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申请/专利权人：箭头药业股份有限公司

摘要：描述了用于抑制因子XIIFXII基因的表达的RNA干扰物质。还描述了药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种FXIIRNAi物质以及能够体内递送所述RNAi物质至肝细胞的一种或多种赋形剂。体内递送所述FXIIRNAi物质至肝细胞提供了对FXII基因表达的抑制和对血管性水肿的抑制，所述血管性水肿包括遗传性血管性水肿HAE，静脉血栓栓塞VTE，和与血管性水肿相关的疾病。

主权项：1.一种用于抑制因子XII基因表达的RNAi物质，其中RNAi物质由正义链和反义链组成，并且其中所述反义链和所述正义链形成双链体结构，所述双链体结构由以下组成：iSEQIDNO:404和641，iiSEQIDNO:405和641，iiiSEQIDNO:404和643，ivSEQIDNO:375和611，或vSEQIDNO:388和611，其中SEQIDNO:404是usUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfsc，SEQIDNO:641是NAG37sinvAbsgccaaggaGfCfAfuaaguacaaasinvAb，SEQIDNO:405是usUfsusGfuAfCUNAUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfsc，SEQIDNO:643是NAG37gsccaaggaGfCfAfuaaguacaaasinvAb，SEQIDNO:375是usUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfsg，SEQIDNO:611是NAG37scsccaaggaGfCfAfuaaguacaaasinvAb，并且SEQIDNO:388是cPrpusUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfsg，其中a是2′-O-甲基腺苷，c是2′-O-甲基胞苷，g是2′-O-甲基鸟苷，u是2′-O-甲基尿苷，Af是2′-氟代腺苷，Cf是2′-氟代胞苷，Gf是2′-氟代鸟苷，Uf是2′-氟代尿苷，s是硫代磷酸酯连接，cPrpu是5′-环丙基膦酸酯-2′-O-甲基尿苷；CUNA是2′,3′-开环-胞苷；invAb是反向脱碱基脱氧核糖，NAG37是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有结构并且NAG37s是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有结构

全文数据：用于抑制因子XII基因表达的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年1月30日提交的美国临时专利申请序列号62451,868的权益，通过引用将该申请的内容全文纳入本文。发明领域本公开是用于抑制因子XII基因表达的RNA干扰RNAi物质，包含FXIIRNAi物质的组合物，和其使用方法。背景技术因子XII也称为FXII，F12或哈格曼因子，一种主要在肝脏中表达并在血液中发现的丝氨酸蛋白酶，在内源性凝血途径和激肽-激肽释放酶系统中有双重功能。激肽-激肽释放酶系统在炎症，血压控制，凝血和疼痛中起作用。因子XII的活性形式结合并裂解凝血级联中的因子XI和激肽-激肽释放酶系统中的前激肽释放酶，分别产生活性形式FXI和激肽释放酶。完全失去FXII的患者没有出血紊乱。此外，已经显示通过基因敲除缺乏FXII的小鼠免于血栓形成Renne等，JEM2005，202：271-281。也在FXII-抑制性抗体处理的小鼠、兔和灵长类中观察到FXII消耗的血栓保护效果Larsson等，ScienceTransMed，20146：22ra17。目前针对血栓栓塞事件的治疗靶向凝血途径中下游的酶，其对于通过纤维蛋白形成控制与损伤相关的失血是至关重要的，因此，用这些药剂治疗具有潜在危及生命的出血的缺点。特别是在禁忌因子Xa抑制剂的情况下，目前抗凝治疗的给药会增加大出血事件的风险。遗传性血管性水肿HAE是一种罕见的疾病，其特征是严重肿胀的重复发作。身体最常见的肿胀区域是四肢，面部，肠道和气道。发作可能是自发的，也可能是由身体创伤或压力引起的。喉气道水肿可能危及生命，因为它可能导致窒息死亡。大部分的HAE治疗选项是用于在发作时给予，聚焦于C1INH替代、抑制激肽释放酶、或通过缓激肽2受体信号传导。目前，唯一的长期预防性治疗是C1INH替代疗法。先前发现的靶向FXII的RNAi物质描述于国际专利申请公开号WO2016149331A2中，其全部内容并入本文，如同在本文中完全阐述一样。另外，FXIIiRNA组合物公开于国际专利申请公开号WO2016179342和WO2017120397中。然而，本文公开的FXIIRNAi物质的序列和修饰不同于先前公开或本领域已知的那些。本文公开的FXIIRNAi物质提供对FXII基因表达的有效和高效抑制。发明内容存在对于能够选择性地并高效地抑制FXII表达的新型FXIIRNA干扰RNAi物质在本文中还称之为RNAi物质，RNAi引发剂或引发剂的需求。此外，需要新型FXII特异性RNAi物质的组合物。由于血栓形成包括静脉血栓栓塞，VTE和血管神经性水肿都被认为是通过其各自途径的过度活跃信号传导发生的，因此抑制FXII基因表达可用于尤其用作预防性治疗以预防血栓形成和或血管性水肿。通常，本公开的特征在于FXIIRNA干扰RNAi物质，含有FXIIRNAi物质的组合物，以及使用FXIIRNAi物质和包含FXIIRNAi物质的组合物在体外和或体内抑制FXII基因表达的方法。本文所述的FXIIRNAi物质可用于治疗由激肽-激肽释放酶和固有凝血途径的过度活化导致的疾病或病症，如血栓形成和或HAE。本文所述的FXII基因特异性RNAi物质能够选择性地和高效地降低FXII的表达。所描述的FXIIRNAi物质可用于治疗性治疗包括预防性治疗与血管性水肿相关的疾病和病症的方法，所述血管性水肿相关的疾病和病症包括但不限于：遗传性血管性水肿HAE，获得性血管性水肿AAE，ACE抑制剂相关血管性水肿，过敏性血管性水肿，非组胺能血管性水肿INAE，特发性血管性水肿，血栓形成，静脉血栓栓塞VTE，血栓性闭塞性疾病和围手术期静脉闭塞性疾病预防。所述的FXIIRNAi物质的使用还提供了治疗和预防静脉闭塞性疾病如深静脉血栓形成或肺栓塞，以及治疗或预防动脉血栓栓塞疾病的方法。此类方法包括通过本领域已知的任何合适的手段如皮下注射或静脉内给药，将本文所示FXIIRNAi物质给予对象，例如，人或动物对象。在一个方面中，本公开的特征在于用于抑制人FXII基因表达的RNAi物质，其中该RNAi物质包含正义链和反义链。本文还描述了包含能够抑制FXII基因表达的RNAi物质的组合物，其中该RNAi物质包含正义链和反义链，并且该组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂。本文所述的各FXIIRNAi物质包含正义链和反义链。正义链和反义链彼此之间可以部分、基本上或完全互补。本文所述RNAi物质正义和反义链各自的长度可以为16-30个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为17-26个核苷酸。正义和反义链可以是相同的长度或不同的长度。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为21-26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为21-24个核苷酸。