532[]«+扣+?2々的计算值595.0877，实测值595.0896。1!1[0430]实施例1666-4-2-3-2-氟苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑166A.2-3-2-氟苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例163中描述的方法制得。LC方法F:1.900分钟。1HNMRDMS0-[0431]实施例166.6_4-2-3-2-氟苯基）四氢呋喃-3-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例163中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.627分钟。HRMSESI:C28H24FN4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值579.1172,实测值579.1202!![0432]实施例1672-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑167A.4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯在-78°C和氮气下，向四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯（0.926mL,6.94mmol在无水THF20mL中的搅拌溶液中，经30分钟逐滴加入LDAIM，于XX中，8.32mL，8.32mmol。然后将混合物升温至〇°C，保持15分钟，然后将其再冷却至-78°C，经5分钟逐滴加入碘甲烷0.867mL，13.87mmol。将溶液在-78°C搅拌30分钟，然后在TC搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并蒸发，得到无色油。该物质通过快速色谱法纯化，用0〜100%Et0Ac在己烷中的梯度，得到4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯（0.666g，60.7%，为澄清的无色油。LC方法F:1.549分钟。1HNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:3.67dt，=4.5，12.2Hz,2H，3.64s，[0433]167B.4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸向4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯（0.600g，3.79mmol在MeOH15mL中的搅拌溶液中加入IN氢氧化钠7.59mL，7.59mmol，将混合物在环境温度下搅拌24小时。然后浓缩混合物以除去MeOH，将水性浓缩物用EtOAc洗涤。将水相用浓HCl酸化至pHl，然后用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥MgSO4，过滤并浓缩至干，得到4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸（0.3168，57.8%，为澄清的无色油。1!1匪1?0150-16，4001!^3??111:12.218，[0434]167C.4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺向4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸（0.300g，2.081mmol在DCM5mL中的搅拌溶液中，加入草酰氯0.364mL,4.16mmol，将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩至干。将剩余物溶解在THFImL中，在TC将该溶液在搅拌下加入到浓氨水5mL中。将混合物在TC搅拌2分钟，然后在环境温度下搅拌30分钟，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将水相浓缩至干，得到白色固体，将其悬浮于EtOAc20mL中，将混合物在60°C加热并搅拌20分钟，然后趁热过滤。将滤液与初始有机萃取物合并并蒸发至干，得到4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺0.255g，86%，为白色固体，将其原样用于下一步骤。1HMlRDMS〇-d6，400ΜΗζδ[0435]167D.4-甲基四氢-2Η-吡喃-4-硫代甲酰胺向4-甲基四氢-2Η-吡喃-4-甲酰胺（0.250g，1.746mmol在THF4mL的搅拌溶液中加入劳氏试剂（0.353g，0.873mmol，将反应混合物加热回流6小时。将冷却的混合物浓缩至近干，然后分配于EtOAc-饱和NaHCO3水溶液中。将有机相分离，水相用（固体NaCl饱和，用EtOAc反萃取。将合并的有机萃取物干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速柱纯化，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到4-甲基四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺（0.052g，18.7%，为白色固体。1HNMRDMS〇-d6,400MHzδppm:9.61brs,1H,8.79brs，1H,3.58m,2H,3.48m,2H,2.13m,2H,1.52m,2H,1.18s,3H。[0436]167E.2-4-甲基四氢-2!1-吡喃-4-基噻唑-4-甲酸乙酯向4-甲基四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺（0.052g，0.327mmol在i-PrOH5mL的中混合物中加入溴代丙酮酸乙酯0.049mL,0.392mmol，将反应混合物加热至回流3小时。将冷却的混合物在EtOAc-饱和NaHCO3水溶液之间分配，将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用0〜100%Et0Ac在己烷中的梯度，得到2-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-甲酸乙酯（44mg，0.172mmol,52.8%产率），为澄清的无色油。粗物质未进一步纯化原样应用。LC方法F:2.003min。[0437]167?.2-4-甲基四氢-2!1-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇向2-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-甲酸乙酯（0.045g,0.176mmol在THFImL中的冰冷溶液中，一次全部地加入LiBH40.008g，0.352mmol，然后加入MeOH0.014mL,0.352mmol。将所得混合物在TC搅拌5分钟，然后在环境温度下搅拌16小时。然后将混合物在〇°C重新冷却，通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液停止反应。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用0〜100%EtOAc在己烷中的梯度，得到2-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲醇（0.028g，74.5%产率），为澄清的无色油。LC方法F:1.564min。[0438]实施例167.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.042g,0.131mmol和（2-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲醇0.028g,0.131mmol在无水THF4mL的混合物中加入三正丁基膦0.085mL,0.328mmol，向所得悬浮液中，经30分钟通过注射器栗逐滴加入ADDP0.083g,0.328mmol在THFImL中的溶液。搅拌1.5小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，然后用INHC1、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。蒸发有机溶液，将所得粗的剩余物溶于DMSO中，并通过制备型HPLCZ0RBAX®SB-C18柱21.2X100mm,用CH3CN-水-0.1%TFA洗脱）纯化。将含产物的级分浓缩至干，该剩余物从CH3CN-水中冻干，得到标题化合物0.038g，0.074mmol，56.5%，为无定形白色固体。LC方法F:2.590分钟。HRMSESI:C24H25N4〇5S2[M+H]+ώζ的计算值513.1266,实测值513·1305ΗDMS〇-d6,400ΜΗζδppm:8.37s,1Η，7.74s,1H,6.99d,J=0.8Hz,1H,6.83dd,J=0.8,1.6Hz,1H,6.62[0439]实施例1686-4-2-色满-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑168A.2-色满-4-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据实施例167中描述的方法制得。LC方法F:1.894分钟。1HNMRDMS〇-d6，[0440]实施例168.6-4-2-色满-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例167中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法F:2.638分钟。HRMSESI:C27H23N4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值547.1110,实测值547.1130Η[0441]实施例1696-4-2-2Η-色烯-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑169A.4-4-轻基甲基噻唑-2-基色满-4-醇该醇根据实施例118中描述的方法制得。LC方法F:1.519分钟。1HDMS〇-d6，[0442]1698.4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基色满-4-醇该标题化合物根据实施例118中描述的方法由6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H和4-4-轻基甲基噻唑-2-基色满-4-醇制得并分离得到固体。LC方法A:2.478分钟。HRMSESI:C27H23N4〇6S2[M+H]+ώζ的计算值563.1059,实测值563·1059ΗDMS〇-d6,400ΜΗζδppm:8.36s,1Η，[0443]实施例169.6-4-2-2Η-色烯-4-基）噻唑-4-基）甲氧基）-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基色满-4-醇（0.025g，0.044mmol在DCM5mL的冰冷溶液中加入DAST0.018mL，0.133mmol，将反应混合物在TC搅拌5分钟，然后在室温搅拌20分钟。然后在TC用饱和NaHCO3水溶液将反应停止，用DCM稀释。将有机相分离，干燥MgS04，过滤并浓缩至干。将剩余物通过制备型HPLC方法A纯化。将含产物的级分蒸发，该剩余物从MeCN-水中冻干，得到6-4-2-2H-色烯-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基_2-甲氧基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑（0.0078，28.9%，为无定形的白色固体。LC方法F:2.206分钟。HRMSESI:C27H2iN4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值545.0953，实测值545·0956ΗDMSO-Cl6,400ΜΗζδppm:8.37s，1Η,7.90dd，=[0444]实施例170⑻-N-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑_吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺170A.⑻^V-二氢-2丑-吡喃-43H-亚基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在室温和氮气下，向二氢-2丑-吡喃-43H-酮2.40g，23.97mmol在THF50mL的搅拌溶液中加入乙醇钛（IV8.80mL，42.0mmol，接着加入〇?-+-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2.58g，21.29mmol。将反应物在室温搅拌3小时，然后在快速搅拌下，将其倒入冷的饱和NaHCO3水溶液（50mL和EtOAc50mL的混合物中以停止反应。将所得浆液过滤，该剩余物用EtOAc清洗。将滤液的水层分离，用EtOAc再萃取。将合并的有机物干燥Na2SO4并浓缩，得到浅黄色油。快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-己烧），得到⑻τΥ-二氢-2H-吡喃-43丑-亚基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2.045g，47.2%，为澄清的无色油，将其真空静置结晶。该物质原样用于下一步骤。LC方法A:1.199分钟。HRMSESI:C9H18NO2S[Μ+Η]+ώζ的计算值204.106;实测值204.106。[0445]170Β.⑻-N-4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在-78°C和吣下，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑（实施例37B，2.58g，8.37謹〇1在无水THF40mL中的溶液冷却，然后逐滴加入1.45M正丁基锂6.93mL，10.04mmol。将所得混合物搅拌30分钟，得到浅黄色-棕色溶液。向此混合物中，经5分钟加入⑻^V-二氢-2丑-吡喃-43丑-亚基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2.042g，10.04mmol在无水THF10mL中的溶液，将混合物在-78°C保持2小时。然后通过加入饱和NH4Cl水溶液（10mL，将反应停止，然后除去冷却浴，让混合物分配于EtOAc-水中。将有机相分离，水相用EtOAc反萃取，将合并的有机相洗涤盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色油。快速色谱法（Isco0-5%[10%NH40H-MeOH]-DCM，得到⑻τΥ-4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑_吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（3.05g，84%，为几乎无色的胶状物。该物质原样用于下一步骤。LC方法A:2.394分钟。HRMSESI:Ci9H37N2〇3S2Si[Μ+Η]+ώΛ的计算值433.201;实测值433.203。咕400[0446]170C.⑻-N-4-4-轻基甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在吣下，向⑻-W-4-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2-吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（3.045g，7.04mmol在无水THF25mL中的溶液中，逐滴加入三乙胺三氢氟酸盐3.44mL，21.11mmol，将混合物在室温搅拌2天。然后将混合物用DCM稀释，将溶液洗涤饱和NaHCO3水溶液），干燥Na2SO4并蒸发，得到⑻-jV-4-4-轻基甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2.074g，93%，为无色油，将其真空静置结晶。该物质基本上是纯的并原样用于下一步骤。LC方法A:1.426分钟。HRMSESI:C13H23N2〇3S2[Μ+Η]+ώζ的计算值319.115;实测值319.115。咕[0447]实施例170.⑻τΥ-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，l_b][1，3,4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺向火焰干燥的烧瓶中，加入6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H，0.200g，0.630mmol和⑻tV-4-4-羟基甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（0.241g，0.756mmol，然后将烧瓶用N2冲洗，加入无水THF8mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦0.409mL，1.576mmol，然后经30分钟逐滴加入（经由注射器栗）1，1-偶氮二羰基）二昵啶（0.402g，1.576mmol在无水THF5mL中的溶液。将所得混合物在室温再搅拌1小时，然后将其用EtOAc稀释，洗涤饱和NaHCO3水溶液、H20、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色胶状物。快速色谱法（Isco0-5%[10%NH4OH-MeOH]-DCM，得到固体，将其用极小体积的MeCN研磨。将所得悬浮液过滤，滤饼用少许MeCN洗涤，然后真空干燥，得到⑻-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（0.294g，76%，为白色固体。LC方法A:2.240分钟。HRMSESI:C27H32N5〇6S3[Μ+Η]+ώζ的计算值618.151;实测值618.15^1!![0448]实施例171^V-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-磺酰胺在N2下，向⑻tV-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑_吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺0.050g，0.081mmol在DCM3mL中的溶液中，一次全部地加入70%3-氯过氧苯甲酸0.030g，0.121mmol，将所得黄色混合物在室温搅拌6小时。然后将反应混合物用DCM稀释，并将该混合物洗涤0.1NNaOH、饱和NaHCO3水溶液、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到暗绿色固体。快速色谱法Isco0-100%丙酮-己烧），得到4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-磺酰胺（0.004g，7.80%，为灰白色固体。LC方法A:2.258分钟。!11«^伍51:〇271132他〇733[]\1+扣+?1^的计算值634.146;实测值634.147。1!1匪1?[0449]实施例1724-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑_吡喃-4-胺，HCl方法厶:向（?-#-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑_吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺0.0103g,0.017mmol在THFImL中的溶液中加入6MHCl水溶液（0.050mL，在室温将混合物在密封小瓶中搅拌30分钟。然后将混合物用DCM稀释，洗涤（饱和NaHCO3水溶液），干燥Na2SO4并蒸发，得到胶状物。该物质通过制备型HPLC方法A纯化，得到固体，将其从MeCN-水中冻干，得到4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-胺，TFA0.005g，48.0%，为白色固体。LC方法A:1.911分钟。HRMSESI:C23HmN5O5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值514.122;实测值514.122。咕NMR400MHz，DMSO-I6δ8.30s，1Η,7.87s，1Η，[0450]方法Β:向⑻τΥ-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（0.280g，0.453mmol在THF12mL中的悬浮液中，加入6MHCl水溶液（0.755mL,4.53mmol，在室温将混合物在密封小瓶中搅拌30分钟。随后过滤混合物，将滤饼用少量THF洗涤，然后将其真空干燥，得到4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2-吡喃-4-胺，HCl0.249g，100%产率），为白色固体。将小部分固体分配于EtOAc-饱和NaHCO3水溶液加入极小体积的MeOH以助于溶解），将有机相分离，干燥（Na2SO4并蒸发，得到白色固体。快速色谱法Isco0-10%[10%NH40H-MeOH]-DCM，得到4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，Ι-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2H-吡喃-4-胺，为白色固体儿：方法厶）：2.038分钟。!11«^伍31:：23!124地0532[]\1+!1]+?1^的计算值514.122;实测值514.120。咕NMR400MHz，DMSO-I6:δ8.30s，1H,7.57s，1H,6.91s，[0451]实施例1732-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并-[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基氨基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑_吡喃-4-胺0.035g，0.068mmol和2-叔丁氧基羰基氨基）乙酸0.013g，0.076mmol在DMF2mL中的混合物中，加入DIEA0.048mL，0.275mmol，随后加入HATU0.029g，0.076mmol。将所得浅黄色溶液在室温搅拌16小时，然后将其用水出mL稀释，过滤所得浆液，将剩余物用水洗涤。然后将湿的剩余物用DCM-饱和NaHCO3水溶液进行分配，将有机相分离，干燥Na2SO4并蒸发，得到无色胶状物。快速色谱法（18。〇0-10%[10%冊4011-]此0!1]-0〇1，得到（2-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基氨基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯（0.029g,62.9%，为无色胶状物，将其从1^01水中冻干，得到白色固体丄：方法六）：2.292分钟。!11«^邮1:：3出5咏0832[]\1+Η]+ζώζ的计算值671.196;实测值671.195。