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申请/专利权人：南京新百药业有限公司

摘要：本发明公开了一种稳定的缩宫素药物组合物及其制备方法。本发明的发明人发现经过特殊处理的甘露醇与缩宫素组成的药物组合物具有非常优秀的稳定性，在常温储存和运过程都不易发生降解，能显著降低储运成本，同时具有重要的临床意义，且制备方法简单易行，成本低廉。

主权项：1.一种稳定的缩宫素药物组合物的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：1）二次去除还原糖的甘露醇的制备：向甘露醇中加入注射用水至甘露醇刚好完全溶解，加入2‰质量浓度的氨基酸在80℃下保温30min，离心取上清，将上清过分子筛，经HPLC检测，收集含有甘露醇的洗脱液，进行合并，即得待用的二次去除还原糖的甘露醇；2）向含有100g二次去除还原糖的甘露醇的溶液中加入处方量100000IU的缩宫素，搅拌均匀后得溶液A；3）将溶液A补注射用水至总量10000ml并控制pH值在4.5-5.5之间得溶液B；4）溶液B经过0.45μm、0.22μm过滤器过滤后，按照1ml分装并置于冷冻干燥机，冷冻干燥即得缩宫素粉针剂。

全文数据：稳定的缩宫素药物组合物及其制备方法技术领域本发明属于药物制剂领域，尤其是具体涉及到稳定的缩宫素药物组合物及其制备方法。背景技术缩宫素Oxytocin是一种由9个氨基酸残基组成的多肽，其化学结构式为：H-Cys-Tyr-Ile-GluNH2-AspNH2-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2，其化学结构中含有一个二硫键。缩宫素是一种常用的妇科药物，主要用于引产、催产、产后出血及因子宫复位不良等引起的子宫出血。由于缩宫素是多肽类药物，稳定性差，容易被降解，因此在长期保存和储运过程中容易产生产品不合格现象出现。美拉德反应又称为“非酶棕色化反应”，是广泛存在于食品工业的一种非酶褐变，是羰基化合物还原糖类和氨基化合物氨基酸和蛋白质间的反应，经过复杂的历程最终生成棕色甚至是黑色的大分子物质类黑精或称拟黑素，所以又称羰氨反应。温度20～25℃氧化即可发生美拉德反应；水分含量在10％～15％时，反应易发生；pH值当pH值在3以上时，反应随pH值增加而加快。现有市售甘露醇辅料多含有0.05％-0.2％的还原性糖葡萄糖、果糖等，这些杂质跟缩宫素发生缓慢的美拉德反应，是导致缩宫素制剂不稳定的根本原因。根据现有的报道，医药人员为了提高缩宫素制剂的稳定性，在其处方中加入多种抗氧化剂、防腐剂及多样的pH调节剂。通常情况下，注射剂生产过程中，除有效成份外应以加入辅料量少为佳。为了克服以上的缺陷，我们在大量实验的基础上研制出一种稳定的缩宫素药物组合物，发明内容本发明的目的是：提供一种含有稳定的缩宫素药物组合物及其制备方法，它稳定性好、该组合物性质稳定，可以室温储存和运输且处方成份简单明确，且制备方法简单易行，成本低廉。本发明是这样实现的：稳定的缩宫素药物组合物，包括缩宫素、二次去除还原糖的甘露醇、注射用水和pH调节剂；所述的二次去除还原糖的甘露醇是将甘露醇经过重新溶解、反应、过滤、分子筛分离、浓缩、烘干所得的。缩宫素100000IU；二次去除还原糖的甘露醇100g；注射用水加至10000ml，pH值范围在4.5-5.5之间。所述的pH调节剂为枸橼酸或酒石酸。稳定的缩宫素药物组合物的制备方法，包含以下步骤：1二次去除还原糖的甘露醇的制备：向甘露醇中加入注射用水至甘露醇刚好完全溶解，加入2‰质量浓度的氨基酸在80℃下保温30min，，离心取上清，将上清过分子筛，经HPLC检测，收集含有甘露醇的洗脱液，进行合并，即得待用的二次去除还原糖的甘露醇；2向二次去除还原糖的甘露醇中加入处方量的缩宫素，搅拌均匀后得溶液A；3将溶液A补注射用水至总量并控制pH值在4.5-5.5之间得溶液B；4溶液B经过0.45μm、0.22μm过滤器过滤后，按照1ml分装并置于冷冻干燥机，冷冻干燥即得缩宫素粉针剂。上述所有步骤均按照无菌生产工艺进行。步骤4中所述的冷冻干燥包含以下步骤：A.预冻：待经过过滤及分装的溶液B与冷冻干燥机板层的温度均预降至-45℃后，升温至-20℃保持1-2h后，再降温至-45℃保持2h；B.一次干燥：保持真空度0bar，升温至-35℃保温4-5h，进行一次干燥；C.二次干燥：完成一次干燥后，在1h内将板层温度升至0℃，保温30min后，再在1h内升温至25℃，保温4h，完成整个冻干过程。由于采用了上述技术方案，本发明的发明人发现经过特殊处理的甘露醇与缩宫素组成的药物组合物具有非常优秀的稳定性，在常温储存和运过程都不易发生降解，能显著降低储运成本，同时具有重要的临床意义，且制备方法简单易行，成本低廉。附图说明图1为本发明的稳定性试验对照图。具体实施方式本发明通过下面的实施例予以进一步说明，但实施例并不限定本发明的范围。实施例：稳定的缩宫素药物组合物，包括缩宫素100000IU、二次去除还原糖的甘露醇100g及注射用水加至10000ml；pH调节剂采用枸橼酸。稳定的缩宫素药物组合物的制备方法，包含以下步骤：1二次去除还原糖的甘露醇的制备：向甘露醇中加入注射用水至甘露醇刚好完全溶解，加入2‰质量浓度的氨基酸在80℃下保温30min，离心取上清，将上清过分子筛，经HPLC检测，收集含有甘露醇的洗脱液，进行合并，即得待用的二次去除还原糖的甘露醇；2向二次去除还原糖的甘露醇中加入处方量的缩宫素，搅拌均匀后得溶液A；3将溶液A补注射用水至总量并控制pH值在4.5-5.5之间得溶液B；4溶液B经过0.45μm、0.22μm过滤器过滤后，按照1ml分装并置于冷冻干燥机，冷冻干燥即得缩宫素粉针剂。上述所有步骤均按照无菌生产工艺进行。步骤4中所述的冷冻干燥包含以下步骤：A.预冻：待经过过滤及分装的溶液B与冷冻干燥机板层的温度均预降至-45℃后，升温至-20℃保持1-2h后，再降温至-45℃保持2h；B.一次干燥：保持真空度0bar，升温至-35℃保温4-5h，进行一次干燥；C.二次干燥：完成一次干燥后，在1h内将板层温度升至0℃，保温30min后，再在1h内升温至25℃，保温4h，完成整个冻干过程。本实施例中，通过调控PH值，分别配制pH值为3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5的缩宫素药物组合物。分别考察它们在25℃、40℃条件下加速6个月的稳定性，实验结果见表1和表2。表125℃条件下，不同pH的缩宫素制剂的稳定性数据表240℃条件下，不同pH的缩宫素制剂的稳定性数据结合表1和表2的数据可以得出，该处方下的缩宫素药物组合物的较为稳定的pH值范围为4.5-5.5之间，高于或者低于此区间都将不利于缩宫素的稳定。将市售的药用甘露醇和纯化后的甘露醇分别配制成饱和溶液同时以饱和葡萄糖溶液作为正对照，以没有添加任何糖的斐林试剂作为负对照，实验结果如图1所示。对比例：缩宫素药物组合物，包括缩宫素100000IU、市售的普通甘露醇100g及注射用水加至10000ml；pH调节剂采用枸橼酸。考察将不同来源的甘露醇制成的缩宫素制剂在25℃和40℃条件下加速6个月的稳定性，实验结果见表3和表4。表325℃条件下，处方所制缩宫素制剂的稳定性数据表440℃条件下，处方所制缩宫素制剂的稳定性数据表3和表4的结果显示，市售的甘露醇所制得的缩宫素制剂无论在25℃还是40℃的条件下，其稳定性都远远低于本发明纯化的甘露醇所制得的缩宫素制剂。以上实施例的说明只是为了帮助理解本发明的方法及核心思想。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