在一些实施方式中，正义和或反义链的长度独立地为16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。正义和反义链可以是相同的长度或不同的长度。本文所述RNAi物质在递送至表达FXII的细胞后抑制一个或多个FXII基因的体内或体外表达。FXIIRNAi物质包含正义链也称之为随从链和反义链也称之为引导链。本文所述FXIIRNAi物质的正义链含有具有与FXIImRNA中序列至少16个连续核苷酸的核心段corestretch至少85％相同性的核苷酸序列。在一些实施方式中，具有与FXIImRNA中序列至少85％相同性的正义链核心段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方式中，与FXIImRNA中的序列具有至少85％相同性的正义链核心段长度为19个核苷酸。FXIIRNAi物质的反义链含有与FXIImRNA中序列和对应正义链的至少16个连续核苷酸的核心段具有至少85％互补性的核苷酸序列。在一些实施方式中，具有与FXIImRNA中序列或对应正义链至少85％互补性的反义链核心段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质靶向具有表1中所公开序列中任一者的序列的FXII基因的部分。可以用于FXIIRNAi物质的FXIIRNAi物质正义链和反义链的示例在表2、3、4和6中提供。包含FXIIRNAi物质的双链体的示例在表5和表6中提供。可能组成或包含在本文所公开的某些FXIIRNAi物质的正义链和反义链中的RNAi物质19个核苷酸的核心段序列的示例在表2中提供。在另一方面，本公开的特征在于用于体内递送FXIIRNAi物质至对象如哺乳动物肝脏细胞的方法。在一些实施方式中，使用本领域已知的任何寡核苷酸递送技术来将一种或多种FXIIRNAi物质递送至靶细胞或组织。核酸递送方法包括，但不限于，通过脂质体中包封，通过离子透入法，或通过纳入其他载剂，如水凝胶、环糊精、可生物降解的纳米胶囊、和生物粘附微球、蛋白性载剂或DynamicPolyconjugatesTMDPC参见，例如WO2000053722、WO20080022309、WO2011104169、和WO2012083185，其各自通过引用纳入本文。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质可以与递送载剂联用，如聚合物，两亲性聚合物，膜活性聚合物，肽，如蜂毒肽或蜂毒肽样肽，可逆修饰的多聚物或肽，或脂质。在一些实施方式中，通过将RNAi物质与靶向基团如脱唾液酸糖蛋白受体配体共价连接或偶联，FXIIRNAi物质被递送至靶细胞或组织。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包括、由以下组成或基本上由以下述组成：半乳糖或半乳糖衍生物簇galactosederivativecluster。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质与包含半乳糖衍生的N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体连接。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺三聚体或N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。在一些实施方式中，半乳糖衍生的簇是N-乙酰基-半乳糖胺三聚体或N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。例如，能够用于递送所公开的RNAi物质的示例靶向基团述于美国专利申请号15452,324和国际专利申请公开号WO2017156012，通过引用将其全部内容纳入本文。靶向基团可以连接至FXIIRNAi物质正义链或反义链的3′或5′端。在一些实施方式中，靶向基团与正义链的3′或5′末端连接。在一些实施方式中，靶向基团与正义链的5′端连接。在一些实施方式中，靶向基团与RNAi物质正义链和或反义链上的核苷酸内部连接。在一些实施方式中，靶向基团与RNAi物质经由接头连接。具有或不具有接头的靶向基团可以连接于表2、3、4和6中公开的任一所示正义和或反义链的5′或3′端。具有或不具有靶向基团的接头可以接合于表2、3、4和6中公开的任一所示正义和或反义链的5′或3′端。在另一方面，本公开的特征在于包含一种或多种FXIIRNAi物质的组合物，所述FXIIRNAi物质具有表5中所公开的双链体结构。在另一方面，本公开的特征在于包含一种或多种FXIIRNAi物质的组合物，所述FXIIRNAi物质具有表6中所公开的双链体结构。在一些实施方式中，本文所述的是这样的组合物，所述组合物包含具有不同核苷酸序列的至少两种FXIIRNAi物质的组合或混合物。在一些实施方式中，两种或更多种不同的FXIIRNAi物质各自分开且独立地连接于靶向基团。在一些实施方式中，两种或更多种不同的FXIIRNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含靶向脱唾液酸糖蛋白受体的一个或多个部分。在一些实施方式中，两种或更多种不同的FXIIRNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含一个或多个半乳糖衍生物。在一些实施方式中，两种或更多种不同的FXIIRNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含一个或多个N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，各RNAi物质独立地连接相同的靶向基团。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多个RNAi物质时，各RNAi物质独立地连接不同的靶向基团，如具有不同化学结构的靶向基团。在一些实施方式中，靶向基团在不使用附加接头的情况下与FXIIRNAi物质连接。在一些实施方式中，设计靶向基团以具有这样的接头，该接头的存在易于促进与FXIIRNAi物质连接。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，两种或更多种RNAi物质可以使用相同的接头与其相应的靶向基团连接。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，两种或更多种RNAi物质使用不同的接头与其相应的靶向基团连接。在另一方面，本公开的特征在于用于抑制对象中FXII基因表达的方法，该方法包括向对象给予能够抑制FXII基因表达的一定量的FXIIRNAi物质，其中该FXIIRNAi物质包含正义链和反义链。在一些实施方式中，描述了用于向体内肝细胞递送FXIIRNAi物质的组合物，其包含：与靶向基团偶联的FXIIRNAi物质。在一些实施方式中，靶向基团是脱唾液酸糖蛋白配体。在一些实施方式中，描述了包含一种或多种FXIIRNAi物质的药物组合物。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质任选地与一种或多种其他即，第二，第三等治疗剂组合。其他治疗剂可以是另一种FXIIRNAi物质例如，靶向FXII靶标内的不同序列的FXIIRNAi物质。其他治疗剂还可以是小分子药物，抗体，抗体片段，适体和或疫苗。具有或不具有一种或多种其他治疗剂的FXIIRNAi物质可以与一种或多种赋形剂组合以形成药物组合物。