咕NMR400MHz,DMSO-I6:δ8.38s,1H，[0452]实施例1742-二甲基氨基-N-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-噻唑-2-基）四氢-2丑_吡喃-4-基）乙酰胺向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-胺，HCl实施例172，0.035g，0.064mmol和2-二甲基氨基）乙酸（7.44mg,0.070mmol在DMF1.5mL中的悬浮液中，加入DIEA0.056mL,0.318mmol，随后加入HATU0.027g,0.070mmol。将所得浅黄色溶液在室温搅拌1小时，然后将混合物用水3mL稀释，过滤所得浆液，将剩余物用水洗涤。然后将湿的剩余物用DCM-饱和NaHCO3水溶液进行分配，将有机相分离，干燥Na2SO4并蒸发，得到无色胶状物。快速色谱法Isco0-10%[10%NH40H-MeOH]-DCM，得到固体2-二甲基氨基-N-4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-基）乙酰胺（0.026g，68.2%AC方法A:2.026分钟。HRMSESI:C27H31N6O6S2[Μ+Η]+ώζ的计算值599.175;实测值599.176。[0453]实施例1752-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-2-苯基丙-2-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基）咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑175A.2-甲基-2-苯基丙酰胺向2-甲基-2-苯基丙酸2.00g，12.18mmol在DCM29mL中的搅拌溶液中加入草酰氯2.132mL，24.36mmol，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发至干。然后将所得剩余物溶于THF6mL，并在搅拌下加入到冰冷的浓氨水29mL中。2分钟后，除去冷却浴，将混合物在室温搅拌30分钟。将所得混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4,过滤并浓缩至干，得到2-甲基-2-苯基丙酰胺（0.763g，38.4%，为白色固体。该物质原样用于下一步骤。LC方法F:1.563分钟。1HNMRDMS〇-d6，400MHzδppm:7.35-7.29m，4H，7.20m，1H，6.86brs，2H，1.42s，6H。[0454]175B.2_甲基-2-苯基硫代丙酰胺propanethioamide将2-甲基-2-苯基丙酰胺（0.756g，4.63mmol和劳氏试剂（0.937g，2.316mmol在THF5mL中的溶液加热至回流2小时。将冷却的反应混合物用EtOAc-饱和NaHCO3水溶液分配，将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并蒸发。该剩余物通过快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到2-甲基-2-苯基硫代丙酰胺（0.452g，54.4%，为白色固体。LC方法F:1.784分钟。1HDMS〇-d6，400ΜΗζδppm：9.54brs,1H,8.50brs，1H,7.38-7.35m,2H,7.30m,2H,7.21m,1H,1.56s,6H。[0455]175C.2-2-苯基丙-2-基噻唑-4-甲酸乙酯向2-甲基-2-苯基硫代丙酰胺0.445g,2.482mmol在i-Pr0H5mL中的混合物中，加入溴代丙酮酸乙酯0.375mL,2.98mmol，将反应混合物加热至回流3小时。将冷却的混合物用EtOAc-饱和NaHCO3水溶液分配，将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过柱色谱法纯化，用0〜100%EtOAc在己烷中的梯度，得到2-2-苯基丙-2-基噻唑-4-甲酸乙酯（524mg，77%产率），为澄清的无色油。LC方法F:2.206分钟。1!1匪1?0150-16，4001抱）5??111:8.418，1!1，7.36-7.31111，4!1，7.28-7.23m,1H,4.29q,=7.0Hz,2H,1.79s,6H,1.30t,=7.0Hz,3H〇[0456]175D.2-2-苯基丙-2-基）噻唑-4-基）甲醇向2-2-苯基丙-2-基噻唑-4-甲酸乙酯（0.515g，1.870mmol在THF9mL中的溶液中，加入LiBH40.081g，3.74mmol，随后加入MeOH0.151mL，3.74mmol。反应混合物随后在室温搅拌16小时，然后逐滴加入饱和NH4Cl水溶液以停止反应。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱法纯化，用0〜100%EtOAc在己烷中的梯度，得到2-2-苯基丙-2-基噻唑-4-基）甲醇（0.350g，80%，为澄清的无色油：AC方法F:1.528分钟。1HNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm：7.35-7.26m,5H,7.22m,1H,5.26t,J=5.7Hz,1H,4.53dd，=0.8，5.5Hz,2H，1.76s,6H。[0457]实施例175.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-2-苯基丙-2-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.105g,0.330mmol和（2-2-苯基丙-2-基）噻唑-4-基）甲醇（0.077g,0.330mmol在无水THF8mL中的悬浮液中，加入三正丁基膦0.214mL,0.825mmol，随后经30分钟通过注射器栗逐滴加入ADDP0.208g，0.825mmol在THF2mL中的溶液。再搅拌30分钟后，将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过柱色谱法纯化，用DCM-EtOAc为洗脱液，得到标题化合物0.097g，0.182mmol,55.2%，为米色固体。LC方法A:2.536分钟。!11»^伍51:〇271125仏〇432[]«+!1]+?2々的计算值533.1317，实测值533.1336。1!1匪1?[0458]实施例1766-4-2-2-4-氯苯基丙-2-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑176A.2-2-4-氯苯基丙-2-基噻唑-4-基）甲醇该醇根据以上实施例175中描述的方法制得。LC方法A:2.032分钟。1HNMRDMSO-[0459]实施例176.6-4-2-2-4-氯苯基丙-2-基）噻唑-4-基）甲氧基-6_甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例175中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法A:2.588分钟。!11«^仿51:〇271124：1〜〇432[]«+扣+?2々的计算值567.0928，实测值567.0937。1!1[0460]实施例1772-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-1-吡啶-3-基）环丁基）噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑177A.1-吡啶-3-基环丁烷甲腈向2-P比啶-3-基）乙腈（0.903mL,8.46mmol在无水THF10mL中的溶液中，加入17M氢氧化钠（14.94mL，254mmol和四丁基硫酸氢铵0.287g，0.846mmol，随后逐滴加入1，3-二溴丙烷0.902mL，8.89mmol。将所得混合物加热至回流4小时，然后将其冷却，小心地倾析水相。将有机相用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。该剩余物通过快速柱纯化，用0〜10%MeOH:NH4OH9:1在DCM中的梯度，得到1-吡啶-3-基）环丁烷甲腈（0.659g，49.2%，为黄色油。LC方法A:0.746分钟。1H[0461]177B.1_吡啶-3-基环丁烷甲酰胺将1_吡啶-3-基环丁烷甲腈0.659g，4.17mmol和浓H2SO44mL的混合物在环境温度下搅拌16小时。然后将反应混合物小心地倒在碎冰上，将混合物用固体NaHCO3碱化，直到停止放出气体。然后将混合物用EtOAc萃取，将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过快速柱纯化，用0〜10%MeOH:NH4OH9:1在DCM中的梯度洗脱剂，得到1-吡啶-3-基环丁烷甲酰胺（0.2838，34.7%产率），为米色固体。^1^仰01:：—2〇[Μ+Η]+ώζ的计算值177.10,实测值177·20ΗNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm：8.55[0462]177C.I-吡啶-3-基环丁烷硫代甲酰胺向1_啦啶-3-基环丁烷甲酰胺（0.283g，1.445mmol在THF5mL中的搅拌溶液中，加入劳氏试剂（0.292g，0.723mmol，将混合物加热至回流6小时。然后将冷却的混合物浓缩至近干，浓缩物在EtOAc-饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过柱色谱纯化，用0〜10%MeOH:NH40H9:1DCM为洗脱剂，得到1_吡啶-3-基环丁烷硫代甲酰胺（0.208g，74.8%，为白色固体。LC方法A:0.929分钟。1HNMRDMSO-Cl6,400ΜΗζδppm:9.54brs,1H，9.09brs,1H，[0463]177D.2-1-吡啶-3-基环丁基）噻唑-4-甲酸乙酯在0°C，向1_吡啶-3-基环丁烷硫代甲酰胺（0.200g，1.040mmol在乙醇2mL的悬浮液中，逐滴加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯0.124mL，0.988mmol在乙醇（2mL中的溶液。然后除去冰浴，将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速柱纯化，用0-10%MeOH:NH4〇H9:1DCM，得到2-1-吡啶-3-基）环丁基）噻唑-4-甲酸乙酯0·169g,53.0%产率），为浅黄色油。LC方法A:1.456分钟。LCMSAPCI:Ci5Hi7N2〇2S[M+Η]+ώζ的计算值289.10，实测值289.20。[0464]177Ε.2-1-吡啶-3-基环丁基噻唑-4-基）甲醇在环境温度下，向2-1-卩比啶-3-基）环丁基）噻卩坐-4-甲酸乙酯（0.169g,0.586mmol在THF3mL中的搅拌溶液中，加入LiBH40.027g，1.232mmol，接着加入MeOH0.050mL，1.232。将反应混合物搅拌16小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液将其停止反应。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速柱纯化，用0〜10%MeOH:NH4OH9:1在DCM中的梯度为洗脱剂，得到2-1-啦啶-3-基）环丁基）噻唑-4-基）甲醇（0.053g，34.9%，为澄清的无色油。LC方法A:1.607分钟。LCMSAPCI:C13H15N2〇S[Μ+Η]+ώζ的计算值247.09,实测值247.20。[0465]实施例177.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-1-啦啶-3-基）环丁基）噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例175中描述的方法制得并分离得到固体。LC方法A:2.324分钟。HRMSESI:C27H24N5〇4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值546.1270,实测值546.1251¾[0466]实施例1782-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-1-嘧啶-5-基）乙烯基）噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑178A.I-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）乙酮在-78°C和在犯下，将2-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑（实施例37B，2.00g，6.49謹〇1在无水THF32mL中的溶液冷却，然后逐滴加入正丁基锂1.45M，在己烷中，4.92mL，7.14mmol。将所得混合物搅拌35分钟，得到浅棕色溶液。向此混合物中缓慢加入N，N-二甲基乙酰胺0.608mL，6.49mmol在无水THF8mL中的溶液，将混合物在-78°C搅拌2小时，得到浅棕色溶液。然后通过加入饱和NH4Cl水溶液将反应停止，除去冷却浴，将混合物用EtOAc-水分配。将有机相分离，洗涤盐水），干燥MgSO4并蒸发，得到浅黄色油。该油通过柱色谱纯化，用〇至10%乙醚己烷的梯度，得到1-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基）乙酮（1.07g，60.8%产率），为黄色油。LC方法A:2.368分钟。LCMSAPCI:C12H22N02SSi[Μ+Η]+ώζ的计算值272.11，实测值272.20。[0467]178Β.1-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）乙烯基三氟甲磺酸酯在-78°C，向I-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基噻唑-2-基）乙酮（1.068g，3.93mmol和1，1，1-三氟-N-苯基-N-三氟甲基）磺酰基）-甲磺酰胺（1.546g，4.33謹〇1在THF27mL中的搅拌溶液中，经20分钟逐滴加入KHMDS1.1M，于THF中，4.32mL，3.93mmol。然后将反应混合物升温至-20°C，并在相同温度下搅拌2小时，然后用饱和NH4Cl水溶液停止反应，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物通过快速色谱纯化，用0至10%二乙醚在己烷中的梯度，得到1-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基）噻唑-2-基）乙烯基三氟甲磺酸酯0.432g，27.2%产率），为澄清的无色油。LC方法Α:2·484分钟。1HDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:7.69s,1H,6.31d,J=5.1Hz,1H,5.84d,J=5.1Hz,1H,4.78d,J=0.8Hz,2H,0·89s，9H，0·09s，6H。[0468]178C.4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-1-嘧啶-5-基）乙烯基）噻唑向1-4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）噻唑-2-基）乙烯基三氟甲磺酸酯0.272g,0.506mmol和嘧啶-5-基硼酸（0.094g,0.758mmol在甲苯8mL和乙醇1.5mL中的混合物中，加入2M碳酸钠0.303mL，0.607mmol，将混合物用氮气泡流脱气5分钟。然后向此混合物中，加入PdCl2dppf.CH2Cl20.025g，0.030mmol，将容器密封，在90°C加热混合物3小时。将冷却的混合物分配于饱和NaHCO3水溶液-DCM中，将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩。将剩余物通过快速柱纯化，用DCM-EtOAc为洗脱剂，得到4-叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）-2-1-嘧啶-5-基）乙烯基）噻唑0.103g,0.309mmol,61.1%产率），为黄色油。LC方法A:2.358分钟。LCMSAPCI:C16H24N3OSSi[Μ+Η]+ζώζ的计算值334.14,实测值334.20。[0469]178D.2-1-嘧啶-5-基）乙烯基）噻唑-4-基）甲醇在环境温度下，向4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）甲基-2-1-嘧啶-5-基）乙烯基噻唑（0.103g，0.309mmol在THF2mL中的搅拌溶液中，加入三乙胺三氢氟酸盐0.251mL，1.544mmol，将混合物搅拌16小时。将所得混合物用EtOAc-饱和NaHCO3水溶液分配，将有机相分离，干燥MgSO4，过滤并蒸发至干。将剩余物通过快速柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯为洗脱剂，得到（2-1-嘧啶-5-基）乙烯基）噻唑-4-基）甲醇（0.017g，0.078mmol,25.1%，为澄清的无色油。LC方法A:1.242分钟。LCMSAPCI:CiqHiN30S[M+H]+ώζ的计算值220·05，实测值220·20。[0470]实施例178.2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-1-喃啶-5-基）乙烯基）噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑向6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1H,0.0246g,0.078mmol和（2-1-嘧啶-5-基）乙烯基）噻唑-4-基）甲醇（0.017g,0.078mmol在无水THF8mL中的悬浮液中，加入三正丁基膦（0.050mL,0.194mmol，然后经30分钟通过注射器栗逐滴加入ADDP0.049g，0.194mmol在THF2mL中的溶液。再搅拌30分钟后，将反应混合物分配于EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，将有机相分离，用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物经快速柱纯化，用DCM-EtOAc为洗脱液，得到不纯的产物。该物质再经层析，用己烷-EtOAc为洗脱剂，得到白色固体的纯产物，随后将其从乙腈-水中冻干，得到标题化合物0.014g,0.024mmol,30.6%，为无定形白色固体儿：方法厶）：2.288分钟。!1冊5伍51:〇241119咏〇432[]«+!1]+?1^的计算值519.0904，实测值519.0902。1!1匪1?0150-16，4001抱）5??111:9.218，1!1，8.998，2!1，8.36[0471]实施例1796-6-氟-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑179A.4-氟-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛和2-氟-6-羟基-4-甲氧基苯甲醛将4-氣-2,6_二甲氧基苯甲酸和2-氣-4,6-二甲氧基苯甲酸（ifeiveticaCftiffi.^cta,81:1596-16071998，Ig,5.43mmoll:5的混合物在30mL二氯甲烷中冷却至0-5°C。向此混合物中，经25分钟逐滴加入在10mL二氯甲烷中的三溴硼烷（7.33mL，7.33mmol，将反应在0-5°C搅拌约5-10分钟。然后将混合物倒入冰中，用二氯甲烷稀释，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩。将剩余物经IS⑶硅胶柱色谱法40ggold柱，用90%己烷与10%二氯甲烷至高达80%己烷与10%二氯甲烷和10%乙酸乙酯）纯化。同时收集两种异构体，得到标题物质（0.720g，78%，为白色结晶固体。2-氟-6-羟基-4-甲氧基苯甲醛（主要异构体，非需要的）-1H匪R400MHz，CDC13δppm:11.91s，1H，10.05s，1H，6.17-6.25m，1H，3.86s，3珀。4_氟-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛（次要异构体，需要的）-1H匪R400MHz，CDC13δppm:12.23-12.42m，1H,10.22s,1H,6.23-6.27m,1H,6.13dd,=10.96,2.35Hz,1H,3·90s，3H〇[0472]179B.I-6-氟-4-甲氧基苯并呋喃-2-基）乙酮向4-氟-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛和2-氟-6-羟基-4-甲氧基苯甲醛的混合物（4.63g，27.2mmol在乙臆49.7mL,952mmol中的溶液中，加入鹏化钾0.903g,5.44mmol、碳酸铯（9.75g，29.9mmol和1-氯丙-2-酮2.395mL，28.6mmol。将混合物在室温搅拌2小时，用0.1当量的碳酸铯处理，并加热到60°C，保持1小时，再加热到80°C，保持另外1小时。将反应在室温下过夜，然后经二氧化硅小垫过滤，用乙酸乙酯（约500mL清洗。将浓缩后得到的剩余物通过硅胶色谱法纯化（ISC0,120g二氧化硅，100%甲苯，在315nm使用UV，然后将极性随时间增加至高达10%乙酸乙酯）。蒸发级分，得到需要的非需要的异构体的7:1混合物，将其用乙酸乙酯重结晶过夜。得到标题物质（0.216g，3.8%，为无色晶体。LC方法B:1.928分钟。LCMSAPCICiiHiqFO3[Μ+Η]+ώζ的计算值209.06,实测值209.1。咕匪RCDCl3,400ΜΗζδppm：7.55-7.61m,1H,6.78-6.99m,1H,6.46-6.53m，1H,3.96s,3H,2.55-2.60m,3H。[0473]179C.I-6-氟-4-羟基苯并呋喃-2-基）乙酮向1-4,6-二甲氧基苯并呋喃-2-基）乙酮（0·216g,1.038mmol在氯苯3.69mL,36.3mmol中的搅拌溶液中，加入三氯化铝0.277g，2.075mmol。在85°C加热3小时后，将混合物用冰和I.ONHCl停止反应，用乙酸乙酯（4x萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将剩余物经硅胶色谱法BIOTAGE®24g，用己烷和乙酸乙酯的梯度洗脱）纯化，得到标题物质（0.191g，95%，为白色固体。LC方法B:1.794分钟。LCMSAPCICioH8FO3[Μ+Η]+ώζ的计算值195.05,实测值195.9。咕NMRCDCl3,400ΜΗζδppm：7.58s,1H,6.87-6.93m,1H,6.46-6.53m,1H,5.62s,1H,2·60s，3H〇[0474]179D.I-6-氟-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基）乙酮将苯加入到1-6-氟-4-羟基苯并呋喃-2-基）乙酮（0·178g，0.917mmol，将混合物超声处理30秒，真空浓缩以除去起始物质中的痕量水。加入三苯基膦（373mg，1.421mmol，并将混合物在高真空干燥10分钟。加入（2-苯基噻唑-4-基）甲醇（实施例3B，0.175g，0.917mmol和THF15mL，将该混合物超声处理加热5分钟。经1小时逐滴加入在THF2mL中的偶氮二甲酸二异丙酯275此，1.412mmol，将所得黄色溶液超声处理15分钟，在室温搅拌过夜。将混合物在二氯甲烷中稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将剩余物用硅胶色谱法（ISC024ggold柱，用在己烷中的5%乙酸乙酯至40%10%增量）纯化，得到标题物质（0.132g，32%，为白色固体。