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申请/专利权人：淄博百极荣创医药科技有限公司

摘要：本发明属于医药化学中间体合成技术领域，具体涉及取代三环类PRMT5抑制剂的中间体的合成方法。选择2‑氯‑5‑氟吡啶为原料，经过二氧化碳上羧基、SNAR取代、甲酯化反应、还原关环共4步反应，得到7'‑氯‑2'‑,3'‑二氢‑1'‑H‑螺[环丙烷‑1,4'‑[2,6]萘啶]‑1'‑酮产物，路线短，工艺优势明显。通过利用环丙基腈对芳环的SNAR取代反应，一步反应解决了之前工艺中钯催化剂偶联和Corey‑Chaykovsky反应制备环丙基两步反应价格昂贵和收率低的问题。

主权项：1.一种取代三环类PRMT5抑制剂的中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）2-氯-5-氟烟酸的合成取2-甲基四氢呋喃和二异丙胺加入反应容器，滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴加完毕后，滴加2-氯-5-氟吡啶的2-甲基四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应，然后向反应容器中通二氧化碳气体反应，随后升温，淬灭，静置分液，萃取，收集水相，调节pH至酸性，保温搅拌，过滤，滤饼淋洗，将湿样干燥，即得2-氯-5-氟烟酸；（2）2-氯-5-1-氰基环丙基烟酸的合成向反应容器中加入四氢呋喃、2-氯-5-氟烟酸、环丙基腈，滴加碱性盐的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温，反应结束后淬灭，第一次滴加酸调节pH，旋蒸除去四氢呋喃，滴加碱调节水相pH为碱性，搅拌下，第二次滴加酸调节pH至酸性；搅拌使产物析出、打散，压滤后，洗涤滤饼，压滤吹干，即得2-氯-5-1-氰基环丙基烟酸；（3）2-氯-5-1-氰基环丙基烟酸甲酯的合成向反应容器中加入2-氯-5-1-氰基环丙基烟酸、2-甲基四氢呋喃、甲醇、4-二甲氨基吡啶，降温，加入碳化二亚胺；升温反应，反应完毕后，加入饱和食盐水洗涤有机相，分液，留有机相，旋蒸有机相浓缩溶剂，即得2-氯-5-1-氰基环丙基烟酸甲酯；（4）7'-氯-2'-,3'-二氢-1'-H-螺[环丙烷-1,4'-[2,6]萘啶]-1'-酮的合成向反应容器中加入甲醇、2-氯-5-1-氰基环丙基烟酸甲酯，加入氯化钴，搅拌下加入硼氢化钠，反应完毕，滴加酸淬灭，调节pH，加溶剂洗涤、萃取，取有机相，打浆，降温，过滤，得滤饼固体，将滤饼固体洗涤，晾干得到固体粉末即为7'-氯-2'-,3'-二氢-1'-H-螺[环丙烷-1,4'-[2,6]萘啶]-1'-酮；步骤（2）所述的碱性盐为六甲基二硅氮烷钾盐、六甲基二硅氮烷钠盐、六甲基二硅氮烷锂盐或二异丙基氨基锂。

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