还描述了治疗具有病理状态例如病症或疾病或具有发展病理状态风险的人对象的方法，所述病理状态至少部分地由FXII表达介导，所述方法包括给予对象治疗有效量的FXIIRNAi物质和或含FXIIRNAi物质的组合物的步骤。用FXIIRNAi物质和或含FXIIRNAi物质的组合物治疗对象的方法可任选地与一个或多个给予一种或多种其他即第二治疗剂或治疗的步骤组合。FXIIRNAi物质和其他治疗剂可以以单一组合物给予，或者它们可以分开给予。在一些实施方式中，本文公开了用于治疗包括预防性治疗至少部分由FXII表达介导的病理状态的方法，其中所述方法包括向对象给予治疗有效量的包含反义链的RNAi物质，所述反义链包含表2或表3中任何序列的序列。在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制FXII基因表达的方法，该方法包括向细胞给予RNAi物质，所述RNAi物质包含反义链，所述反义链含有表2或表3中任一所示序列的序列。在一些实施方式中，本文公开了用于治疗包括预防性治疗至少部分由FXII表达介导的病理状态例如疾病或病症的方法，其中所述方法包括向对象给予治疗有效量的包含正义链的RNAi物质，所述正义链包含表2或表4中任何序列的序列。在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制FXII基因表达的方法，该方法包括向细胞给予RNAi物质，所述RNAi物质包含正义链，所述正义链含有表2或表4中任一所示序列的序列。在一些实施方式中，本文公开了用于治疗包括预防性治疗至少部分由FXII表达介导的病理状态的方法，其中所述方法包括向对象给予治疗有效量的包含正义链和反义链的RNAi物质，所述正义链包含表4中任何序列的序列并且所述反义链包含表3中任何序列的序列。在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制FXII基因表达的方法，其中该方法包括向细胞给予RNAi物质，所述RNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链含有表4中任一所示序列的序列，而所述反义链含有表3中任一所示序列的序列。在一些实施方式中，本文所公开的是抑制FXII基因表达的方法，其中该方法包括向对象给予FXIIRNAi物质，所述FXIIRNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链由表4中任一所示序列的核碱基序列组成，而所述反义链由表3中任一所示序列的核碱基序列组成。在其他实施方式中，本文所公开的是抑制FXII基因表达的方法，其中该方法包括向对象给予FXIIRNAi物质，所述FXIIRNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链由表4中任一所示修饰的序列的修饰的序列组成，而所述反义链由表3中任一所示修饰的序列的修饰的序列组成。在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制细胞中FXII基因表达的方法，其中该方法包括给予具有表5中所示双链体结构的一种或多种FXIIRNAi物质。在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制细胞中FXII基因表达的方法，其中该方法包括给予具有表6中所示双链体结构的一种或多种FXIIRNAi物质。本文所公开的FXIIRNAi物质被设计成靶向FXII基因SEQIDNO：1上的特定位置。如本文所定义，反义链序列经设计以在FXII基因上的给定位置处靶向该基因，在与该基因碱基配对时，该反义链的5′末端核碱基将与该基因上所述位置下游19个核苷酸朝向3′端的位置对齐。例如，如本文表1和2所示，设计成在位置127处靶向FXII基因的反义链序列要求在与该基因碱基配对时，该反义链的5′末端核碱基与FXII基因的位置145对齐。如本文所示，FXIIRNAi物质不需要反义链位置1处的核碱基5′→3′与该基因互补，前提是所述反义链与该基因在至少16个连续核苷酸的核心段序列上存在至少85％的互补性例如，至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性。例如，对于本文所公开的旨在靶向FXII基因位置127处的FXIIRNAi物质，该FXIIRNAi物质反义链的5′末端核碱基必需与该基因的位置145处对齐；然而，反义链的5′末端核碱基可以，但并不是必需与FXII基因的位置145互补，前提是所述反义链与该基因在至少16个连续核苷酸的核心段上存在至少85％的互补性例如，至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性。其中，如本文所公开的各种示例所示，FXIIRNAi物质反义链于该基因结合的特定位点例如，无论将FXIIRNAi物质设计成在位置127、位置91、位置321还是其他位置处靶向FXII基因对于FXIIRNAi物质所实现的抑制的水平非常重要。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGCSEQIDNO：804组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGCSEQIDNO：804组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUUSEQIDNO：751组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUUSEQIDNO：751组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCUSEQIDNO：673组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCUSEQIDNO：673组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGUSEQIDNO：793组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGUSEQIDNO：793组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUUSEQIDNO：767组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUUSEQIDNO：767组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGGSEQIDNO：805组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGGSEQIDNO：805组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUUSEQIDNO：787组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUUSEQIDNO：787组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：896组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：896组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACCAAGAAAGUGAAAGACCASEQIDNO：827组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACCAAGAAAGUGAAAGACCASEQIDNO：827组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGGAACUCAAUAAAGUGCUUASEQIDNO：855组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGGAACUCAAUAAAGUGCUUASEQIDNO：855组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAASEQIDNO：846组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAASEQIDNO：846组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACUCAAUAAAGUGCUUUGAASEQIDNO：829组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACUCAAUAAAGUGCUUUGAASEQIDNO：829组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：868组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：868组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCAAGGAGCAUAAGUACAAUUSEQIDNO：866组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCAAGGAGCAUAAGUACAAUUSEQIDNO：866组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：896组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGCSEQIDNO：804组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACCAAGAAAGUGAAAGACCASEQIDNO：827组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUUSEQIDNO：751组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGGAACUCAAUAAAGUGCUUASEQIDNO：855组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCUSEQIDNO：673组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAASEQIDNO：846组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGUSEQIDNO：793组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACUCAAUAAAGUGCUUUGAASEQIDNO：829组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUUSEQIDNO：767组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：868组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGGSEQIDNO：805组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCAAGGAGCAUAAGUACAAUUSEQIDNO：866组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUUSEQIDNO：787组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：896组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGCSEQIDNO：804组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACCAAGAAAGUGAAAGACCASEQIDNO：827组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUUSEQIDNO：751组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGGAACUCAAUAAAGUGCUUASEQIDNO：855组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCUSEQIDNO：673组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAASEQIDNO：846组成，全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGUSEQIDNO：793组成，全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AACUCAAUAAAGUGCUUUGAASEQIDNO：829组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUUSEQIDNO：767组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：868组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGGSEQIDNO：805组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CCAAGGAGCAUAAGUACAAUUSEQIDNO：866组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUUSEQIDNO：787组成，其中全部或基本全部核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UUUGUACUUAUGCUCCUUGGCSEQIDNO：804具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的正义链包含或由与GCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：896具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UGGUCUUUCACUUUCUUGGUUSEQIDNO：751具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的正义链包含或由与AACCAAGAAAGUGAAAGACCASEQIDNO：827具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UAAGCACUUUAUUGAGUUCCUSEQIDNO：673具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