LC方法B:2.613分钟。LCMSAPCIC2QHi5FNO3S[Μ+Η]+ώζ的计算值368.07,实测值368.2。咕CDCl3,400ΜΗζδppm：7.94-8.02m,2H,7.62-7.67m,1H,7.44-7.51m,3H,7.38s,1H,6.91-6.96m,1H,6.64-6.72m,1H,5.39d,=0.78Hz,2H,2.58s，3H〇[0475]179Ε.2-溴-I-6-氟-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基）乙酮向1-6-氟-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基）乙酮（0.132g，0.359mmol在乙酸乙酯（5mL中的悬浮液中，加入溴化铜（II160mg,0.719mmol，将混合物加热到80°C，保持48小时。将固体滤出，用冷的EtOAc清洗。将固体经硅胶色谱法（ISC012g，二氯甲烷和乙酸乙酯（95:5纯化，得到标题物质（Ο.055g，34%，为灰白色固体。LC方法B:2.424分钟。LCMSAPCIC2QH14BrFNO3S[Μ+Η]+ώζ的计算值445.99,实测值446.0。[0476]179F.2-溴-6-6-氟-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，Ι-b][1，3,4]噻二唑在2-5mL微波压力小瓶中，加入于丙-2-醇（2mL中的2-溴-1-6-氟-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基）乙酮（0.035g，0.078mmol，随后加入5-溴_1，3,4-噻二唑-2-胺（16.2mg，0.09mmol。将反应在微波炉中加热至80°C过夜，且加热至150°C，保持1小时。然后将反应混合物倒入二氯甲烷8mL和饱和NaHCO32mL的混合物中，将其用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取液物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。该剩余物通过硅胶色谱法（ISC012ggold柱，用0〜2%乙酸乙酯二氯甲烧纯化，得到标题物质（0.018g，43%，为微黄色固体。LC方法B:2.754分钟。LCMSAPCIC22H13BrFN4O2S2[Μ+Η]+ώζ的计算值526.96,实测值527.0。[0477]实施例179.6-6-氟-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基-2_甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑将2-溴-6-6-氟-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3,4]噻二唑（0.017g，0.032mmol溶于二氯甲烷（1.3mL需要一些热量和超声处理）。然后加入甲醇0.3mL，随后一次性加入甲醇钠（14.74yL，0.064mmol。将反应在室温搅拌25分钟，然后用1.0NHCl停止反应并搅拌，直至反应颜色变为黄色。然后加入饱和NaHCO3水溶液，将其用二氯甲烷4x萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤和浓缩。该剩余物通过硅胶柱色谱法BI0TAGE®12g柱，用0〜5%乙酸乙酯二氯甲烷纯化，得到标题物质（0.010g，64%，为微黄色固体。LC方法A:2.488分钟。HRMSESIC23H15FN4O3S2[M+Η]+ζώζ的计算值479.0570,实测值479·0661ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:7.94-8.03m,2H,7.89s,1H,7.43-7.53m,3H,7.39s,1H,7.19s,1H,6.85-6.94m，1H，6.59-6.68m，1H，5.40s，2H，4.23s，3H。[0478]实施例180^V-2-氰基乙基-N-乙基-4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，卜b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酰胺180A.I-4-苄基氧基-6-氟苯并呋喃-2-基）乙酮将1-6_氟-4-羟基苯并呋喃-2-基）乙酮（实施例179C，1.00g，5.15mmol在N，N-二甲基甲酰胺（10mL中的溶液用无水碳酸钾0.747g,5.41mmol处理，随后用经5分钟逐滴加入的苄基溴0.735mL，6.18mmol处理。将所得非均质混合物超声处理1小时，然后将所得悬浮液过滤，将滤饼用N，N-二甲基甲酰胺洗涤。将合并的滤液蒸发至干，该剩余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析ISC0,二氯甲烷在己烷中的洗脱梯度），得到1.33g91%标题物质，为白色固体。LC方法A:2.334分钟。HRMSESIX17H14FO3[M+H]+ffiz的计算值285.0927;实测值285·0927ΗNMR400MHz，CDC13δppm:7.59s,1H,7.33-7.49m,5H,6.76-6.94m,1H,6.51-6.58m,1H,5.16s,2H,2.54s,3H〇[0479]180B.卜4-苄基氧基-6-氟苯并呋喃-2-基-2-溴乙酮在装有磁力搅拌棒并用氮气气氛净化过的烧瓶中，加入无水THF35mL，随后加入双三甲基甲硅烷基氨基锂（IMTHF溶液，6.30mL，6.30mmol。将混合物冷却至-78°C，经2分钟逐滴加入三甲基氯硅烷0.771mL，6.04mmol。5分钟后，经10分钟逐滴加入Ι-ΐ苄基氧基-6-氟苯并呋喃-2-基）乙酮（1.492g，5.25mmol在无水THF14mL中的溶液，将所得混合物在_78°C搅拌30分钟。然后除去冷却浴，将混合物经20分钟升温至约l〇°C。然后将反应混合物加入到乙酸乙酯300mL、饱和碳酸氢钠水溶液40mL和冰的冷混合物中以停止反应。将有机相快速分离，经无水硫酸镁干燥并真空蒸发，得到甲硅烷基烯醇醚，为澄清油。将该油用甲苯10mL，2毫巴共蒸发，然后溶于无水四氢呋喃（35mL。在氮气下将混合物冷却至_35°C，用固体碳酸氢钠30mg处理，随后经10分钟分小份加入N-溴琥珀酰亚胺0.981g，5.51mmol。将反应混合物经3.5小时升温至5°C，然后通过加入乙酸乙酯400mL和饱和碳酸氢钠水溶液40mL，将其停止反应。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发，得到白色固体。硅胶色谱法ISC0,二氯甲烷在己烷中的洗脱梯度），得到1.509g79%标题物质，为黄色固体。LC方法A:2.282分钟。HRMSESI:Ci7Hi3BrF03[Μ+Η]+ώζ的计算值363.0032;实测值363·004ΗNMR400MHz，[0480]180C.6-4-苄基氧基-6-氟苯并呋喃-2-基-2-溴咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑在密封的压力烧瓶中，将1-4-苄基氧基-6-氟苯并呋喃-2-基-2-溴乙酮（1.07g，2.95mmol和5_漠-1,3,4-噻二卩坐_2_胺Χ·610g,3.39mmol在异丙醇80mL中的混合物在80°C加热18小时。然后在微波反应器中，将所得非均质的混合物在150°C加热30分钟。将冷却的反应混合物分配于二氯甲烷-饱和碳酸氢钠水溶液，将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析（ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.740g57%固体标题物质。LC方法A:2.456分钟。HRMSESI:Ci9Hi2BrFN3O2S[Μ+Η]+ώζ的计算值443.9818;实测值443.9834。1!!NMR400MHz，CDC13δppm：8.09s,1H,7.32-7.54m,5H,7.21s，1H，6·86—6·91m,1H,6.52-6.59m,1H,5.21s,2H。[0481]180D.6-4-苄基氧基-6-氟苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑在22°C，将6-4-苄基氧基-6-氟苯并呋喃-2-基-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二P坐（0.740g,1.666mmol在二氯甲烧30mL和甲醇（10mL的混合物中的悬浮液用整份添加的甲醇钠25wt%的MeOH溶液，1.01mL，4.45mmol处理。30分钟后，将澄清的反应混合物通过加入5mLIN盐酸停止反应，在减压下蒸发溶剂。该剩余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空蒸发。将剩余物在硅胶上进行色谱法（ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.480g82%标题化合物，为白色固体。LC方法A:2.477分钟。HRMSESI:C2QH15FN3O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值396.0818;实测值396.0862。1!1匪1?4001抱，〇：133??111:7.888，1!1，7.32-7.55m,5H,7.13s,1H,6.88m,1H,6.54m,1H,5.20s,2H,4.22s,3H〇[0482]180E.6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇在-78°C和在氮气下，将6-4-苄基氧基-6-氟苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，l_b][1，3，4]噻二挫（0·480g，1·21mmol和五甲基苯（1·26g,8·50mmol在二氯甲烷75mL中的混合物冷却，然后用经2分钟逐滴加入的三氯化硼（IM，于DCM中，3.5mL，3.5mmol处理。将所得混合物在-78°C搅拌40分钟，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液45mL，将其停止反应。除去冷却浴，将所得混合物在室温搅拌2小时。将所得悬浮液过滤，滤饼依次用水和二氯甲烷洗涤，然后将其真空干燥经五氧化二磷），得到0.363g98%标题化合物，为棕褐色固体儿：方法4:2.096分钟。!1冊3邮1:：13!1!^3〇33[]\1+!1]+?1^的计算值306.0349;实测值306·0369ΗNMR400MHz,DMSO-I6δppm:l〇.51brs,1H,8.41s,1H,7.07s,1H,6.90-6.99m,1H,6.42-6.52m,1H,4.21s,3H。[0483]180F·4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酸叔丁酯该标题化合物根据实施例36中所述的一般操作方法制得。LC方法A:2.689分钟。HRMSESI:C28H24FN4〇5S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值579.1172;实测值579·1159ΗNMR400[0484]180G·4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酸向4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基）氧基）甲基噻卩坐-2-基）苯甲酸叔丁酯（0.345g,0.596mmol在二氯甲烧6mL中的溶液中加入三氟乙酸（3mL，将均质的微黄色混合物在室温搅拌4小时。然后减压蒸发挥发物，将所得固体剩余物用二氯甲烷研磨，过滤和真空干燥，得到0.272g87%标题化合物，为米色固体丄：（方法4:2.428分钟。!11^3出3124出^4〇532[1+扣+22^的计算值523.0546;实测值523·0541Η400MHz，DMS0-d6δppm:8.46s，1H,8.00-[0485]实施例180.N-2-氰基乙基-N-乙基-4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1_b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酰胺将4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）噻唑-2-基苯甲酸（0.040g，0.077mmol在N，N-二甲基甲酰胺2mL中的溶液用二异丙基乙胺（0.067mL，0.383mmol，随后用3-乙基氨基）丙腈（0.0083g，0.084mmol处理。然后加入HATU0.032g，0.084mmol，将反应混合物在室温搅拌3小时。然后在真空中蒸发挥发物，将剩余物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空蒸发。将剩余物在硅胶上进行色谱法ISCO,乙酸乙酯氯仿的洗脱梯度），得到0.034g74%标题化合物，为白色固体。LC方法A:2.374分钟。HRMSESIX29H24FN6O4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值603.1285;实测值603.1286。1!![0486]实施例1814-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N-2，2，2-三氟乙基苯甲酰胺该标题化合物根据以上实施例180中描述的方法制得。LC方法A:2.369分钟。HRMSESI:C26Hi8F4N5〇4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值604.0736;实测值604·0725ΗNMR400MHz,[0487]实施例182N-叔丁基-4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N-甲基苯甲酰胺该标题化合物根据以上实施例180中描述的方法制得。LC方法A:2.391分钟。HRMS伍51:〇291127卩池〇432[]«+!1]+?2^的计算值592.1489;实测值592.1500。1!1匪1?40010^，[0488]实施例1834-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯基）Φ比咯烷-1-基）甲酮该标题化合物根据以上实施例180中描述的方法制得。LC方法A:2.307分钟。HRMSESIiC28H23FN5O4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值576.1176;实测值576·1159ΗNMR400MHz，[0489]实施例184N-氰基甲基-4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N-甲基苯甲酰胺该标题化合物根据以上实施例180中描述的方法制得。LC方法A:2.274分钟。HRMSESI:C27H2〇FN6〇4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值575.0972;实测值575·0963ΗNMR400MHz，[0490]实施例1854-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺该标题化合物根据实施例36中描述的一般方法由6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例180E和4-4-轻基甲基）噻唑-2-基-N，N-二甲基苯甲酰胺（实施例36B制得。LC方法A:2.327分钟。HRMSESI=C26H21FN5O4S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值550.1019;实测值：550.0999!!400MHz，CDC13δppm:8.02[0491]实施例1864-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基-N-甲基苯甲酰胺186A.4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基苯甲酸叔丁酯该标题化合物根据实施例18^中描述的一般方法由6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1_b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例180E和4-4-轻基甲基-5-甲基噻唑-2-基）苯甲酸叔丁酯（实施例45D制得。LC方法A:2.788分钟。HRMSESI:C29H26FN405S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值593.1329;实测值593·1318ΗNMR400MHz，CDC13δppm:8.02-[0492]186B·4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基苯甲酸该标题化合物根据实施例180G中所述的一般脱保护的方法制得。LC方法A:2.436分钟。HRMSESI:C25HisFN4〇5S2[Μ+Η]+ώΛ的计算值537.0703;实测值537·0696ΗNMR400[0493]实施例186.4-4-6-氟-2-2-甲氧基咪唑并[2,卜b][1，3,4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基-N-甲基苯甲酰胺该标题化合物根据实施例180中所述的一般酰胺偶合的方法制得。LC方法A:2.389分钟。HRMSESI:C26H2〇FN5〇4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值549.0941;实测值550.1029!![0494]实施例1876-6-氯-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑187A.4-氯-2,6-二甲氧基苯甲醛在-78°C和N2气氛下，向1-氯-3,5-二甲氧基苯5g,29.0mmol和TMEDA4.37mL,29.0mmol在二乙醚（100mL，962mmol中的溶液中，经30分钟用注射栗逐滴加入BuLi19.91mL，31.9mmol。在-78°C搅拌4小时后，加入DMF，将反应混合物继续搅拌1.5小时，然后加入INHCl〜30mL均在-78°C。将反应混合物升温至室温，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过ISCO用己烷EtOAc为洗脱剂进行纯化。将含有所需产物的级分浓缩至干，得到标题物质（1.97g，9.82_〇1，33.9%产率），为淡黄色固体。LC方法B:1.924分钟。LCMSAPCIC9HiqCIO3[Μ+Η]+ώζ的计算值201.03，实测值201.0。咕匪RCDCl3,400ΜΗζδppm:l〇.28s，1Η,6.87s，2Η,3.86s，6H〇[0495]187Β.4-氯-2-羟基-6-甲氧基苯甲醛在-78°C，向4-氯-2,6-二甲氧基苯甲醛（1.95g,9.72mmol在DCM20mL,311mmol的搅拌溶液中缓慢加入三溴化硼9.72mL，9.72mmol。将反应混合物在-78°C搅拌10分钟，然后升温至室温并搅拌1小时，同时通过LCMS监测反应进程。一旦所有起始物质s.m.均已耗尽，用水将反应停止，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干，得到标题物质（1.79g，9.59mmol,99%产率），为紫色固体。LC方法B:2.199分钟。LCMSAPCIC8H8ClO3[Μ+Η]+ώζ的计算值187.02,实测值187.0。咕NMRCDCl3,[0496]187C.1-6-氯-4-甲氧基苯并呋喃-2-基）乙酮向4-氯-2-轻基-6-甲氧基苯甲醛（1.79g,9.59mmol在N,N-二甲基甲酰胺（15mL,9.59mmol的搅拌溶液中加入碳酸铯（3.75g,11.51mmol和1-氯丙-2-酮0.975mL,11.51mmol。在密封的容器中，将反应混合物在65°C加热7小时，经沃特曼Whatman滤纸过滤，用DCM清洗，然后用饱和NaHCO3洗涤，以除去不溶物。将有机相干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过ISCO用己烷EtOAc为洗脱剂进行纯化。将含有所需产物的级分浓缩，得到标题物质（1.43g，6.37mmol,66%产率），为浅黄色固体。LC方法A:1.952分钟。LCMSAPCICiiHiqCIO3[Μ+Η]+ώζ的计算值225.03,实测值225.L1H匪RCDCl3,400[0497]187D.卜㊉-氯-4-羟基苯并呋喃-2-基）乙酮向1_6_氯-4-甲氧基苯并呋喃-2-基）乙酮（1.43g,6.37mmol在氯苯（15mL,148mmol的搅拌溶液中，经10分钟分份加入氯化铝3.40g，25.5mmol。然后密封反应容器，在100°C加热40分钟，然后冷却至室温并倾入碎冰中（用EtOAc漂洗搅拌棒）。将其搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过IS⑶用己烷EtOAc为洗脱剂进行纯化。将含有所需产物的级分浓缩，得到标题物质（1.18g，5.60mmol,88%产率），为淡棕色固体。LC方法A:1.783分钟。LCMSAPCICiqH8CIO3[M+H]+ffiz的计算值211.02,实测值211·0Η匪RCDCl3,400MHzδρρπι:11·〇1s,1H，7.89s，1Η，6.72s，1Η，2.52s，3Η。[0498]187E.I-4-苄基氧基-6-氯苯并呋喃-2-基）乙酮在室温，向1-6-氯-4-羟基苯并呋喃-2-基）乙酮（1.18g，5.60mmol在无水DMF10mL，129mmol的搅拌溶液中，加入K2CO30.774g，5.60mmol和DMF。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。该剩余物通过ISCO用己烷EtOAc为洗脱剂进行纯化。将含有所需产物的级分浓缩，得到标题物质（1.57g，5.22mmol,93%产率），为琥珀色油。LC方法B:2.420分钟。LCMSAPCICnHwClO3[Μ+Η]+ώζ的计算值301.06,实测值301.0。咕NMRCDCl3,400MHzδ[0499]187F.^4-苄基氧基-6-氯苯并呋喃-2-基-2-溴乙酮在氮气氛下，向火焰干燥的装有搅拌棒的200ml园底烧瓶中，加入无水THF12mL，然后加入双三甲基甲硅烷基氨基锂（6.22mL，6.22mmol。将混合物冷却至-78°C，用经10分钟通过注射栗逐滴加入的1-4-苄基氧基-6-氯苯并呋喃-2-基）乙酮（1.56g，5.19mmol在THF6ml+2ml洗涤的溶液处理。将所得混合物在-78°C搅拌45分钟，然后经5分钟通过注射器栗逐滴加入三甲基氯硅烷0.769mL，6.02mmol，然后再搅拌20分钟。除去冷却浴，将混合物升温至+l〇°C，保持30分钟。将反应混合物用冷乙酸乙酯80mL、饱和NaHCO312mL和冰的混合物停止反应。将有机相干燥MgSO4，搅拌〜5分钟以除去所有痕量的水），过滤并浓缩至干，得到黄色油的甲硅烷基烯醇醚，将其用甲苯4mL共蒸发。将甲硅烷基烯醇醚溶解在无水THF20mL中，冷却至-30°C用1:1CaCl2:水制成的冷却浴，使用干冰，浴温稳定在-30至_45°C，用NaHCO3〜50mg处理，随后经15分钟分小份加入N-溴琥珀酰亚胺0.923g，5.19mmol。将反应混合物经2小时升温至TC通过LCMS监测），然后通过加入乙酸乙酯（100mL和饱和NaHCO3停止反应。