权利要求：1.一种稳定的缩宫素药物组合物，其特征在于：包括缩宫素、二次去除还原糖的甘露醇、注射用水和pH调节剂；所述的二次去除还原糖的甘露醇是将甘露醇经过重新溶解、反应、过滤、分子筛分离、浓缩、烘干所得的。2.根据权利要求1所述的稳定的缩宫素药物组合物，其特征在于：缩宫素100000IU；二次去除还原糖的甘露醇100g；注射用水加至10000ml，pH值范围在4.5-5.5之间。3.根据权利要求1或2所述的含有缩宫素的药物组合物，其特征在于：所述的pH调节剂为枸橼酸或酒石酸。4.一种如权利要求1所述的稳定的缩宫素药物组合物的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：1二次去除还原糖的甘露醇的制备：向甘露醇中加入注射用水至甘露醇刚好完全溶解，加入2‰质量浓度的氨基酸在80℃下保温30min，离心取上清，将上清过分子筛，经HPLC检测，收集含有甘露醇的洗脱液，进行合并，即得待用的二次去除还原糖的甘露醇；2向二次去除还原糖的甘露醇中加入处方量的缩宫素，搅拌均匀后得溶液A；3将溶液A补注射用水至总量并控制pH值在4.5-5.5之间得溶液B；4溶液B经过0.45μm、0.22μm过滤器过滤后，按照1ml分装并置于冷冻干燥机，冷冻干燥即得缩宫素粉针剂。5.根据权利要求制备方法，其特征在于：上述所有步骤均按照无菌生产工艺进行。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤4中所述的冷冻干燥包含以下步骤：A.预冻：待经过过滤及分装的溶液B与冷冻干燥机板层的温度均预降至-45℃后，升温至-20℃保持1-2h后，再降温至-45℃保持2h；B.一次干燥：保持真空度0ba，升温至-35℃保温4-5h，进行一次干燥；C.二次干燥：完成一次干燥后，在1h内将板层温度升至0℃，保温30min后，再在1h内升温至25℃，保温4h，完成整个冻干过程。

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