的正义链包含或由与AGGAACUCAAUAAAGUGCUUASEQIDNO：855具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UUUCAAAGCACUUUAUUGAGUSEQIDNO：793具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的正义链包含或由与ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAASEQIDNO：846具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UUCAAAGCACUUUAUUGAGUUSEQIDNO：767具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的正义链包含或由与AACUCAAUAAAGUGCUUUGAASEQIDNO：829具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UUUGUACUUAUGCUCCUUGGGSEQIDNO：805具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的正义链包含或由与CCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：868具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UUGUACUUAUGCUCCUUGGUUSEQIDNO：787具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且FXIIRNAi物质的正义链包含或由与CCAAGGAGCAUAAGUACAAUUSEQIDNO：866具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含，由或基本上由AD05333的双链体结构组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含，由或基本上由AD04131的双链体结构组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含，由或基本上由AD04157的双链体结构组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含，由或基本上由AD04254的双链体结构组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含，由或基本上由AD04623的双链体结构组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含，由或基本上由AD04625的双链体结构组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含，由或基本上由AD04627的双链体结构组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGSEQIDNO：23组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：23位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGSEQIDNO：23组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：23位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGSEQIDNO：51组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：51位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGSEQIDNO：51组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：51位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCSEQIDNO：87组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：87位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCSEQIDNO：87组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：87位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGSEQIDNO：90组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：90位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGSEQIDNO：90组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：90位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGASEQIDNO：93组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：93位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGASEQIDNO：93组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：93位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGSEQIDNO：37组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：37位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGSEQIDNO：37组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：37位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGCSEQIDNO：804组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：804位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGCSEQIDNO：804组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：804位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUUSEQIDNO：751组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：751位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGGUCUUUCACUUUCUUGGUUSEQIDNO：751组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