将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4并蒸发，得到橙色固体，将其通过ISCO用己烷EtOAc为洗脱剂进行纯化。将含有所需产物的级分浓缩，得到标题物质1.48g，3.51mmol,67.6%产率），为黄色固体。LC方法B:2.528分钟。LCMSAPCICnHi3BrClO3[Μ+Η]+ώζ的计算值378.97,实测值379.0。[0500]1876.6-4-苄基氧基-6-氯苯并呋喃-2-基-2-溴咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑在可密封的容器中加入1-4-苄基氧基-6-氯苯并呋喃-2-基-2-溴乙酮（1.48g，3.51mmol、5_溴-I，3,4-噻二唑-2-胺（0.632g，3.51mmol和IPA25mL,324mmol〇将反应混合物在油浴中80°C加热6小时，然后在微波中150°C加热1小时。将反应混合物静置1小时，然后将不溶性物质滤出，用MeOH清洗，得到所需产物，为棕色固体（1.19g，2.58mmol,73.6%产率）AC方法A:2.549分钟。LCMSAPCICi9Hi2BrClN3O2S[Μ+Η]+ώΛ的计算值459.95,实测值460.0。咕匪RCDCl3,400ΜΗζδppm:8.74s,1Η,7.55-[0501]187H.6-4-苄基氧基-6-氯苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑向6-4-节基氧基-6-氯苯并呋喃-2-基-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑（1.18g,2.56mmol在DCM40mL,622mmol和甲醇（10mL,247mmol的揽摔溶液中加入甲醇钠（1.164mL，5.12mmol。将反应混合物在室温搅拌1小时15分钟，同时通过TLC7:3己烷:EtOAc监测。将反应混合物用INHCl停止反应，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将剩余物用MeOH研磨超声处理），将固体物质滤出，用MeOH清洗，抽吸干燥，得到所需化合物，为棕色固体859mg，2.086mmol,81%产率KLC方法A:2.478分钟。LCMSAPCIC2QH15ClN3O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值412.05,实测值412.0。咕[0502]1871.6-氯-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇在叫气氛下，将6-4-苄基氧基-6-氯苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑0.85g,2.064mmol和五甲基苯2.142g,14.45mmol在DCM中的搅拌溶液冷却至_78°C，然后经〜4分钟逐滴加入三氯化硼（5.16mL，5.16mmol。用1:1己烷-EtOAc为洗脱液，通过TLC监测反应。将反应混合物在-78°C搅拌30分钟，然后加入在-78°C水40mL和饱和NaHCO35mL的混合物，将混合物搅拌，直至到达环境温度从冷却浴中取出）。将固体沉淀物滤出，用二乙醚清洗，然后干燥过夜，得到标题物质441mg，1.371mmol，66.4%产率），为米色固体。将滤液用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4，并浓缩至干。将剩余物通过ISCO用DCMEtOAc为洗脱剂进行纯化。将含有所需产物的级分浓缩，得到标题物质（25mg，0.078mmol,3.77%产率），为米色固体。LC方法A:2.167分钟。LCMSAPCICi3H9ClN3O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值322.00,实测值322.0131HNMRCDCl3,[0503]实施例187.6-6-氯-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑向含有于无水THF4mL中的6-氯-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-醇（0.025g,0.078mmol和（2-苯基噻唑-4-基）甲醇（实施例3B,37.2mg,0.194mmol的火焰干燥的100mL圆底烧瓶中，加入三丁基膦（0.050mL,0.194mmol。向所得溶液中，经30分钟通过注射器逐滴装入ADDP0.049g，0.194mmol在THFImL中的溶液。搅拌1.5小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，然后用INHC1、饱和NaHC03、水和盐水洗涤。将有机相干燥MgSO4，然后浓缩至干。将剩余物通过IS⑶用0至10%二乙醚DCM进行纯化。将含有所需产物的级分浓缩，得到标题物质，为米色固体（0.020g，0.040mmol,52.0%产率）AC方法A:2.534分钟。LCMSAPCIC23Hi6C1N4〇3S2[Μ+Η]+ώζ的计算值495.03,实测值495·0ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:8.49s,1Η,7.99-[0504]实施例1886-6-氯-4-2-4-氯苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3,4]噻二唑将6-氯-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）苯并呋喃-4-醇（实施例1871，0.030g,0.093mmol和2-溴甲基）-4-4-氯苯基）噻唑（0.0404g,0.140mmol在V,二甲基甲酰胺3mL中的悬浮液在真空（10毫巴）下保持5分钟。然后将烧瓶用氮气冲洗，一次全部地加入新鲜粉末化的无水碳酸钾0.105g,0.756mmol。所得混合物在室温搅拌16小时。将非均质混合物用IN盐酸（ImL停止反应，然后加入水和MeOH。将固体物质滤出，滤饼用水、甲醇和乙腈清洗，得到米色固体。将固体物质溶解在DCM和少量甲醇中，然后吸附于硅胶前置柱上，通过快速色谱法（0-100%EtOAc-二氯甲烷纯化。将所得产物从乙腈-水中冻干，得到标题化合物，为无定形的米色固体0.031g,0.059mmol,62.8%AC方法F:2.714分钟。HRMSESI:C23H15Cl2N4〇3S2[Μ+Η]+ώζ的计算值528.9963,实测值528·9954ΗNMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:8.47s，1Η,7.98m，[0505]实施例1896-6-氯-4-2-间甲苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，Ι-b][1，3,4]噻二唑该标题化合物根据以上实施例188中描述的方法制备，得到固体。LC方法F:2.687分钟。HRMSESI:C24Hi8C1N4〇3S2[Μ+Η]+ώζ的计算值509.0509,实测值509·0512ΗMlR[0506]实施例1906-6-氯-4-2-4-氟四氢-2丑-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑向4-溴甲基-2-4-氟四氢-2丑-吡喃-4-基噻唑（实施例119C，0.016g，0.057mmol在DMF1.5mL中的溶液中，加入6-氯-2-2-甲氧基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇（实施例1871，0.017g，0.052mmol，随后加入新鲜粉末化的碳酸钾0.022g，0.156mmol。在密封小瓶中，将混合物在室温搅拌2小时，然后将其用水稀释，过滤所得混合物，将滤饼用饱和NH4Cl水溶液、然后用水洗涤。将湿的剩余物溶于DCM中，将溶液洗涤饱和NaHCO3水溶液），干燥Na2SO4并蒸发，得到胶状物。快速色谱法（Isco0-30%EtOAc-DCM，得到固体6-6-氯-4-2-4-氟四氢-2丑-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基）_2-甲氧基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑（0.0128，44.4%丄：方法A:2.483分钟。HRMSESI:C22Hi9C1FN4〇4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值521.052;实测值521.053。[0507]实施例1912-甲氧基-6-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑191A.5-苄基氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-4-酮将5-轻基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己稀-4-酮（6.00g,30.9mmolHadfield,Α·等人，CbfflfflunicaticMs,247:1025-10281994在iV,iV-二甲基甲酰胺35mL中的溶液用一次全部加入的粉末状无水碳酸钾5.15g,37.26mmol处理。将所得混合物在真空搅拌10分钟，然后用氮气冲洗。将反应烧瓶置于水浴22°C中，用经15分钟逐滴加入的苄基溴5.55g，32.16mmol处理。然后将所得混合物在22°C搅拌18小时。将形成的固体过滤，用乂二甲基甲酰胺洗涤。在真空中蒸发滤液，将剩余油用乙酸乙酯（300mL稀释，用冷的0.IN盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂得到粘稠浆状物。硅胶色谱法4X13cm，甲苯-乙酸乙酯0-5%洗脱），得到8.78g100%产率标题物质，为白色固体。LC方法A:1.982分钟。1HNMRCDCl3,600[0508]191B.2_苄基氧基-6_羟基苯甲醛将5-节基氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][l，3]二氧杂环己烯-4-酮（4.00g，14.07mmol在二氯甲烷80mL中的溶液冷却至-78°C，用经20分钟逐滴加入的二异丁基氢化铝6.00g，42.2mmol在甲苯（40mL中的溶液处理。然后将所得混合物在-78°C搅拌3小时。经15分钟小心地逐滴加入甲醇（5mL，随后经15分钟逐滴加入4N盐酸（20mL，将反应混合物停止反应。然后除去冷却浴，经10分钟加入另外80mL的4N盐酸，将混合物在22°C剧烈搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯（200mL稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空蒸发。将所得油在硅胶上层析（4X10cm，甲苯洗脱），得到2.25g70%产率标题物质，为浅黄色固体。LC方法A:2.219分钟。HRMSESIC14H13O3[Μ+Η]+ώζ的计算值229.0859,实测值229·0859ΗNMRCDCl3,600ΜΗζδppm:5.12s，2Η,6.43d，J[0509]191C.I-4-苄基氧基苯并呋喃-2-基）乙酮将2-苄基氧基-6-羟基苯甲醛（11.10g，48.63mmol在仏1二甲基甲酰胺（120mL中的溶液用一次全部加入的粉末状无水碳酸铯（15.8g,48.63mmol处理。将所得混合物在真空搅拌10分钟，然后用氮气冲洗。将反应烧瓶置于水浴22°C中，用经10分钟逐滴加入的氯丙酮4.65mL，58.4mmol处理。然后将所得混合物在22°C搅拌18小时通过TLC，没有起始醛剩余并形成中间体烷基化的醛）。然后将反应混合物在真空（10毫巴保持15分钟，以除去任何未反应的氯丙酮，然后用氮气冲洗。然后加入无水碳酸铯（1.0g，3.1mmol，将混合物在55°C加热并搅拌40小时（在24小时和32小时后再加入碳酸铯，Ig，直到通过TLC监测时中间体烷基化的醛完全转化为苯并呋喃。将固体过滤，用二甲基甲酰胺洗涤。在真空蒸发滤液，将剩余油用乙酸乙酯400mL稀释，用冷的0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸出溶剂得到粘稠浆状物。硅胶色谱法4.5X12cm，甲苯-乙酸乙酯2-4%洗脱），得到11.67g90%产率标题的苯并呋喃，为淡黄色固体。从乙酸乙酯40mL和己烧40mL的混合物中重结晶，得到无色棱晶（10.50gAC方法A:2.162分钟。HRMSESICnHi5O3[Μ+Η]+ώζ的计算值267.1016,实测值267.1022。[0510]191D.1-4-苄基氧基苯并呋喃-2-基-2-溴乙酮将250-mL的三颈烧瓶装备磁力搅拌棒并用氮气气氛净化，加入无水四氢呋喃（40mL，随后加入21.6mL21.6mmol的双三甲基甲硅烷基）氨基锂在四氢呋喃中的IM溶液。将混合物冷却至_78°C，并用经10分钟逐滴加入的1-4-苄基氧基苯并呋喃-2-基）乙酮（5.00g，18.77mmol在四氢呋喃（20mL中的溶液处理。然后将所得混合物在-78°C搅拌45分钟。然后经5分钟逐滴加入三甲基氯硅烷2.74mL，21.6mmol，将所得溶液在-78°C再搅拌20分钟。然后除去冷却浴，让混合物经30分钟升温至室温。然后将反应混合物通过加入到乙酸乙酯300mL、饱和碳酸氢钠40mL和冰的冷溶液中，停止反应。将有机相经无水硫酸镁迅速干燥磁力搅拌并真空蒸发，得到油的甲硅烷基烯醇醚，将其用甲苯20mL共蒸发。然后将甲硅烷基烯醇醚溶于无水四氢呋喃80mL中，冷却至-25°C，并用固体碳酸氢钠（0.10g处理，随后经10分钟分小份加入的^V-溴琥珀酰亚胺（3.34g，18.8mmol处理。将反应混合物经2小时升温至TC，然后通过加入乙酸乙酯350mL和饱和碳酸氢钠停止反应。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发，得到橙色油。硅胶色谱法4.5X12cm，甲苯-乙酸乙酯0-1%洗脱），得到6.13g标题的溴甲基酮，为黄色固体。从乙酸乙酯（20mL和己烷40mL中重结晶，得到浅黄色棱晶（4.93g，76%产率KLC方法Α:2·215分钟。HRMSESICi7Hi4BrO[Μ+Η]+ώζ的计算值345.0121，实测值M5-OlO9c31HNMRCDCl3,600MHzδppm:4.39s，2Η，5.20s，2Η，6.75d，J=7.86Hz,1H，7.17d，J=8.25Hz,1H，7.34-7.46m，6H，7.78s，1H。[0511]191E.6-4-苄基氧基苯并呋喃-2-基-2-溴咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑在配有磁力搅拌棒的压力烧瓶中，将1-4-苄基氧基）苯并呋喃-2-基）-2-溴乙酮3.00g,8.69mmol和5_漠_1，3,4_噻二挫_2_胺（1.80g,10.0mmol在异丙醇（100mL中的混合物在80°C加热20小时（20分钟后为均质的，然后在2小时后形成沉淀）。然后将冷却的混合物转移到5个20mL微波小瓶中，然后在微波装置中加热至150°C，保持30分钟。然后将每个小瓶用二氯甲烧250mL稀释，用饱和碳酸氢钠25mL和盐水25mL洗涤，经无水硫酸镁干燥。将各部分合并，真空浓缩。将橙棕色剩余的固体在硅胶上进行色谱法4X10cm,用二氯甲烷缓慢洗脱），得到2.82g标题的咪唑并噻二唑，其混有一些1-4-苄基氧基苯并呋喃-2-基）乙酮。将固体物质用乙酸乙酯（15mL研磨，过滤，用乙酸乙酯洗涤10ml并真空干燥，得到2.37g64%产率标题的纯咪唑并噻二唑，为灰白色固体，将其原样用于下一步骤。LC方法A:2.425分钟。HRMSESIC19H13BrN3O2S[Μ+Η]+ώζ的计算值425.9906,实测值425·9893ΗNMRCDCl3,600ΜΗζδppm:5.21s，2Η,6.72d，J=8.07Hz,1H，7.13d，J=8.26Hz,1H，7.18宽t，1H，7.25s，1H，7.32宽t，1H，7.38宽t，2H，7.47宽d，2H，8.09s，1H。[0512]191F.6-4-苄基氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑在22°C将6-4-苄基氧基）苯并呋喃-2-基）-2-溴咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑3.22g，7.55mmol在二氯甲烷400mL和甲醇50mL的混合物中的溶液用整份添加的6.3mL25wt·%甲醇钠的甲醇溶液30.2mmol处理。再加入甲醇45mL，并将混合物搅拌40分钟。通过加入40mLIN盐酸，随后加入10ml饱和碳酸氢钠，将反应混合物停止反应。在减压下蒸发溶剂，该剩余物用二氯甲烷400mL稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并真空蒸发。将白色固体剩余物从1，2_二氯乙烷30mL中结晶，得到2.19g标题物质，为白色固体。将母液在硅胶上进行色谱法（3X10cm，用0-1%乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱），得到另外0.46g产物（总产率，2.65g，93%AC方法A:2.379分钟。HRMSESIC20Hi6N3O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值378.0907,实测值378·0911ΗNMRCDCl3,600MHzδ[0513]191G.2-2-甲氧基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二挫-6-基苯并呋喃-4-醇在氮气氛下，将6-4-苄基氧基苯并呋喃-2-基-2-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑（2.640g,6.99mmol和五甲基苯（7.25g,48.9mmol在二氯甲烷400mL中的混合物冷却至_78°C，然后立即用经3分钟逐滴加入的18.2mL8.2mmolIM三氯化硼的二氯甲烷溶液处理。将所得混合物在_78°C搅拌1小时。然后通过整份加入的碳酸氢钠10.6g的水50mL溶液，将反应混合物停止反应。除去冷却浴，所得混合物在室温搅拌1小时。将所形成的固体过滤，依次用水50mL和二氯甲烷（25mL洗涤。将滤饼用无水乙醇（10ml浸泡，然后吸干。然后将所得白色固体在真空经五氧化二磷干燥数天，直至恒重，得到1.459g72%产率标题物质。将合并的滤液和洗液来自脱保护步骤的有机相和水相）用二氯甲烷500mL稀释，在温水浴中搅拌，直至有机相是澄清的，且悬浮液中没有明显的固体。将有机相收集，经无水硫酸镁干燥，并趁热迅速过滤。蒸发滤液，该剩余物产物和五甲基苯）用甲苯20mL研磨。将固体通过过滤收集，用甲苯20mL洗涤，真空干燥后得到0.239g12%产率;84%组合产率标题物质，为棕褐色固体。LC方法A:1.908分钟。HRMSESICi3HioN3O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值288.0437,实测值288.0446"ΗNMRDMSO-Cl6，600ΜΗζδppm：4.46s,3H,6.58d,J=7.8Hz,1H,6.97d,J=8.15Hz,1H，7.0-7.07m，3H，8.40s，1H。[0514]实施例191.2-甲氧基-6-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑在50ml烧瓶中，将2-2-甲氧基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-醇0.100g,0.349mmol、三苯基膦0.165g,0.627mmol和（2-苯基噻唑-4-基）甲醇实施例3B，0.080g，0.418mmol的混合物在真空保持10分钟，然后用氮气吹扫。加入无水四氢呋喃（10mL，将所得混合物稍微加热，并在超声波浴中保持5分钟。在22°C将冷却的混合物（仍为多相的）用经1小时逐滴加入的偶氮二甲酸二异丙酯（0.113g，0.558mmol在四氢呋喃（2mL中的溶液处理。然后将混合物在2°C搅拌4小时。通过加入二氯甲烧（100mL和饱和碳酸氢钠（10mL，将澄清的反应混合物停止反应。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将剩余物在娃胶上进行色谱法2.5X12cm,0-3%乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱），随后将所需部分用乙酸乙酯8mL结晶，得到0.028g24%产率标题物质，为白色固体。LC方法A:2.426分钟。HRMSESIC23HnN4O3S2[Μ+Η]+ώζ的计算值461.0737,实测值461·0926ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:4.22s,3Η,5.45[0515]实施例192S-2-I-氟乙基-6-6-甲氧基-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑192A.⑸-5-1-氟乙基-1，3，4-噻二唑-2-胺在350mL可密封的压力容器中，装入氨基硫脲11.17g，122.5mmol和无水二噁烷100mL，将该混合物在0°C和N2气氛下冷却。向此快速搅拌的混合物中，缓慢加入⑸-2-氣丙酉爱9.40g,102.1mmol,根据Fritz-Langhals，E.,TetrahedronAsymmetry,9811994在二噁烷（10mL中的溶液。向所得混合物中逐滴加入POCl311.22mL,122.5mmol，然后除去冷却浴，将稠的白色浆液在室温搅拌1小时。然后密封容器，将混合物在90-95°C油浴温度加热5小时。将冷却的混合物在室温搅拌14小时，然后将上清液两相混合物倾析并在减压下浓缩。将下层相缓慢倒入冰水250mL中，然后亦加入浓缩物。将该混合物迅速搅拌，直至其基本上是均质（混浊）的溶液，然后将其用40%Na0H水溶液碱化至pH9-9.5。将所得浆液过滤，滤饼用水洗涤姓意.·LC表明，此米色固体仅含有痕量的所需产物，因此它没有被进一步研究）。该合并的滤液然后用EtOAcx3萃取，将有机相干燥Na2SO4并蒸发，得到奶油色固体（10.58g，70%，根据LC和LCMS，其基本上是纯的产物。该物质未经进一步纯化原样应用。将分析样品通过快速色谱法[Isco0-20%MeOH-NH40H，9:l-DCM]纯化，得到白色固体。LC方法B:0.608分钟。MSESIC4H6FN3Sώζ的计算值：147.03;实测值：148.05[Μ+Η]+Η匪R600MHz,DMS〇-d6δ7.38s，2Η，5.82dq，J=6.4，48.0Hz,1Η，1.65dd，J=6.4，24.0Hz,3Η。手性LC:S··]?=95：5〇[0516]192B.⑸-6-4-苄基氧基）-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-I-氟乙基）咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑在20mL小瓶中，将I-4-苄基氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-溴乙酮（实施例1E,1.501g,4.000mmol和⑸-5-1-氟乙基）-1,3,4-噻二唑-2-胺（0.589g,4.000mmol悬浮在2-丙醇20mL中，在80°C加热16小时。然后在微波反应器中将混合物在150°C加热30分钟。将冷却的混合物蒸发至干，将所得剩余物吸收在CH2Cl2200mL中，洗涤饱和NaHCO3水溶液），干燥Na2SO4并浓缩。该剩余物在ISCO0-30%丙酮-己烧上纯化，得到标题化合物（0.922g，54.4%，为浅黄色固体。LC方法B:2.403分钟。MSESIC22H19FN3O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值:424.1131;实测值:424.1146。咕NMR400MHz，DMSO-[0517]192：.5-2-2-1-氟乙基）咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇在氮气气氛下，将⑸-6-4-苄基氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-1-氟乙基咪唑并[2,l-b][l,3,4]噻二唑（0.152g,0.359mmol和五甲基苯（0.374g,2.52mmol在二氯甲烷24ml,373mmol中的混合物冷却至-78°C，然后立即用经3分钟逐滴加入的I.OM三氯化硼的二氯甲烷溶液（Iml,1.000mmol处理。将所得混合物在-78°C搅拌1小时。通过整份加入碳酸氢钠0.71g的水（12mL溶液，将反应混合物停止反应。除去冷却浴，将所得混合物在室温搅拌1小时。将所形成的固体过滤，依次用水8mL和二氯甲烷（8mL洗涤。将滤饼用无水乙醇浸泡，吸干。将所得白色固体在P2O5上真空干燥36小时。LC方法B:2.038分钟。MSESICi5Hi3FN3O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值：334.0656;实测值：334.068^¾[0518]实施例192.⑸-2-1-氟乙基-6-6-甲氧基-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑在N2下，向⑸-2-2-1-氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇（0.050g,0.150mmol、（2-苯基噻唑-4-基）甲醇（实施例3B,0.086g,0.450mmol和三苯基膦0.118g，0.450mmol的混合物中加入无水THF3mL。向所得浅琥珀色的溶液中，经2小时逐滴加入DIAD0.087mL,0.450mmol在无水THF2mL中的溶液，得到浅黄褐色溶液。在室温下再搅拌30分钟后，LC表明未剩余起始物质。然后减压除去挥发物，得到琥珀色胶状物。快速色谱法（Isco0-20%乙醚-DCM，得到产物，为几乎无色的胶状物。此胶状物用极小体积的MeOH研磨，过滤所得浆液，将滤饼用极小体积的MeOH洗涤，然后真空干燥，得到固体的标题物质（0.048g，63.2%，将其进一步从MeCN-H2O中冻干，得到奶油色固体。LC方法A:2.453分钟。HRMSESIC25H2qFN4O3S2[Μ+Η]+ώζ的计算值507.096,实测值506.098。咕NMRDMSO-Cl6，400ΜΗζδppm:8.67s,1Η,8.05-[0519]实施例193⑸-4-4-2-2-1-氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基吗啉在N2下，将⑸-2-2-1-氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇（实施例192C，0.050g，0.150mmol在DMF2mL中的溶液搅拌，然后加入4-4-溴甲基）噻唑-2-基）吗啉（0.047g，0.180mmol，接着加入粉末状的碳酸钾0.062g，0.450mmol，将混合物在室温搅拌4小时。然后将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，用DCMx2萃取。将有机萃取物洗涤盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅琥珀色胶状物。快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-己烷），得到⑸-4-4-2-2-1-氟乙基咪唑并[2,1-b][1，3,4]噻二唑-6-基）-6-甲氧基苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）噻唑-2-基）吗啉0.055g，71.1%，为无色胶状物，将其从MeCN-水中冷干，为奶油色固体。LC方法A:2.271分钟。HRMSESI:C23H23FN504S2[Μ+Η]+ώζ的计算值516.118;实测值516.121。1!![0520]实施例194⑸-4-4-2-2-1-氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-RjV-二甲基苯甲酰胺向火焰干燥的烧瓶中，加入⑸-2-2-1-氟乙基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇（实施例192C，0.050g，0.150mmol和4-4-轻基甲基）噻唑-2-基，,^V-二甲基苯甲酰胺（实施例36B，0.047g，0.180mmol，然后将烧瓶用N2冲洗，加入无水THF3mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦0.097mL，0.375mmol，然后经30分钟逐滴加入（经由注射器栗）1,1-偶氮二羰基）二昵啶（0.096g，0.375mmol在无水THF2mL中的溶液。将所得混合物在室温再搅拌15分钟，然后将混合物用EtOAc稀释，洗涤饱和NaHCO3水溶液、H2O、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到黄色半固体。快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-DCM，得到无色胶状物，将其用MeCN研磨。过滤所得浆液，将滤饼用MeCN洗涤，然后真空干燥，得到浅黄色固体，将其从MeCN-水中冻干，得到（SΙα-2-2-1-氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）噻唑-2-基-仏#-二甲基苯甲酰胺（0.066g，76%，为浅黄色固体。LC方法A:2.345分钟。HRMSESI:C28H25FN504S2[Μ+Η]+ώζ的计算值578.133;实测值578.133。咕[0521]实施例195S-6-6-氟-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基-2-1-氟乙基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑将2-溴-1-6-氟-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基）苯并呋喃-2-基）乙酮（实施例179E，0.020g，0.045mmol和⑸-5-1-氟乙基）-1，3,4_噻二唑-2-胺（实施例192A，0.008g，0.052mmol在丙-2-醇（2mL中的溶液在70°C加热16小时。然后将冷却的反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析（ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到白色固体的标题化合物0.015g，68%AC方法A:2.493分钟。HRMSESIC24Hi6F2N4〇2S2[Μ+Η]+ώζ的计算值:494.0761;实测值495·0776ΗNMRCDCl3,400MHz[0522]实施例196⑸-4-4-2-2-1-氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇向火焰干燥的烧瓶中，加入⑸-2-2-1-氟乙基咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇（实施例192C，0.040g，0.120mmol和4-4-轻基甲基）噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（实施例118B，0.032g，0.150mmol，然后将烧瓶用N2冲洗，加入无水THF2mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦0.078mL，0.300mmol，然后经30分钟逐滴加入经由注射器栗）1,1-偶氮二羰基）二昵啶0.076g，0.300mmol在无水THF2mL中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2小时，此时再加入三正丁基膦0.078mL,0.300mmol和1,1-偶氮二羰基二昵啶0.076g,0.300mmol，搅拌持续16小时。然后将混合物用EtOAc稀释，洗涤饱和NaHCO3水溶液、H20、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到金黄色胶状物。快速色谱法Isco0-100%EtOAc-DCM，得到标题化合物0.047g，73.8%，为无色胶状物，将其从MeCN-水中冻干，为灰白色固体。LC方法A:2.236分钟。HRMSESI:C24H24FN4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值53I.Il7;实测值53I.I2Oc31HNMR400MHz,[0523]实施例197⑸-2-1-氟乙基-6-4-2-4-氟四氢-2-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑向4-溴甲基-2-4-氟四氢-2丑-吡喃-4-基噻唑（实施例119C，0.016g，0.057mmol在DMF1.5mL中的溶液中，加入⑸-2-2-1-氟乙基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-醇（实施例192C，0.017g，0.052mmol，接着加入新鲜粉末化的碳酸钾〇.022g，0.156mmol。在密封小瓶中，将混合物在室温搅拌2小时，然后将其用饱和NH4Cl水溶液稀释，过滤所得混合物，将滤饼用水洗涤。将湿的胶状剩余物溶于DCM中，将溶液洗涤饱和NaHCO3水溶液），干燥Na2SO4并蒸发，得到黄色胶状物。快速色谱法（Isco0-40%EtOAc-DCM，得到略微不纯的产物，为浅黄色胶状物。该物质通过制备型HPLC方法A再纯化，得到纯的固体的⑸-2-1-氟乙基-6-4-2-4-氟四氢-2丑-吡喃-4-基）噻唑-4-基）甲氧基）-6-甲氧基苯并呋喃-2-基）咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑0.020g,72.3%方法A:2.400分钟。HRMSESI:C24H23F2N4〇4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值533.113;实测值533·115ΗMlR400MHz，DMS〇-d6:δ8.57s，1Η,7.91s，[0524]实施例1984-4-2-2-⑸-1-氟乙基咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-2，6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇向火焰干燥的烧瓶中，加入⑸-2-2-1-氟乙基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6_甲氧基苯并呋喃-4-醇（实施例192C，0.630g，1.890mmol和4-4-轻基甲基）噻唑-2-基-2,6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇（实施例121B，0.552g，2.268mmol，然后将烧瓶用N2冲洗，加入无水THF20mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦（1.227mL，4.72mmol，然后经30分钟逐滴加入经由注射器栗）1,1-偶氮二羰基二昵啶（1.204g，4.72mmol在无水THF10mL中的溶液。将所得混合物在室温再搅拌2小时，然后将其用EtOAc稀释，洗涤饱和NaHCO3水溶液、H2O、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到黄色半固体。快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-DCM，得到固体产物。将该固体用MeCN研磨，过滤所得浆液，将滤饼用MeCN洗涤，然后真空干燥，得到4-4-2-2-⑸-1-氟乙基咪唑并[2，卜b][1，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基氧基-甲基噻唑-2-基-2,6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇（0.823g，78%，为灰白色固体。LC方法A:2.324分钟。HRMSESI:C26H2sFN4〇5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值559.149;实测值559.151C31HNMR400MHz，DMS〇-d6:[0525]实施例1996-4-2-4-氟-2,6-二甲基四氢-2-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-⑸-1-氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑在N2下，向4-4-2-2-⑸-1-氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻-二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基-2，6_二甲基四氢-2丑-吡喃-4-醇（实施例198，0.021g,0.038mmol在DCM3mL中的冰冷悬浮液中，逐滴加入DAST0.012mL,0.094mmol，将所得混合物在TC搅拌20分钟。加入另一份DAST0.007mL，0.053mmol，除去冷却浴，将所得浅黄色溶液在室温搅拌16小时。然后在TC将反应混合物重新冷却，并通过逐滴加入饱和NaHCO3水溶液3mL停止反应。将混合物在TC剧烈搅拌5分钟，然后除去冷却浴，并继续搅拌，直至不再观察到气体放出。随后将有机相分离，并直接加至硅胶前置柱。快速色谱法（Isco0-100%EtOAc-己烧），得到6-4-2-4-氟-2,6-二甲基四氢-2丑-吡喃-4-基噻唑-4-基）甲氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-⑸-1-氟乙基咪唑并-[2，l-b][1，3,4]噻二唑（0.014g，66.4%，为无色胶状物，将其从MeCN-水中冻干，得到白色固体。匪R显示，其为3:2的异构体的混合物。LC方法A:2.487分钟。HRMSESI:C26H27F2N4O4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值561.144;实测值561.146。咕NMR400MHz，DMSO-I6:[0526]实施例200⑸-4-4-2-2-1-氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6-甲氧基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇向火焰干燥的烧瓶中，加入⑸-2-2-1-氟乙基咪唑并[2,1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-6_甲氧基苯并呋喃-4-醇（实施例192C，0.050g，0.150mmol和4-4-羟基甲基-5-甲基噻唑-2-基）四氢-2丑-吡喃-4-醇（实施例124D，0.038g，0.165mmol，然后将烧瓶用吣冲洗，加入无水THF3mL。向所得悬浮液中加入三正丁基膦（0.097mL，0.375mmol，然后经30分钟逐滴加入经由注射器栗）I，I'-偶氮二羰基）二昵啶（0.096g，0.375mmol在无水THF2mL中的溶液。将所得混合物在室温再搅拌15分钟，然后将混合物用EtOAc稀释，洗涤饱和NaHCO3水溶液、H20、盐水），干燥Na2SO4并蒸发，得到浅黄色蜡状固体。快速色谱法Isco0-100%EtOAc-DCM，得到标题化合物0.061g，74.7%，为无色胶状物，将其从MeCN-水中冻干，为固体。LC方法A:2.256分钟。HRMSESI:C25H26FN4O5S2[Μ+Η]+ώζ的计算值545.133;实测值545.132。咕NMR400MHz，DMS〇-d6:[0527]实施例2016-甲氧基-2-2-甲基硫基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并[d]噁唑201A.2-甲基硫基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑-6-甲酸乙酯在350mL可密封的容器中，将2-氨基-5-甲基硫基-I，3，4-噻二唑（25.0g，0.17mol、3_溴丙酮酸乙酯（23.7mL，0.189mol和乙醇（125mL的混合物在150°C油浴温度）加热20分钟。然后将冷却的混合物浓缩至干，该剩余物分配于乙酸乙酯-饱和NaHCO3水溶液。将有机相分离，洗涤盐水），干燥MgSO4，过滤并浓缩至干。将所得剩余物溶解在极小体积的二氯甲烷中，过滤所得浆液，将滤饼用少量的二氯甲烷洗涤。将固体剩余物真空干燥，回收得到氨基-5-甲基硫基-1，3,4-噻二唑（3.7g，15%。随后蒸发所得滤液，将剩余物从极小体积的热乙醇中结晶，得到标题化合物，为米色结晶固体10.8g，26%AC方法B:1.267分钟。1HNMR600MHz,DMSO-I6δppm:8.76s，1H，4.27q，J=7.2Hz,2H，2·78s，3H，I·28t，J=7·2Hz，3H。[0528]201B.2-甲基硫基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑-6-甲酸在可密封的微波小瓶中，将2-甲基硫基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-甲酸乙酯1.22g,5.0mmol在冰醋酸（15mL中的溶液用48%HBr1.42mL,12.5mmol逐滴处理。然后密封小瓶，将所得浆液在150°C微波加热1.5小时。然后过滤冷却后的混合物，将滤饼用极小体积的冰醋酸，然后用DCM洗涤。真空干燥后，得到基本上纯的标题化合物的HBr盐（1.37g，92%，为白色固体。该物质原样用于下一步骤。LC方法A:1.313分钟。LCMSAPCIiC6H6N3O2S2[Μ+Η]+ώζ的计算值215.99;实测值216.00。1!1匪1?6001取，0150-I6δppm:8.63s，1Η，2.75s，3Η。[0529]201：.2-甲基硫基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑-6-碳酰氯向2-甲基硫基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑-6-甲酸（15.0g，0.070mol在DCM350mL中的搅拌悬浮液中，加入草酰氯29.5mL，0.348mol，随后加入DMF1滴）。观察到气体放出，将反应混合物在室温搅拌3.5小时。然后将悬浮液浓缩至干，得到标题化合物，为浅黄色固体假设定量产率），将其原样用于下一步骤。LC方法A:1.686Hiin51H匪R600MHz,DMSO-I6δppm8.68s，IH2.78s，3H。[0530]201D.N-2，6-二羟基-4-甲氧基苯基-2-甲基硫基）咪唑并[2,1-b][I，3，4]噻二唑-6-甲酰胺向2-甲基硫基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑-6-碳酰氯0.3788，1.62111111〇1和2-氨基-5-甲氧基苯-1,3-二醇0.251g，1.62mmol在DMFIOmL中的冰冷悬浮液中，加入三乙胺（1.13mL，8.10mmol。将反应混合物搅拌5分钟，然后除去冷却浴，并在室温继续搅拌16小时。将所得混合物蒸发至干，该剩余物分配于DCM-盐水-水（2:1:1。将有机相分离，干燥MgSO4并蒸发至干。该剩余物用MeOH研磨，将产物滤出并真空干燥，得到标题化合物，为米色固体0.100g，0.284mmol,17.5%AC方法E:1.828分钟。HRMSESI:C13H13N4O4S2[Μ+Η]+ώζ的计算值353.0378,实测值353·0603ΗNMRDMS0-d6，400MHzδppm：10.26m,2H,9.26d,J=9.4Hz,1H,8.76s,1H,6.01d,J=2.3Hz,2H,3.66s,3H,2.81s,3H。[0531]201E.6-甲氧基-2-2-甲基硫基）咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基）苯并[d]噁唑-4-醇向可微波的容器中，装入N-2，6-二羟基-4-甲氧基苯基-2-甲基硫基咪唑并[2，1_b][l，3,4]噻二唑-6-甲酰胺（0.086g，0.244mmol、TFAImL和乙酸（ImL。然后将容器密封，在微波中200°C加热10分钟。反应混合物在室温放置16小时，将所得棕色结晶固体滤出，真空干燥，得到标题化合物0.044g，0.098mmol，40%AC方法E:1.961分钟。HRMSESI:Ci3HiiN4〇3S2[Μ+Η]+ώζ的计算值335.0273,实测值335.0505!!NMRDMSO-de,400MHzδppm：8.85s,1H,6.79d,J=1.8Hz,1H,6.36d,J=1.8Hz,1H,3.77s，3H,2.81s，3H。[0532]实施例201.6-甲氧基-2-2-甲基硫基咪唑并[2,卜b][I，3,4]噻二唑-6-基_4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并[d]噁唑将6-甲氧基-2-2-甲基硫基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基苯并[d]噁唑-4_醇（0.080g,0.239mmol和2-溴甲基）-4-苯基噻唑（0.122g,0.479mmol在V,jV-二甲基甲酰胺3mL中的悬浮液在真空（10毫巴保持5分钟，然后将烧瓶用氮气冲洗，一次全部地加入新鲜粉末化的无水碳酸钾0.105g，0.756mmol。将所得混合物在室温搅拌16小时，然后用INHCl2mL将反应停止，最后分配在二氯甲烷（150mL和饱和碳酸氢钠水溶液20mL中。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。该剩余物用乙腈研磨，将所需产物滤出并真空干燥，得到6-甲氧基-2-2-甲基硫基咪唑并[2，1_b][l，3，4]噻二唑-6-基-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并[d]噁唑（0.068g，0.134mmol,56.0%，为白色固体。LC方法F:2.653分钟。HRMSESI:C23H18N503S3[Μ+Η]+ώζ的计算值508.0572,实测值508·0607ΗDMS〇-d6,400ΜΗζδppm:8.88s,1Η，7.94m,2Η,7.85s,1Η,7.51-7.46m,3Η,6.96d,J=2.0Hz,1Η,6.72d，=2.0Hz,1Η，5.44s，2Η，3.80s，3Η，2.77s，3Η。[0533]实施例2022-2-I，1-二氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶202A.4-苄基氧基呋喃并[3,2-c]吡啶向微波小瓶中，装入呋喃并[3,2-c]吡啶-45H_酮（0.676g，5.0mmol,如EP2100895中所述制备和苄基溴（1.189mL，10.0mmol，然后加入正己烷20mL和碳酸银50%，于CELITE®上，3.31g，6.00mmol。然后在微波反应器中，将所得反应混合物在125°C加热10分钟。将粗反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液减压浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法（Isco25g柱体）纯化，用乙酸乙酯在己烧中的梯度（从0至5%洗脱，得到标题化合物0.766g，68%AC方法A:2.127分钟。LCMSAPCIiC14H12NO2[M+Η]+ζώζ的计算值226.09,实测值226.0。咕NMRCDCl3,400MHzδppm:5.54s,2H，[0534]2028.1-4-苄基氧基呋喃并[3,2-：]吡啶-2-基）乙酮在-78°C和氮气下，将4-苄基氧基呋喃并[3,2-c]吡啶（1.532g，6.80mmol在无水THF40mL中的溶液冷冻，逐滴加入正丁基锂（2.5M，在己烷中，3.40mL，8.50mmol。加入完成后，将反应混合物搅拌20分钟，然后加入N，N-二甲基乙酰胺（1.265mL，13.60mmol。将反应混合物在-78°C搅拌1小时，然后将其经4小时升温至-30°C。将反应混合物随后倒入碎冰中，用乙酸乙酯（x2萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用柱色谱法（Isco,40g柱体纯化，用乙酸乙酯己烷的梯度（从〇至25%洗脱，得到标题化合物（1.15g，63%AC方法A:2.129分钟。LCMSAPCI:Ci6Hi4NO3[Μ+Η]+ώζ的计算值268.10,实测值268.U1HNMRCDCl3,400MHzδ[0535]202C.I-4-苄基氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基-2-溴乙酮向在-78°C和氮气下搅拌的LiHMDSIM的THF溶液，5.15mL,5.15mmol在无水THF35mL中的溶液中，逐滴加入1-4-苄基氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基）乙酮（1.148g，4.30mmol在THF15mL中的溶液。45分钟后加入三甲基氯硅烷（0.604mL，4.72mmol，并将反应在相同温度下再搅拌30分钟。然后除去冷却浴，将反应在室温搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液（15mL停止反应，用冷的乙酸乙酯（100mL稀释。将分离出的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得剩余物用甲苯共蒸发两次，以除去所有痕迹的水。然后将所得甲硅烷基烯醇醚溶解在无水THF25mL中，在氮气下冷却至-30°C。向所得溶液中，加入碳酸氢钠0.072g，0.859mmol，随后加入NBS0.726g，4.08mmol后者经15分钟分小份加入）。加入完成后，将反应混合物经2小时升温至TC，同时通过LCMS进行监测。反应完成后，将粗反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并减压浓缩。将所得剩余物通过柱色谱法（Isco,40g柱体纯化，用己烷二氯甲烷乙酸乙酯（从100:0:0至0:100:0至0:50:50洗脱，得到标题化合物（0.225g，15%AC方法A:2.209分钟。LCMSAPCI:Ci6Hi3BrN〇3[Μ+Η]+ώζ的计算值346.01，实测值346.0。咕NMRCDCl3,400ΜΗζδppm:4.38s，2Η,5.56s，2Η,7.17dd，J=1.2,6.3Hz,1H,7.32-7.44m,3H,7.48-7.52m,2H,7.73d,J=0.8Hz,1H,8.19s,1H。[0536]202D.5-1,1-二氟乙基）-1,3,4-噻二唑-2-胺使用修改的经报道的操作方法参见He,J.等人，ChineseCheffiicaiLetters,19:12812008。因此，向氨基硫脲4.97g,54.5mmol在二噁烷45mL中的冰冷悬浮液中，缓慢加入2，2_二氟丙酸4.50g，40.9mmol在二噁烷5mL中的溶液。向所得稠的灰白色浆液中，逐滴加入POCl34.99mL，54.5mmol，然后除去冷却浴，将混合物在室温搅拌1小时。然后密封容器，将搅拌的混合物于90-95Γ油浴温度加热5小时。减压浓缩所得混浊混合物，将浓缩物倾入冰水（150mL中。将混合物用40%Na0H水溶液碱化至约pH9,过滤所得浆液，将剩余物用水、然后用乙醚、最后用己烷洗涤。将剩余物真空干燥，得到标题化合物4.31g，64%，为白色固体，将其原样用于下一步骤。LC方法B:1.045分钟。LCMSAPCI:C4H6F2N3S[Μ+1]+ώζ的计算值165.02;实测值166·0ΗNMR600MHz，DMS〇-d6δppm:7.69s，2H，2.06t，J=19.0Hz,3H。[0537]202E·2-2-I，I-二氟乙基）咪唑并[2，1-b][I，3，4]噻二唑-6-基）呋喃并[3，2-c]P比啶-4-醇向微波小瓶中，装入1-4-苄基氧基）呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基-2-溴乙酮（0.100g，0.289mmol、5-1，卜二氟乙基）-1,3,4-噻二唑-2-胺（0.0573g,0.347mmol和1__PrOH2.5mL。在微波辐射下将所得悬浮液在80°C加热1小时，然后在150°C再加热90分钟。将粗反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物吸附在硅胶前置柱上，产物用柱色谱法Isco,12g柱体纯化，用（1%NH4OH-9%Me0H-90%CH2CI2在二氯甲烷中的梯度从0至10%洗脱，得到标题化合物0.0548，58%儿：方法厶）：2.015分钟。!11«^仿51:：131^2他〇23[]\1+扣+?2々的计算值323.0414，实测值323·0448ΗNMRDMS〇-d6，400MHzδppm:2.24t，J=19.6Hz,3H,6.70d,=7.4Hz,2H,7.11s,1H,7.34dd,=5.9,7.0Hz,1H,8.76s,1H,11.55brs,1H。[0538]实施例202.2-2-1,1-二氟乙基）咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基）Ια〗-苯基噻唑-4-基）甲氧基呋喃并[3，2-c]吡啶向微波小瓶中，装入2-2-1，1-二氟乙基咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基呋喃并[3,2-c]吡啶-4-醇（0.010g,0.031mmol和4-溴甲基）-2-苯基噻唑（0.0087g,0.034mmol，然后加入正己烷（ImL和碳酸银（50%，于CELITE®上，0.0107g，0.039mmol。然后在微波辐射下将所得反应混合物在150°C加热1小时。将粗反应混合物过滤，减压浓缩滤液。将所得剩余物通过制备型HPLC方法A纯化，得到标题化合物（0.0025g，16%AC方法A:2.477分钟。HRMSESI:C23H16F2N5〇2S2[Μ+Η]+ώζ的计算值496.0714,实测值496·0754ΗDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:2.24t，J=19.2Hz,3Η,5.67s,2H,7.29d,=1.2Hz,1H,7.41dd,=0.8,5.9Hz,1H,7.46-7.55m,3H,7.84-7.85m,1H,7.94-7.99m,2H,8.09d,J=5.9Hz,1H,8.88s,1H〇[0539]实施例2034-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2-苯基噻唑203A.2-4-苄基氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪在150mL压力烧瓶中，将6-甲基哒嗪-3-胺（1.52g，13.93mmol、1-4-节基氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-2-溴乙酮（实施例1E，5.00g，13.33mmol和2-丙醇（110mL的混合物在65°C加热。加热30分钟后，混合物几乎是均质的，40分钟后，再次沉淀。将混合物总共加热48小时。将冷却的反应混合物用二氯甲烷600mL稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。蒸发后得到橙棕色固体，将其在硅胶上层析（4X9cm，二氯甲烷-乙酸乙酯0-5%洗脱），得到标题物质（3.64g，为橙棕色固体。将固体用乙酸乙酯30mL，部分溶解煮沸，并使其在室温下静置2小时。将晶体通过过滤收集，真空干燥过夜，得到浅黄色棕色针状的标题物质（3.440g，67%AC方法A:2.279分钟。HRMSESIC23H20N3O3[Μ+Η]+ώΛ的计算值386.1505,实测值386·1532ΗNMRCDCl3,400MHzδ[0540]203Β.6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[1，2-13]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-醇在IL烧瓶中，将2-4-苄基氧基-6-甲氧基苯并呋喃-2-基-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪（实施例39A，1.00g，2.59mmol在二氯甲烷420mL和甲醇（150mL的混合物中的溶液，在Iatm氢气下经10%钯碳0.30g，S卩，30mgPd氢化6小时。将反应混合物在真空下保持2分钟，然后用氮气冲洗。将催化剂过滤，用温二氯甲烷-甲醇8:2,100mL洗涤，将合并的滤液减压浓缩。将黄色剩余物与1，2_二氯乙烷30mL—起煮沸，并使其在室温下静置18小时。将固体过滤（通过NMR，含有甲醇），在120°C真空干燥12小时，得到黄色固体的标题物质（0.760g,99%产率KLC方法A:1.844分钟。1HMlRDMS〇-d6，400[0541]实施例203.4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2_苯基噻唑在100mL圆底烧瓶中，将6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-醇（0.190g,0.643mmol和4-溴甲基）-2-苯基噻唑（0.180g,0.708mmol在DMF5mL中的悬浮液在真空和N2下吹扫10分钟。将反应用碳酸钾0.24g,1.737mmol处理，在22°C搅拌18小时，然后用DCM稀释，用水（Ix、盐水（Ix洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过硅胶色谱法2.5X10cm,0%〜50%EtOAcCH2Cl2纯化，得到不纯的标题物质（0.198g，66%。将固体在热乙酸乙酯中研磨，得到纯的标题物质（0.176ghLC方法A:2.414分钟。HRMSESIC26H21N4O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值469.1334,实测值[0542]实施例2044-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2-四氢-2H-噻喃-4-基噻唑在装有加料漏斗的100mL圆底烧瓶中，将6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-醇（实施例203B，0.340g，1.15mmol和2-四氢-2H-噻喃-4-基噻唑-4-基）甲醇（0.266g，1.24mmol的混合物在真空下保持5分钟。然后将烧瓶用氮气冲洗，加入无水四氢呋喃（30mL，随后整份加入三丁基膦0.74mL，3.0mmol。然后在22°：将非均质的混合物用经1小时（伴有少许短时期超声处理逐滴加入的1，1偶氮二羰基二昵啶0.43g，1.70mmol在四氢呋喃（20mL中的溶液处理。该反应混合物在加入结束时为均质的，再搅拌2小时。反应混合物然后在二氯甲烷250mL和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩，得到玻璃状剩余物。将剩余物在硅胶上层析（0-30%乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱），得到0.420g74%产率标题物质，为浅黄色固体。LC方法A:2.561分钟。HRMSESI:C25H25N4〇3S2[Μ+Η]+ώζ的计算值493.1368,实测值493·1388ΗNMR400MHz，DMS〇-d6δppm:8.53s，1Η,8.01d，[0543]实施例2052-溴-4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑205A.2-溴噻唑-4-基）甲醇在0°C向2-溴噻唑-4-甲酸甲酯（1.00g，4.50mmol在乙醇（15mL中的溶液中，加入NaBH41.022g，27.0mmol。除去冷却浴，将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后在90°C搅拌1.5小时。冷却的反应混合物用乙酸（5mL处理，然后将混合物减压蒸发至干。将所得剩余物在硅胶上层析（ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到无色油的标题物质（0.571g,65%AC方法A:1.101分钟。LRMSAPCI:C4H5BrNOS[Μ+Η]+ώζ的计算值：193.93;实测值193·90ΗMlR400MHz，CDC13δppm:7.18d，J=0.78Hz,1H,4.76d,J=1.00Hz,2H,2.28-2.71m,1H。[0544]205B.2-溴-4-溴甲基噻唑将2-溴噻唑-4-基）甲醇（0.571g，2.94mmol在二氯甲烷8mL中的溶液冷却至O°C，用经2分钟滴加的I3Br3O.128mL，1.359mmol处理。5分钟后，除去冰浴，将溶液在22°C搅拌4小时。然后将反应混合物倾入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析（ISC0，二氯甲烷在己烷中的洗脱梯度），得到0.550g72%标题物质，为无色油。LC方法B:1.813分钟。LRMSAPCI:C4H4Br2NS[Μ+Η]+ώζ的计算值：255.84;实测值：255.80。咕NMR400MHz，CDC13δppm:7.27s，1H，在CHCl3下），4.54s，2H。[0545]实施例205.2-溴-4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[l，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑将6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[1，2-13]哒嗪-2-基）苯并呋喃-4-醇（实施例2038，0.208g,0.704mmol和2-溴-4-溴甲基噻唑〇·181g,0.704mmol在DMF5mL中的混合物在真空下保持5分钟，然后用氮气冲洗烧瓶，一次全部地加入粉末状无水碳酸钾0.291g，2.10mmol。将所得混合物在室温搅拌1.5小时，然后将其用IN盐酸（ImL停止反应，最后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析（ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），得到0.220g66%固体的标题物质。LC方法A:2.267分钟。HRMSESIC20Hi6BrN4O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值：471.0126;实测值471·0121ΗNMR400MHz，CDC13δppm：8.18s,IΗ,7.82d,=9.39Hz,1H,7.31s,1H,7.34s,1H,6.93d,J=9.00Hz,1H,6.74-6.79m,1H,6.40d,J=1.96Hz,1H,5.27-5.34m,2H,3.86s,3H,2.59s,3H。[0546]实施例206.2-氯-4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2_b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑该标题化合物根据以上实施例205中描述的方法用2-氯-4-溴甲基噻唑制得。LC方法A:2.314分钟。HRMSESIC2QH16ClN4O3S[Μ+Η]+ώζ的计算值427.0632;实测值[0547]实施例2074-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基Ια-甲基昵嗪-1-基噻唑在密封管中，将2-溴-4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑（实施例205，0.025g，0.053mmol在四氢呋喃（2mL中用1-甲基昵嗪8.85μΐ，0.080mmol处理，将所得混合物在80°C加热16小时。将冷却的反应混合物用IN盐酸0.5mL停止反应，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。将所得剩余物在硅胶上层析ISC0,乙酸乙酯二氯甲烷的洗脱梯度），并将所得物质用乙酸乙酯研磨，得到在过滤和真空干燥后）0.016g60%固体的标题化合物。LC方法A:1.955分钟。HRMSESIC25H27N603S[Μ+Η]+ώζ的计算值:491.1865;实测值491·1876ΗNMR400MHz，CDC13δ[0548]实施例2084-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基Ια-三氟甲基苯基噻唑208Α.2-4-三氟甲基苯基噻唑-4-甲酸乙酯在22°C，将4-三氟甲基硫代苯甲酰胺（3.00g，14.62mmol在THF45mL中的溶液，用经5分钟逐滴加入的3-溴-2-氧代丙酸乙酯（2.202mL，17.54mmol在THF5mL中的溶液处理。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后将其在回流下加热18小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯（200mL稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®80g柱30〜100%DCM-己烧纯化，得到所需产物，为黄色固体（2.52g，57%ICMSAPCI=C13H11F3NO2S[Μ+Η]+ώΛ的计算值302.05,实测值[0549]208B·2-4-三氟甲基苯基噻唑-4-基）甲醇在氮气下，将2-4-三氟甲基苯基噻卩坐-4-甲酸乙酯（2.00g,6.64mmol在无水二乙醚（120mL中的溶液冷却至-78°C，然后经5分钟用分批的固体LiAlH40.756g，19.9mmol处理。在-78°C3小时后，通过经5分钟逐滴加入乙酸乙酯（10mL，将反应混合物停止反应。10分钟后，经10分钟逐滴加入水（ImL，然后加入15%NaOH水溶液（ImL，最后再加入水2.1mL。然后除去冷却浴，将非均质的混合物在室温搅拌30分钟，得到白色悬浮液。然后过滤悬浮液，将滤饼用乙醚200mL洗涤。将合并的滤液用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发，得到所需产物，为白色固体（1.46g，85%ICMSAPCI=C11H9F3NOs[M+H]+ffiz的计算值260.028,实测值260·0ΗNMRCDCl3,400MHzδppm:8.07d,=8.2[0550]208C.4-溴甲基-2-4-三氟甲基苯基）噻唑在氮气下，向（2-4-三氟甲基苯基噻卩坐-4-基）甲醇（0.500g,1.93mmol在无水DCM20mL的搅拌溶液中，加入三溴化磷0.37mL，3.86mmol，将反应混合物在室温搅拌16小时。完成后，浓缩混合物，将浓缩物在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间进行分配。将有机相分离，水相用DCM反萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®40g柱（20〜100%DCM-己烧纯化，得到所需产物，为白色固体（0.196g,32%C3LCMSAPCI:CiiH7BrF3NS[Μ+Η]+ώζ的计算值321.94,实测值321.9。1HNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:8.05-8.11m,2H,7.68-7.75m,2H,7.39s,1H,4.65s,2H。[0551]实施例208.4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2-4-三氟甲基苯基噻唑将4-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[1，2-13]哒嗪-2-基）苯并呋喃-6-醇（实施例2038，0.060g,0.20mmol和4-溴甲基）-2-4-三氟甲基）苯基）-噻唑（0.072g,0.22mmol在DMF8mL中的混合物用K2CO30.076g，0.55mmol处理，将所得均质混合物在23°C搅拌1小时，得到悬浮液。再经3小时后，将反应混合物用二氯甲烷（100mL稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发。将所得灰白色粉末悬浮在乙腈中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体0.090g，83%AC方法F:2.453分钟。LCMSAPCI:C27H2〇F3N4〇3S[Μ+Η]+ώζ的计算值537.11，实测值537.1。1!!NMRCDCl3,400[0552]实施例2092-4-氯苯基-4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基）氧基）甲基噻唑209A.2-4-氯苯基噻唑-4-甲酸乙酯该化合物根据实施例208A中所述的方法制得。将粗物质在ISCO上使用REDISEP®120g柱30〜100%DCM-己烧纯化，得到所需产物，为黄色固体3.18g，51%ICMSAPCI:C12H11CINO2S[Μ+Η]+ώζ的计算值268.01，实测值268.0。咕NMRCDCl3,400MHzδppm:[0553]209B.2-4-氯苯基噻唑-4_基）甲醇该化合物根据实施例208B中所述的方法制得。将所需产物分离，得到黄色固体（2.51g，93%C3LCMSAPCI:CiqH9C1N0S[Μ+Η]+ώζ的计算值226.00,实测值226·0ΗNMR[0554]209C·4-溴甲基-2-4-氯苯基）噻唑该化合物根据实施例208C中所述的方法制得。将所需产物分离，得到白色固体0.320g，83%C3LCMSAPCIAioH8BrClNOS[Μ+Η]+ώΛ的计算值287.92,实测值287·9ΗNMRCDCl3,400MHzδppm：7.90d,=8.0Hz,2H,7.43d,=8.0Hz,2H,7.32s，1H，4.63s，2H。[0555]实施例209.2-4-氯苯基-4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑该化合物根据实施例208中所述的方法制得。将粗物质在ISCO上使用REDISEP®12g柱（20〜100%EtOAc-DCM纯化，并将所得黄色粉末悬浮在乙腈中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体0.087g，85%AC方法A:2.569分钟。LCMSAPCI:C26H2QCIN4O3S[Μ+Η]+ώΛ的计算值503.09,实测值503·1ΗNMRCDCl3,400MHzδ[0556]实施例2104-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基Ια-三氟甲氧基苯基噻唑210Α.2-4-三氟甲氧基）苯基）噻唑-4-甲酸乙酯该化合物根据实施例208Α中所述的方法制得。