：751位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCUSEQIDNO：673组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：673位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UAAGCACUUUAUUGAGUUCCUSEQIDNO：673组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：673位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGUSEQIDNO：793组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：793位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUCAAAGCACUUUAUUGAGUSEQIDNO：793组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：793位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUUSEQIDNO：767组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：767位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUCAAAGCACUUUAUUGAGUUSEQIDNO：767组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：767位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGGSEQIDNO：805组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：805位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUUGUACUUAUGCUCCUUGGGSEQIDNO：805组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：805位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUUSEQIDNO：787组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：787位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UUGUACUUAUGCUCCUUGGUUSEQIDNO：787组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：787位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UUUGUACUUAUGCUCCUUGGCSEQIDNO：804具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：804位于反义链的5′末端，并且其中FXIIRNAi物质的正义链包含或由GCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：896的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UGGUCUUUCACUUUCUUGGUUSEQIDNO：751具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：751位于反义链的5′末端，并且其中FXIIRNAi物质的正义链包含或由AACCAAGAAAGUGAAAGACCASEQIDNO：827的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UAAGCACUUUAUUGAGUUCCUSEQIDNO：673具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：673位于反义链的5′末端，并且其中FXIIRNAi物质的正义链包含或由AGGAACUCAAUAAAGUGCUUASEQIDNO：855的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UUUCAAAGCACUUUAUUGAGUSEQIDNO：793具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：793位于反义链的5′末端，并且其中FXIIRNAi物质的正义链包含或由ACUCAAUAAAGUGCUUUGAAASEQIDNO：846的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UUCAAAGCACUUUAUUGAGUUSEQIDNO：767具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：767位于反义链的5′末端，并且FXIIRNAi物质的正义链包含或由与AACUCAAUAAAGUGCUUUGAASEQIDNO：829具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UUUGUACUUAUGCUCCUUGGGSEQIDNO：805具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：805位于反义链的5′末端，并且FXIIRNAi物质的正义链包含或由与CCCAAGGAGCAUAAGUACAAASEQIDNO：868具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由与UUGUACUUAUGCUCCUUGGUUSEQIDNO：787具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：787位于反义链的5′末端，并且FXIIRNAi物质的正义链包含或由与CCAAGGAGCAUAAGUACAAUUSEQIDNO：866具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。本文所述FXIIRNAi物质可以包含一个或多个修饰的核苷酸。本文所述FXIIRNAi物质可以还包含一个或多个硫代磷酸酯核苷间连接。本文所述FXIIRNAi物质可以还包含一个或多个靶向基团或连接基团。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质包含一个或多个靶向基团。在一些实施方式中，靶向基团包含脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包含半乳糖或半乳糖衍生物簇。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，靶向配体包括N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，靶向基团与本文所公开的FXIIRNAi物质的正义链偶联。