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®80g柱30〜100%DCM-己烧纯化，得到所需产物，为白色固体3.75g，87%ICMSAPCI:Ci3HiiF3NO3S[Μ+Η]+ώζ的计算值318.03,实测值SlS-Oc31HNMRCDCl3,400MHzδppm:[0557]210B.2-4-三氟甲氧基苯基噻唑-4-基）甲醇该化合物根据实施例208B中所述的方法制得。将所需产物分离，得到白色固体2.63g，82%dLCMSAPCI:CiiH9F3N〇2S[Μ+Η]+ώζ的计算值276.02,实测值276.^¾NMRCDCl3,400ΜΗζδppm：d,=8.1,2H,7.29d,=8.1Hz,2H,7.22s,1H，4.84d,=5.5Hz,2H，2.47t,=5.5Hz,1H。[0558]210C.4-溴甲基-2-4-三氟甲氧基苯基）噻唑该化合物根据实施例208C中所述的方法制得。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®40g柱（50〜100%DCM-己烷）纯化，得到标题化合物，为白色固体（0.078g，22%ICMSAPCI:CiiH8BrF3N0S[Μ+Η]+ώζ的计算值337.94,实测值338·0ΗNMRCDCl3,400MHzδppm：8.00d,=9.0,2H,7.33s,1H,7.30d,=9.0,2H,4.64s,2H〇[0559]实施例210.4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2-4-三氟甲氧基苯基噻唑该化合物根据实施例208中所述的方法制得。将剩余物在ISCO上使用REDISEP®12g柱（10〜80%EtOAc-DCM纯化，并将所得黄色粉末悬浮于乙腈中，超声处理，过滤，得到标题化合物，为黄色固体0.079g，71%AC方法A:2.544分钟。LCMSAPCI:C27H2〇F3N4〇4S[M+H]+ώζ的计算值553.11，实测值553·1Η匪RCDCl3,400MHzδppm：8.20s,[0560]实施例2114-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2-Φ比啶-4-基噻唑211A.2-吡啶-4-基噻唑-4-甲酸乙酯该化合物根据实施例208A中所述的方法制得。该剩余物在ISCO上使用REDISEP®120g柱30〜80%EtOAc-己烧纯化，得到所需产物，为暗红色油2.18g，43%ICMSAPCI:C11H11N2O2S[Μ+Η]+ώζ的计算值235.05,实测值235·1ΗNMRCDCl3,400ΜΗζδppm:[0561]21IB.2-吡啶-4-基噻唑-4-基）甲醇在250mL烧瓶中，在氮气气氛下将2-吡啶-4-基）噻唑-4-甲酸乙酯（2.18g，9.31mmol在EtOH70mL中的溶液冷却至TC，用经10分钟分小份加入的NaBH42.11g，55.8mmol处理。在0°C10分钟后，除去冷却浴，将反应混合物在70°C搅拌1小时。然后将冷却的混合物用饱和NH4Cl水溶液（15mL停止反应，再搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯（100mL萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到棕褐色固体，将其在Et2O中研磨，得到白色粉末的产物（1.20g，67%ICMSAPCI:C9H9N2OS[Μ+Η]+ώζ的计算值193.04，实测值193.1。咕NMRDMS〇-d6，400ΜΗζδppm:8.69d，=4.4，2Η,7.85d，=4.4,2H,7.66d,J=1.1Hz,1H,5.47t,J=5.7Hz,1H,4.66dd,J=5·7,I·IHz，2H。[0562]实施例211.4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基-2-吡啶-4-基噻唑该标题化合物根据实施例36中描述的一般方法制得。将粗产物在ISCO上使用REDISEP®12g柱0至15%MeOH-DCM纯化，并将所得黄色粉末悬浮于CH3CN中，超声处理，过滤并干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体（0.079g，71%AC方法A:2.392分钟。LCMSAPCI:C25H2〇N5〇3S[Μ+Η]+ώΛ的计算值470.12,实测值470.2。咕NMRCDCl3,400MHz[0563]实施例2122-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基-4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基）苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑在氮气下，向6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基苯并呋喃-4-醇（实施例203B，0.0285g，0.096mmol和4-溴甲基-2-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基噻唑（实施例119C,0.027g,0.096mmol在DMF2mL中的溶液中，加入碳酸钾0.0306g,0.222mmol，将所得反应混合物在室温搅拌2.5小时。然后将粗反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤和盐水洗涤，经MgS〇4干燥，过滤并浓缩。将所得粗剩余物通过柱色谱法Isco，12g柱体纯化，用乙酸乙酯在二氯甲烷中的梯度从0至100%洗脱。将柱色谱法所得到的产物用乙醇研磨，将固体通过过滤收集并真空干燥，得到纯的标题化合物0.034g，71%AC方法A:2.306分钟。HRMSESI:C25H24FN4〇4S[Μ+Η]+ώζ的计算值495.1502,实测值495.1797〇1HNMRDMSO-de,400MHzδppm：2.03-2.15m,2H,2.18-2.40m,2H,[0564]实施例213〜242以下其它的实施例已根据上述公开的方法进行了制备、分离和表征。[0565]实施例243〜286根据以下操作方法制得：在二噁烷0.6mL中，将2-溴-4-6-甲氧基-2-6-甲基咪唑并[I，2-b]哒嗪-2-基）苯并呋喃-4-基）氧基）甲基）噻唑（实施例205，15mg，0.031mmol加入到含有胺0.108mmol和搅拌棒的惠顿Wheaton管（16X100mm中。然后将丁醇钾8.1mg,72μπιοί和钮-氯2_二环己基勝基-2',4,6-二异丙基-1，1联苯）[2_2_氨基乙基苯基]钯（II甲基叔丁基醚加合物2.1mg，2.9μπιοί加入到该溶液中。将所有试管加盖，并在加热块中105°C加热过夜。将所有样品通过氮气流干燥，溶于DMF1.0mL中，用Whatman0.45umPVDF过滤器过滤，并通过制备型HPLC纯化。[0566]实施例287〜317根据以下操作方法制得：在惠顿管（16X100mm中，向4-4-6-甲氧基-2-2-甲氧基咪唑并[2,l-b][l,3,4]噻二唑-6-基苯并呋喃-4-基氧基）甲基噻唑-2-基苯甲酸（实施例39D,10.5mg,20μmol的DMF0·6mL溶液中，加入HATU9·71mg，26μmol和DIPEA14μl，79μmol。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入胺（200pnol在DMF中的溶液，将管加盖，并在室温摇动2小时。将粗的反应混合物通过制备型HPLC纯化。[0567]在以下实施例243〜317所提出的结构中，连接到碳原子上的“0”用于表示“-0H”基团。类似地，在以下实施例243〜317所提出的结构中，连接到碳原子上的“N”用于表示“NH”基团。[0568]实施例318氚标记的2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，l-b][1，3,4]噻二唑在具有搅拌棒的Trisorber烧瓶中，装入2-甲氧基-6-6-甲氧基-4-2-苯基噻唑-4-基）甲氧基苯并呋喃-2-基咪唑并[2，1-13][1，3,4]噻二唑（实施例3,0.5〇1^，1.0211mol和克拉布特里氏（Crabtree’s催化剂（（SP-4三环己基）磷烧phosphane[1-2-q:5-6_n-环辛-1，5-二稀]R比啶铱六氟磷酸盐（pyridineiridiumhexafluoridophosphate2.3mg,2.86μπιοί。通过注射器向其中加入CH2CI20.50ml。将烧瓶连接至Trisorber，并进行冷冻，抽吸和解冻循环，以除去溶解的气体。向反应混合物中加入1.〇Ci氣气，并将混合物在室温搅拌。18小时后，通过旋转蒸发rotovap除去CH2Cl2t3将粗产物溶解在乙醇中，在通过旋转蒸发除去乙醇时，不稳定的氚得到交换。此过程再重复2次。将粗产物溶于5.0ml乙醇。将一份粗制混合物20μΐ稀释在5.0ml乙醇中。此稀释溶液的20μΐ等分试样通过液体闪烁计数进行计数，且显示出存在207mCi氚标记的物质。HPLC分析AGILENT®1100HPLC,BetaRam放射化学检测器，柱=PHEN0MENEX®Luna5umC18⑵，250X4.6mm流动相A=100水：1TFA,流动相B=1000乙腈：1TFA。梯度=0min90%B,8min90%B,15min100%B,流速=1.0mlmin显示，粗产物混合物含有8.5%所需产物保留时间=6.4min。将粗产物通过半制备型HPLCAGILENT®1100HPLC，柱=ΡΗΕΝ0ΜΕΝΕΧ®Luna,5umC182，10X250mm,流动相A=700CH3CN:300水，含0.1%TFA,流动相B=MeOH，梯度=0min100%A,25min100%A,30min100%B，流速=4.0mlmin,在305nm处UV检测）纯化。在保留时间20.2〜23.5分钟，收集含有产物的级分。将收集的级分合并，通过旋转蒸发除去溶剂。将所得产物溶于8.5111190:10乙醇：水，以产生1.〇111^1111溶液，总计8.5111^。冊1^：拉德〇^1分析AGILENT®1100HPLC系统，柱=ΡΗΕΝ0ΜΕΝΕΧ®Luna5umC182，4.6X150mm,流动相A=水1000:1TFA，流动相D=乙臆。梯度=0min65%D,20min65%D,25min100%D,35min100%D,流速=1.2mlmin;在305nm处UV检测，保留时间=11.95min,99.74%放射化学纯。LCMS分析（+离子）显示出ώζ=491492493494495486497498499。通过与未标记的实施例3的LCMS分析相比，通过LCMS确定了放射性比度，为42.5Cimmol^H-NMR320MHz,DMSO-D6δ8.02s，Τ,7.09s，Τ。[0569]生物学术语“PAR4拮抗剂”表示血小板聚集的抑制剂，其结合PAR4和抑制PAR4裂解和或信令。通常，与对照细胞中的该活性相比，PAR4活性以剂量依赖的方式降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%。所述对照细胞是未用化合物处理过的细胞。PAR4活性通过本领域任何标准的方法确定，包括本文描述的那些方法例如在表达PAR4的细胞中的1丐动员，血小板聚集，测量例如1丐动员、P-选择素p-selectin或⑶40L释放的血小板活化测定法，或血栓形成和止血的模型）。术语“PAR4拮抗剂”也包括抑制PARl和PAR4两者的化合物。[0570]期望在一种或多种以下类别中，与已知的抗血小板剂相比，发现具有有利和改进的特性的化合物，所述类别作为示例给出，且不旨在限于：（a药动学性质，包括口服生物利用度、半衰期和清除率；（b制药学性质；（c剂量要求；（d降低血药浓度峰谷比值peak-to-trough特性的因素；（e增加活性药物在受体的浓度的因素；（f降低临床药物-药物相互作用易患性的因素；（g降低潜在的不良副作用的因素，包括与其它生物靶相比的选择性；⑹提高治疗指数，同时具有更少的出血倾向；和h改进的制造成本或可行性的因素。[0571]本文所用的术语“化合物”是指化学药品，其是天然存在的或人工衍生的。化合物可以包括例如肽、多肽、合成有机分子、天然存在的有机分子、核酸分子、肽核酸分子、及其组分和衍生物。[0572]本文所用的术语“患者”包括所有的哺乳动物物种。[0573]本文所用的术语“受试者”是指任何人或非人生物体，其可能潜在地受益于PAR^g抗剂的治疗。示例性的受试者包括任何年龄的具有心血管疾病风险因素的人类，或已经历一次心血管疾病发作的患者。常见的风险因素包括但不限于年龄、男性、高血压、吸烟或吸烟史、甘油三酯升高、总胆固醇或LDL胆固醇的升高。[0574]在一些实施方案中，受试者是具有二重PAR1PAR4血小板受体库的物种。本文所用的术语“二重PAR1PAR4血小板受体库”是指受试者在血小板中表达PARl和PAR4或它们的前体。示例性的具有二重PAR1PAR4血小板受体库的受试者包括人类、非人类灵长类动物、和膝鼠。[0575]在其它实施方案中，受试者是具有二重PAR3PAR4血小板受体库的物种。本文所用的术语“二重PAR3PAR4血小板受体库”是指受试者在血小板中表达PAR3和PAR4或它们的前体。示例性的具有二重PAR3PAR4血小板受体库的受试者包括啮齿类动物和兔子。[0576]本文所用的“治疗”或“治疗”涵盖哺乳动物特别是人类的疾病状态的治疗，且包括：（a抑制疾病状态，即阻止其发展;和或（b缓解疾病状态，即引起疾病状态消退。[0577]本文所用的“预防”或“防止”涵盖哺乳动物特别是人类的亚临床疾病状态的预防治疗，旨在降低临床疾病状态发生的概率。基于已知的与普通人群相比会增加患临床疾病状态的风险因素，选择用于预防性治疗的患者。“预防”治疗可分为a—级预防和b二级预防。一级预防被定义为在还未出现临床疾病状态的受试者中的治疗，而二级预防被定义为防止相同或相似的临床疾病状态的再次出现。[0578]本文使用的“降低风险”涵盖临床疾病状态发展的发病率降低的疗法。因此，一级和二级预防的疗法是降低风险的实例。[0579]“治疗有效量”旨在包括当本发明化合物在单独或组合施用时，其有效抑制和或拮抗PAR4和或预防或治疗本文所列的病症的量。当应用于组合时，该术语是指活性成分导致预防或治疗效果的组合量，无论是连续地还是或同时地组合施用。[0580]本文所用的术语“血栓形成”是指在血管内形成或出现血栓复数血栓），其可引起该血管供给的组织缺血或梗死。本文所用的术语“栓塞”是指动脉由于血流将凝块或外来物质带到其沉积处的突然堵塞。本文所用的术语“血栓栓塞”是指血管由于血流从起源位置带来的以堵塞另一血管的血栓形成的物质的阻塞。术语“血栓栓塞性病症”蕴含“血栓形成”和“栓塞”两种病症定义如上）。[0581]本文所用的术语“血栓栓塞性病症”包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。本文所用的术语“血栓栓塞性病症”还包括选自但不限于以下的特定病症:不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、首次或复发性心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和因医疗植入物、装置和其中血液暴露于人工表面将会促进血栓形成的操作程序所引起的血栓形成。医疗植入物或装置包括但不限于:人工心脏瓣膜、人工瓣膜、留置导管、支架、血液充氧器、分流器、血管进入口、心室辅助装置和人工心脏或心脏腔室、和血管移植。该操作程序包括但不限于：心肺分流术、经皮冠状动脉介入术、和血液透析。在另一种实施方案中，术语“血栓栓塞性病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成、和肺栓塞。[0582]在另一种实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和因医疗植入物、装置和其中血液暴露于人工表面将会促进血栓形成的操作程序所引起的血栓形成。在另一种实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤维性颤动、和因医疗植入物和装置所引起的血栓形成。[0583]在另一种实施方案中，本发明提供一级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和因医疗植入物、装置和其中血液暴露于人工表面将会促进血栓形成的操作程序所引起的血栓形成。在另一种实施方案中，本发明提供一级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、和因医疗植入物和装置所引起的血栓形成。[0584]在另一种实施方案中，本发明提供二级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、复发性心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、和因医疗植入物、装置和其中血液暴露于人工表面将会促进血栓形成的操作程序所引起的血栓形成。在另一种实施方案中，本发明提供二级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤维性颤动和静脉血栓形成。[0585]如本文所用的术语“中风”是指栓塞性中风或动脉粥样化血栓形成的中风，其起于颈总动脉carotidcommunis、颈内动脉carotidinterna、或脑内动脉中闭塞性血栓形成。[0586]应当注意，血栓形成包括血管闭塞例如，在旁路后和再闭塞例如，在经皮腔内冠状动脉成形术过程中或之后）。血栓栓塞性病症可起因于包括但不限于以下情况:动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期固定prolongedimmobilization、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的影响、和妊娠并发症。[0587]血栓栓塞性病症经常与患者的动脉粥样硬化有关。动脉粥样硬化的风险因素包括但不限于男性性别、年龄、高血压、脂质紊乱、和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时是动脉粥样硬化的并发症即血栓栓塞性病症的风险因素。[0588]类似地，动脉纤维性颤动经常与血栓栓塞性病症相关。动脉纤维性颤动和随后的血栓栓塞性病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏疾病、非风湿性二尖瓣病、高血压性心血管疾病、慢性肺疾病、和多种多样的心脏异常，以及甲状腺毒症。[0589]糖尿病经常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症有关。较常见的2型糖尿病的风险因素包括但不限于家族史、肥胖、缺乏身体活动、人种种族、先前受损的空腹血糖或糖耐量试验、妊娠期糖尿病史或分娩“大婴儿”、高血压、低HDL胆固醇、和多囊卵巢综合征。[0590]血栓形成已经相关于多种肿瘤类型，例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤、和何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤。最近的研究表明，血栓形成患者的癌症频率反映总人口中特定癌症类型的频率。（Levitan，N.等人，MedicineBaltimore,785:285-2911999;LevineΜ·等人，見.Med.,33411:677-6811996;Blom,J.W.等人，AM,2936:715-7222005。）因此，男性中与血栓形成相关的最常见的癌症是前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，以及在女性中是乳腺癌、卵巢癌和肺癌。在癌症患者中所观察到静脉血栓栓塞VTE的程度是显著的。不同肿瘤类型之间的VTE变化程度最有可能与患者群体的选择相关。处于血栓形成风险的癌症患者可具有任何或全部的下列风险因素：（i癌症阶段（即，存在转移存在中央静脉导管，iii手术和抗癌疗法，包括化学疗法，和（iv激素和抗血管生成药物。因此，对晚期肿瘤患者给予肝素或低分子量肝素以防止血栓栓塞性病症是常见的临床实践。多种低分子量肝素制剂已被FDA批准用于这些适应症。[0591]本文所用的术语“药物组合物”是指任何组合物，其包含至少一种治疗或生物活性剂，且适合给患者施用。任何这些制剂可通过本领域公知和公认的方法来制备。参见，例如，Gennaro,A.R.,编，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版，MackPublishingCo·,Easton,Pa.2000。[0592]本发明包括给受试者施用药物组合物，其包括结合PAR4和抑制PAR4裂解和或信令的化合物本文称为“PAR4拮抗剂”或“治疗性化合物”）。[0593]本发明公开的化合物可以在这样的口服剂型中施用，所述剂型如片剂、胶囊其各自包括持续释放或定时释放制剂）、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。它们也可以在静脉内（推注或输注）、腹膜内、皮下、或肌内形式中施用，所有使用的剂型对制药领域普通技术人员来说是公知的。它们可以单独施用，但通常将与基于所选的给药途径和标准药学实践所选择的药物载体一起施用。[0594]PAR4拮抗剂的优选剂量是生物活性剂量。生物活性剂量是将抑制PAR4的裂解和或信令且具有抗血栓形成作用的剂量。期望地，PAR4拮抗剂具有降低PAR4活性的能力未处理对照水平的至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、或超过100%。血小板中PAR4的水平通过本领域已知的任何方法包括例如受体结合测定、血小板聚集、血小板活化测定法例如通过FACS的P-选择素表达）、蛋白质印迹Westernblot或使用PAR4裂解敏感的抗体的ELISA分析来测量。替代选择地，PAR4的生物学活性通过评估由PAR4引起的细胞信令如钙动员或其他第二信使测定来测量。[0595]在一些实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量优选为约小于100mgkg、50mgkg、10mgkg、5mgkg、lmgkg、或小于Imgkg。在更优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于5mgkg。在最优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于Imgkg。如同本领域技术人员公认的一样，有效剂量根据给药途径和赋形剂的使用而变化。[0596]可以以鼻内形式经由适合鼻内媒介的局部应用，或者使用透皮贴片经由透皮途径，施用本发明的化合物。当以透皮给药系统的形式施用时，整个剂量方案中剂量的给予将当然是连续的而不是间断的。[0597]化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体本文中统称为药物载体混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂或载体是就给药的预期形式即□服片剂、胶囊剂、酏剂、和糖浆剂等而论适当选择的并与常规药物实践一致的。[0598]举例来说，在用于口服给药的片剂或胶囊的形式中，活性药物组分可与口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体结合，所述载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、和山梨醇等;在用于口服给药的液体形式中，口服药物组分可与任何口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体结合，所述载体如乙醇、甘油、和水等。此外，当需要时或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的胶如阿拉伯胶、黄蓍胶、或藻酸钠）、羧甲基纤维素、聚乙二醇，和蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、和氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、和黄原胶等。[0599]本发明的化合物也可以以脂质体递送系统的形式如小单层囊泡，大单层囊泡和多层囊泡施用。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、十八烷胺医学称硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。[0600]本发明的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚、或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可与一类有用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物结合，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚羟基乙酸共聚物、聚ε_己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙稀酸酯polycyanoacylates、和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。[0601]适合给药的剂型（药物组合物可包含每剂量单位约1毫克至约100毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分通常按重量计以基于组合物总重量的约0.5-95%的量存在。[0602]明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、和硬脂酸等。类似的稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊都可以制成持续释放的产品，以提供数小时时期内药物的连续释放。压制片剂可以进行糖包衣或薄膜包衣以掩盖任何令人不愉快的味道和保护片剂免受大气影响，或进行肠溶包衣以在胃肠道中选择性地崩解。[0603]口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂，以增加患者的接受度。[0604]—般而言，水、合适的油、盐水、右旋糖葡萄糖水溶液、以及相关的糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液的合适载体。用于肠胃外给药的溶液可含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，以及如果需要，可含有缓冲物质。抗氧化剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸，无论是单独或组合，是合适的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此夕卜，胃肠外溶液可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲基或丙基酯、和氯丁醇。[0605]合适的药物载体描述在本领域的标准参考文献PharffiaceuticaJSciences,MackPublishingCompany中。[0606]代表性的用于本发明化合物给药的药物剂型可说明如下：胶囊大量的单位胶囊可以通过填充标准的两段硬明胶胶囊来制备，各胶囊含有100毫克粉末状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素、和6毫克硬脂酸镁。[0607]软明胶胶囊可制得活性成分在可消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并可通过正排量栗positivedisplacementpump注入明胶内，以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。胶囊应进行清洗和干燥。[0608]片剂片剂可以通过常规程序制得，使得剂量单位是100毫克活性成分、0.2毫克胶态二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。适当的包衣可用于增加适口性或延迟吸收。[0609]分散体喷雾干燥的分散体可通过本领域技术人员已知的方法来制得，以用于口服给药。[0610]注射剂适合注射给药的肠胃外组合物可通过在10体积%的丙二醇和水中搅拌1.5重量%的活性成分来制得。该溶液应当用氯化钠制成等渗的并灭菌。[0611]悬浮液水性悬浮液可以制得以用于口服给药，使得每5mL含有100mg细分散的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液（U.S.P·、和0.025mL香草醛。[0612]在两种或更多种上述第二治疗剂与式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF化合物优选与选自实施例之一的化合物一起施用时，鉴于组合给药时治疗剂的累加或协同作用，每种成分在一般日剂量和一般剂型中的通常量，可以相对于单独给药时所述治疗剂的常用剂量，进行减少。[0613]特别地，当以单一剂量单位提供时，在组合的活性成分之间存在潜在的化学相互作用。出于这个原因，当实施例的化合物和第二治疗剂组合在单一的剂量单位时，应配制它们以使得尽管活性成分组合在单一剂量单位中，活性成分之间的物理接触是最小化的即，减少）。例如，可以将一种活性成分进行肠溶包衣。通过将活性成分之一的肠溶性包衣，不仅可使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可在胃肠道中控制这些成分之一的释放，使得这些成分之一在胃中不释放，而是在肠内释放。活性成分之一也可以用以下材料包衣，所述材料在整个胃肠道中起持续释放的作用，并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，持续释放的组分可另外包肠溶衣，使得该组分的释放仅发生在肠中。又一方法将涉及组合产品的配制，其中一种组分包有缓释和或肠释聚合物，和其他组分也包有聚合物如低粘度级别的羟丙基甲基纤维素HPMC或本领域中已知的其它合适的材料，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成与其他组分相互作用的额外屏障。[0614]这些以及其它的使本发明组合产品（不管以单一剂型给药或以分开的形式但在同一时间通过相同的方式给药的各组分之间接触最小化的方法，一旦阅读本发明内容，其对本领域技术人员来说将是容易明白的。[0615]此外，本文公开的一些化合物可以用作其它化合物的代谢物。因此，在一种实施方案中，化合物可以用作基本上纯的化合物，其然后也可以掺入药物组合物中，或者可以用作代谢物，其在该化合物的前体药物给药后产生。在一种实施方案中，化合物可以用作代谢物，用于治疗本文所述的病症。[0616]本发明的PAR4拮抗剂的活性可在多种体外测定法中测量。示例性测定法示于下面的实施例中。[0617]FLIPR测定是示例性的用于测量本发明PAR4拮抗剂活性的体外测定法。在此测定法中，在表达PAR4的细胞中通过PAR4激动剂诱导细胞内钙动员，并监测钙动员。参见，例如，实施例A。[0618]AYPGKF是已知的PAR4激动剂。一种替代选择的PAR4激动剂是^1-?1^4-卩-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly_NH2。如下面的实施例B所不，H-Ala-Phe4_F-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-Mfe在FLIPR测定中被验证为PAR4激动剂。使用AYPGKF并与H-Ala-Phe4_F-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-Mfe比较，进行了〜180个化合物的IC50值的并排比较。该结果表明了两种测定之间有很强的相关性。此外，与AYPGKF相比，H-Ala-Phe4_F-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-Mfe具有改进的激动剂活性，在FLIPR测定中，其EC5Q值是10倍的低于AYPGKF的EC5Q值。H-Ala-Phe4-F-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-Mfc可使用本领域技术人员众所周知的方法来合成。[0619]FLIPR测定也可以用作反筛选counterscreen，以在表达PARl和PAR4两者的细胞系中测试激动剂活性或PARl拮抗剂活性。通过该化合物抑制PARl激动剂肽SFLLRN或其他PARl激动剂肽所诱导的钙动员的能力，可以测试PARl拮抗剂活性。[0620]本发明的化合物可以如实施例C所示在体外测试它们抑制γ-凝血酶所诱导的血小板聚集的能力。γ_凝血酶，一种不再与PARl相互作用的α-凝血酶的蛋白水解产物，选择性裂解和激活PAR4Soslau，G.等人，〃Uniquepathwayofthrombin-inducedplateletaggregationmediatedbyglycoproteinlb",J.Biol.Chem.,276：21173-211832001。在96孔微量培养板的聚集测定形式中或利用标准血小板聚集仪，可以监测血小板聚集。聚集测定也可以用于测试化合物抑制由PAR4激动剂肽、PARl激动剂肽、ADP、或血栓素类似物U46619所诱导的血小板聚集的选择性。[0621]实施例D是α-凝血酶诱导的血小板聚集测定。α-凝血酶激活PARl和PAR4。使用标准的光学聚集仪，测量了本发明的选择性PAR4拮抗剂的能力，即，实施例3的化合物抑制血小板聚集。实施例3的化合物对α-凝血酶诱导的血小板聚集的抑制示于图IA和IB中。该数据显示，本领域第一次，单独的PAR4拮抗剂能有效抑制血小板聚集。PAR4拮抗剂对血小板抑制的程度至少比得上先前所述的PARl拮抗剂的程度。[0622]实施例E是组织因子诱导的血小板聚集测定。该测定条件模拟血栓形成中的生理事件。在该测定中，通过加入组织因子和CaCl2,引起了人PRP的血小板聚集。组织因子，外源性凝血级联反应的引发剂，在人动脉粥样硬化斑块中是高度升高的。在动脉粥样硬化位点，血液暴露于组织因子，触发凝血酶稳健产生并诱导阻塞性血栓的形成。[0623]本发明PAR4拮抗剂在防止血栓形成中的功效，也可以在多种体内测定法中进行测量。示例性的哺乳动物，其可以提供血栓形成和止血的模型来测试本发明PAR4拮抗剂作为抗血栓形成剂的效力，包括但不限于豚鼠和灵长类动物。相关功效的模型包括但不限于电解损伤诱导的颈动脉血栓形成、FeCl3-诱导的颈动脉血栓形成和动静脉分流血栓形成。肾出血时间、肾脏出血时间和其它出血时间测量的模型，可用于评估本发明所述的抗血栓形成剂的出血风险。实施例G描述了食蟹猴中动脉血栓形成的体内模型。本发明的化合物可在该模型中测试它们抑制颈动脉电解损伤诱导的血栓形成的能力。在该模型中证实的功效支持本发明的PAR4拮抗剂用于治疗血栓栓塞性疾病的效用。[0624]测定材料IPARl和PAR4激动剂肽SFFLRR是已知高亲和力的PARl选择性激动剂肽。（参考：Seiler,S.M·，"Thrombinreceptorantagonists^,SeminarsinThrombosisandHemostasis,223：223-2321996·。合成了PAR4激动剂肽AYPGKF*H-Ala-Phe4-F-Pr〇-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NIfeoH-Ala-Phe4_F-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-Nife在FLIPR测定（Η-Ala-Phe4-F-Pr〇-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的EC5Q为8μΜ和AYPGKF的EC50为60μΜ中和在洗涤血小板聚集测定（H-Ala-Phe4_F-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的EC5Q为0.9μΜ和AYPGKF的EC5Q为12μΜ中，均显示出改进的超过AYPGKF的PAR4激动剂活性。[0625]2表达PAR4的细胞通过人F2R23cDNA表达载体转染的标准方法或通过AthersysInc.ClevelancUOH的RAGE技术，产生了稳定表达PAR4的HEK293细胞，且基于mRNA表达的PAR4蛋白表达对其进行了选择。使用FLIPR焚光成像板阅读器;MolecularDevicesCorp.，这些细胞表现出对PAR4激动剂肽诱导的细胞内钙升高的功能反应。这些细胞表达内源性PARl，并可以对PARl激动剂肽的刺激诱发出钙信号。在37°C和5%CO2下，让细胞在达尔伯克改良伊格尔培养基DMEMInvitrogen，Carlsbad，CA,10%FBS,1%PSG,3ygml嘌呤霉素和25nM甲氨蝶呤Methotrexate中生长。[0626]3富含血小板的血浆PRP的制备在3.8%柠檬酸钠中以每9ml血液Iml的比例收集了人血液。富含血小板的血浆通过在170g下离心14分钟得到分离。[0627]4洗涤血小板WP的制备将人血以每10ml血液1.4ml的比例收集在ACD85mM柠檬酸三钠、78mM柠檬酸、110mMD-葡萄糖，pH4.4中。将PRP在170g离心14分钟分离，并将血小板在1300g进一步离心6分钟以集结成粒。血小板用含有Imgml牛血清白蛋白的10mlA⑶洗涤一次。将血小板以〜2.5X108ml再悬浮在台氏（Tyrode’s缓冲液（137mMNaCl、2mMKC1、1.0mMMgCl2、lmMCaCl2、5mM葡萄糖、20mMHEPESpH7.4中。[0628]实施例A在表达PAR4的HEK293细胞中的FLIPR测定通过使用FDSS6000HamamatsuPhotonics,Japan，经由焚光4flu〇-4监测H-Ala-Phe4_F-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn_Gly-NH2-诱导的细胞内I丐动员，在表达PAR4的细胞中测试了本发明PAR4拮抗剂的活性。还进行了激动剂活性和PARl拮抗剂活性的反筛选。简言之，在试验前24小时，将HEK293EBNAPAR4克隆20664.IJ的细胞接种在384孔的聚-D-赖氨酸涂覆的黑色透明底板GreinerBio-One,Monroe,NC中。将细胞以20,000个细胞孔接种在20μΐ的生长培养基中，并在37°C和5%CO2下孵育过夜。在测定时，将培养基用40μΐlxHank氏缓冲盐溶液HBSS含10mMHEPES替换，并在FDSS上加入20μΐ也稀释于IXHBSS缓冲液中的多种浓度的测试化合物和0.67%DMSO最终浓度，用于激动剂测量。然后将细胞在室温孵育30分钟，随后在TOSS上加入20μΐ激动剂肽，用于拮抗剂测量。激动剂肽H-Ala-Phe4-F-Pr〇-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2对PAR4的拮抗筛选或SFFLRR对PARl的反筛选均进行了常规测试，以确保在测定中EC5q的反应〜2,5μΜ的H-Ala-Phe4-F-Pr〇-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2和600ηΜ的SFFLRI?〇[0629]实施例BH-Ala-Phe4_F-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-Mfe作为PAR4激动剂的验证为了在FLIPR测定中验证H-Ala-Phe4_F-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-Mfe作为PAR4激动剂，使用AYPGKF对H-Ala-Phe4-F-Pr〇-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2，进行了〜180个化合物的IC5q值的并排比较。结果表明了两种测定之间有很强的相关性斯皮尔曼Spearman秩相关系数P=0.7760，p〈0.0001。通过与洗涤血小板测定结合的直接测定，在HEK293细胞中证实了FLIPR测定的相关性。来自AYPGKFFLIPR测定的〜200个化合物的IC50值与来自AYPGKF洗涤血小板聚集测定的值是强相关的（Spearman秩相关系数P=0.836，ρ〈0·001。将使用H-Ala-Phe4-F-Pr〇-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2的FLIPR和洗涤血小板的数据比较，获得了类似的结果。[0630]实施例Cγ-凝血酶诱导的血小板聚集的测定本发明化合物抑制γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力在96孔微量培养板聚集测定形式中进行了测试。简言之，将PRP或洗涤血小板的悬浮液（100μΐ与多种浓度的化合物一起在室温进行预孵育5分钟。聚集通过〜10-50ηΜγ-凝血酶HaematologicTechnologies,EssexJunction,VT启动，每天将其滴定以达到80%的血小板聚集。将IUmL的瑞福丹RefludanBerlex,Montville，NJ加入到γ-凝血酶样品中，以防止由残余α-凝血酶污染诱导的PARl活化。然后将该板置于37°C的MolecularDevicesSunnyvale，CASPECTRAMAX®PlusPlateReader。将该板混合10秒，然后在405ηΜ第一次读数，再每次间隔50秒读数至高达15分钟。数据用S0FTMAX®4.71软件采集。该板还包括充当ODmax的未处理的对照样品，而不含血小板的缓冲液为ODmin。血小板聚集通过从ODmin减去ODmax确定为100%聚集值。在实验样品中，将观察到的透射从最小值中减去，然后与100%聚集值相比，以确定百分数聚集。使用ExcelFit软件确定IC5Q值。[0631]通过使用SFFLRR针对PARl、胶原蛋白（Chrono-Log,Havertown,PA针对胶原蛋白受体）、ADP针对P2Y1和P2Y12和U46619CaymanChemical,AnnArbor,MI针对血栓素受体），聚集测定也被用以测试化合物对其他血小板受体的选择性。[0632]实施例Dα_凝血酶诱导的血小板聚集测定PAR4拮抗剂抑制α-凝血酶诱导的血小板聚集的能力通过使用人洗涤血小板进行了测试。将实施例3与洗涤血小板一起预孵育20分钟。在1000rpm搅拌速度下，向300μΐ洗涤血小板中，通过加入1.5ηΜα-凝血酶（HaematologicTechnologies,EssexJunction,VT，启动了聚集。使用OpticalAggregometerChrono-Log,Havertown,PA，监测了血小板聚集，并测量了6分钟的曲线下面积AUC。使用媒介物对照作为0%抑制，计算了IC50。实施例3对血小板聚集抑制的IC5q经计算为5ηΜn=3图IA和1B。[0633]实施例E组织因子诱导的血小板聚集的测定PARl或PAR4拮抗剂抑制内源性凝血酶诱导的血小板聚集的能力可在组织因子驱动的聚集测定中进行测试。聚集通过加入CaCl2和重组人组织因子启动，其通过在血浆中激活凝血途径导致凝血酶产生。50ygml抗凝血剂如玉米胰蛋白酶抑制剂（HaematologicTechnologies,EssexJunction,VT和PEFABL0C®FGCenterchem，Norwalk，CT也被加入到样品中，以防止研究期间纤维蛋白凝块形成。使用标准的仪器包括光学凝集计或阻抗凝集计，对血小板聚集进行监测。[0634]实施例F下面的表中列出了在FLIPR测定和血小板聚集测定PRP测定）中采用本发明多种化合物测试所得的结果。如上所指出的，FLIPR测定一种体外测定测量了如实施例A中所述的测试化合物的PAR4拮抗活性。PRP测定一种体外测定测量了在血浆蛋白质和凝血酶激动剂存在下如实施例C中所述的测试化合物的PAR4拮抗测定。[0635]实施例G食蟹猴的电解损伤诱导的颈动脉血栓形成的模型将健康食蟹猴用于本研究中。这些猴子是从其他的药代学和药效学研究中退出的，并具有至少4周的洗脱期。[0636]在研究的当天，在实验前1至2小时经口施用化合物或媒介物。然后通过肌肉内注射施用0.2mgkg阿托品、5mgkgTELAZ0L®替来他明卩坐拉西泮和0.1mgkg氢吗啡酮使猴子镇静，以便于气管内导管的放置。将静脉内导管置于左头部静脉，用于供应流体以防止脱水。然后将动物施用吸入麻醉剂异氟烷1-5%以起效和氧气，通风，并置于恒温控制的加热垫上以维持体温在37°C。使用吸入的异氟烷和氧气，在手术平面上维持全身麻醉。将左肱动脉插管以记录血压和心率。监测血压和心率，以维持正常的生命体征。[0637]猴颈动脉血栓形成模型是以如Wong等人所述的兔动脉血栓形成模型为基础的。Wong,P·C·等人，"NonpeptidefactorXainhibitors：11.Antithromboticevaluationinarabbitmodelofelectricallyinducedcarotidarterythrombosis'.^arnacoL·p.^er.,295:212-2182002·使用外部不锈钢双极电极，通过在I〇mA将颈动脉电刺激5分钟，诱导了血栓形成。使用适当大小的TRANS0NIC®流量探针和TRANSONIC®血管周的流量计（TS420Model,TransonicSystemsInc.，Ithaca，NY，测量了颈动脉血流量。在90分钟期间连续地记录，以监测血栓形成引起的阻塞。通过流量-时间曲线下面积测量了积分的颈动脉血流量。它是以总对照颈动脉血流量％表示的，如果对照血流量已连续保持90分钟，将得到总对照颈动脉血流量。此外，移出损伤动脉的血栓，在称量纸上印迹两次以除去残余液体，并称重。图IC示出了实施例3在食蟹猴电力引起的颈动脉血栓模型中的剂量响应实验的结果，证实了PAR4拮抗剂的体内抗血栓形成的功效。[0638]虽然本文所公开申请的实施方案很显然是非常适合实现上述目标的，但应当理解，许多修改和其他实施方案是本领域技术人员可以应用的，且意图在所附的权利要求书中覆盖所有这样的落入本申请的实质精神和范围内的修改和实施方案。

权利要求：1.式I的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体，其中：其中R1是OCH3、-CHFCH3、或-CF2CH3;R2是H;X1是CH;X2和X4都是CH;X3是CR3;R3是OCH3或氟；W是〇;R4和R5独立地选自H和CH3;R6选自：被0-3个独立选自氟、氯、-CH3、-CF3、0H、氰基、-CH2CN、-OCH3、OCF3、-CH20H、-CCH320H、-S02CH3和C=ONR11R12的基团取代的苯基，其中NR1V2选自：b被0-3个独立选自氟、氯、-CH3和-OCH3的基团取代的吡啶基或嘧啶基；c四氢吡喃基、四氢噻喃基、昵啶基、吗啉基、硫代吗啉基或昵嗪，其被0〜3个独立地选自氟、OH、-CH3和-NH2的基团取代;和d环己基，其被0〜3个独立地选自氟、OH和NH2的基团取代;和R7选自H和-CH3。2.药物组合物，其包括药学上可接受的载体和单独的或与另一种治疗剂组合的如权利要求1中定义的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂合物。3.治疗血栓栓塞性病症或一级或二级预防血栓栓塞性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的如权利要求1中定义的化合物或其药学上可接受的盐的步骤，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。4.抑制或预防血小板聚集的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的如权利要求1定义的PAR4诘抗剂的步骤。

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