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfscSEQIDNO：404组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usGfsgucuuUfcAfcUfuUfcuuggsusuSEQIDNO：289组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usAfsasGfcAfcUfuUfaUfuGfaGfuUfcCfsuSEQIDNO：300组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usUfsusCfaAfaGfcAfcUfuUfaUfuGfaGfsuSEQIDNO：319组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usUfscsAfaAfgCfaCfuUfuAfuUfgAfgUfsuSEQIDNO：304组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfsgSEQIDNO：375组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usUfsgsUfaCfuUfaUfgCfuCfcUfuGfgusuSEQIDNO：377组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfscSEQIDNO：404组成，而FXIIRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′NAG37gsccaaggaGfCfAfuaaguacaaasinvAbSEQIDNO：643组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invAb是反向脱碱基脱氧核糖invAb；并且NAG37是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usGfsgucuuUfcAfcUfuUfcuuggsusuSEQIDNO：289组成，而FXIIRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′NAG25sasaccaagaAfAfGfugaaagaccinvdASEQIDNO：1277组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invdA是反向脱碱基脱氧核糖invdA；并且NAG25是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usAfsasGfcAfcUfuUfaUfuGfaGfuUfcCfsuSEQIDNO：300组成，而FXIIRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′NAG25sasggaacucAfAfUfaaagugcuuasinvAbSEQIDNO：519组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invAb是反向脱碱基脱氧核糖invAb；并且NAG25是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usUfsusCfaAfaGfcAfcUfuUfaUfuGfaGfsuSEQIDNO：319组成，而FXIIRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′NAG25sascucaauaAfAfGfugcuuugaaasinvAbSEQIDNO：526组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invAb是反向脱碱基脱氧核糖invAb；并且NAG25是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usUfscsAfaAfgCfaCfuUfuAfuUfgAfgUfsuSEQIDNO：304组成，而FXIIRNAi物质的正义链包含或由5′→3′NAG37sasacucaauAfAfAfgugcuuugaasinvAbSEQIDNO：610组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invAb是反向脱碱基脱氧核糖invAb；并且NAG37是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usUfsusGfuAfcUfuAfuGfcUfcCfuUfgGfsgSEQIDNO：375组成，而FXIIRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′NAG37scsccaaggaGfCfAfuaaguacaaasinvAbSEQIDNO：611组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invAb是反向脱碱基脱氧核糖invAb；并且NAG37是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usUfsgsUfaCfuUfaUfgCfuCfcUfuGfgusuSEQIDNO：377组成，而FXIIRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′NAG37sinvAbsccaaggAfGfCfauaaguacaauusinvAbSEQIDNO：613组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invAb是反向脱碱基脱氧核糖invAb；并且NAG37是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，本文所述的FXIIRNAi物质可以包含一个或多个靶向基团，所述靶向基团具有结构：NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39，NAG39s，如本文中表7中所定义。在一些实施方式中，本文所述的FXIIRNAi物质在正义链的5′端包含一个靶向基团，所述靶向基团具有结构：NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39，NAG39s，如本文中表7中所定义。本文所公开的FXIIRNAi物质可以纳入包含一种或多种公开的FXIIRNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物内。在一些实施方式中，本文所公开的包含一种或多种公开的FXIIRNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物是药物组合物。包含一种或多种FXIIRNAi物质的药物组合物可以许多方式给予，取决于所需要的是局部或全身处理。可以通过本领域公知的任何方式进行给药，例如但不限于，静脉内，动脉内，皮下，腹膜内，真皮下例如，通过植入的装置和实质内给药。在一些实施方式中，本文所述药物组合物通过皮下注射给予。在一些实施方式中，包含一种或多种公开的FXIIRNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物可以还包含一种或多种其他治疗物therapeutic或治疗剂treatment。在一些实施方式中，本文所述包含一种或多种FXIIRNAi物质的组合物被包装在试剂盒、容器、包、分配器、预填充注射器或小瓶中。在一些实施方案中，将本文所述的组合物胃肠外给予。可以将FXIIRNAi物质和包含其的本发明公开的组合物给予于对象，用于治疗包括预防性治疗至少部分由FXII表达介导的病理状态例如病症或疾病。通过给予本文公开的FXIIRNAi物质和包含其的组合物可以治疗，预防和或控制的病症或疾病包括HAE，AAE，ACE抑制剂相关的血管性水肿，过敏性血管性水肿，INAE，特发性血管性水肿，血栓形成，VTE，血栓性闭塞性疾病和围手术期静脉闭塞性疾病的预防。本文所用术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”指连接的核苷的聚合物，各连接的核苷可以被独立地修饰或不被修饰。本文所用“RNAi物质”也称为“RNAi引发剂”指含有能够以序列特异性方式降解或抑制靶mRNA的信使RNAmRNA转录本翻译的RNA或RNA样例如，化学修饰的RNA寡核苷酸分子的组合物。本文所用RNAi物质可以通过RNA干扰机制即，通过与哺乳动物细胞的RNA干扰通路组成部分RNA诱导的沉默复合物或RISC相互作用诱导RNA干扰操纵，或通过任何其它机制或途径起作用。尽管认为如本文所用术语RNAi物质主要通过RNA干扰机制操纵，但是公开的RNAi物质并不受限于或受约束于任何特定作用途径或机制。本文所公开的RNAi物质包含正义链和反义链，并且包括但不限于：短干扰RNAsiRNA、双链RNAdsRNA、微RNAmiRNA、短发夹RNAshRNA和Dicer酶底物。本文所公开的RNAi物质的反义链与靶向的mRNA例如，FXIImRNA至少部分互补。RNAi物质可以包括一个或多个修饰的核苷酸和或一个或多个非磷酸二酯连接。本文所用术语“沉默”、“降低”、“抑制”、“下调”或“敲减”，当指代表达给定基因时，表示与还没有经这样处理的第二细胞、细胞群或组织相比，当用与本文所述RNAi物质处理该细胞、细胞群、或组织时基因表达降低，如由从基因转录的RNA的水平或从转录基因的细胞、细胞群、组织或对象中mRNA翻译的多肽、蛋白质或蛋白质亚基的水平测量。本文所用术语“序列”和“核苷酸序列”表示使用标准命名法的一序列字母描述的核碱基或核苷酸的次序或顺序物。本文所用“碱基”、“核苷酸碱基”或“核碱基”是杂环嘧啶或嘌呤化合物，其是所有核酸的标准组分，并且包括形成腺苷A、鸟苷G、胞苷C、胸苷T和尿嘧啶U的碱基。核碱基可以进一步经修饰以包括但不限于，通用碱基，疏水性碱基，杂乱碱基promiscuousbase，尺寸扩大的碱基size-expandedbase和氟代碱基。本文所用术语“核苷酸”可包括修饰的核苷酸例如，核苷酸模拟物、脱碱基残基Ab或替代取代部分。本文所用并且除非另外说明，术语“互补”在用于相对于第二核碱基或核苷酸序列例如，RNAi物质反义链或单链反义寡核苷酸描述第一核碱基或核苷酸序列例如，RNAi物质正义链或靶向mRNA时，表示包含第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸在特定条件下与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸杂交在哺乳动物生理条件或相似的体外环境下形成碱基对氢键并形成双链体或双螺旋结构的能力。互补序列包括沃森-克里克碱基对或非沃森-克里克碱基对，并且包括天然或修饰的核苷酸或核苷酸模拟物，至少达到满足上述杂交要求的程度。序列相同性或互补性与修饰无关。例如，出于鉴定相同性或互补性的目的，本文所定义的a和Af与U或T互补并且与A相同。如本文所用，“完美互补”或“完全互补”表示第一多核苷酸的连续序列中的全部100％核碱基或核苷酸将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的核碱基或核苷酸杂交。连续序列可包括第一或第二多核苷酸序列的全部或部分。如本文所用，“部分互补”表示在核碱基序列的杂交对中，第一多核苷酸的连续序列中至少70％但不是所有的碱基将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的碱基杂交。如本文所用，“基本互补”表示在核碱基序列的杂交对中，第一多核苷酸的连续序列中至少85％但不是所有的碱基将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的碱基杂交。本文所述术语“互补”、“完全互补”、“部分互补”和“基本上互补”相对于RNAi物质的正义链和反义链之间或RNAi物质的反义链和FXIImRNA的序列之间匹配的核碱基或核苷酸使用。本文所用术语“基本上相同的”或“基本上相同”用于核酸序列表示包含相较于参照序列具有至少约85％序列相同性或更多例如，至少90％、至少95％或至少99％的核酸序列。序列相同性的百分比通过比较对比窗中两种最优比对序列来测定。该百分比如下计算：通过测定两种序列中出现相同核酸碱基的位置数产生匹配位置数，将该匹配位置数除以比较窗口中位置的总数，得到的结果乘以100产生序列相同性百分比。本文所公开的发明涵盖与本文所公开的那些基本上相同的核苷酸序列。本文所用术语“治疗”、“处理”等表示为了在对象中提供一种或多种疾病的症状数量、严重程度和或频率的缓解或减轻而采取的方法或步骤。本文所用“治疗”和“处理”可以包括预防、控制、预防性处理，和或抑制对象中一种或多种疾病症状的数量、严重程度和或频率。如本文所用，当述及RNAi物质时，短语“导入细胞”表示功能性递送RNAi物质到细胞中。短语“功能性递送”表示以这样的方式将RNAi物质递送至细胞，所述方式能够使得RNAi物质具有所期待的生物活性，例如，对于基因表达的序列特异性抑制。除非另外指出，本文所使用符号表示其可以根据本文所述发明范围连接一个或多个任何基团。本文所用术语“异构体”指具有相同的分子式但性质或其原子结合序列或其原子的空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而成不可叠加镜像的异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。连接四个不相同取代基的碳原子称为“手性中心”。如本文所用，除非在结构中特定指出具有某种构型，对于存在不对称中心并且因此产生对映体、非对映体或其它立体异构体构型的各结构，本文所公开的各结构旨在表示所有这些可能的异构体，包括其光学纯和外消旋形式。例如，本文所公开的结构旨在包括非对映体以及单一立体异构体的混合物。本文权利要求中所用短语“由......组成”排除未在权利要求中指定的任何要素，步骤或成分。当用于本文权利要求中时，短语“基本由......组成”将权利要求的范围限制到指定的物质或步骤以及要求保护的发明的本质上不影响基本和新特征的那些。取决于化合物或组合物所处的环境，本领域普通技术人员将容易地理解和意识到本文所公开的化合物和组合物可以具有处于质子化或去质子化状态的某些原子例如，N、O或S原子。因此，如本文所用，可以考虑将本文所公开的结构的某些官能团，诸如OH、SH或NH质子化或去质子化。如本领域普通技术人员容易理解的，本文所公开的内容旨在涵盖公开的化合物和组合物，与其基于环境如pH的质子化状态无关。除非另外定义，本文中所使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引用全文纳入本文。若有抵触，以本说明书包括定义为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。藉由下文详述、下述附图以及由权利要求能够很容易地了解本发明的其他目标、特征、方面和优点。附图说明图1.显示与用盐水处理的小鼠相比，在第1天用3mgkgFXIIRNAi物质AD03632的单次皮下剂量处理的小鼠中的敲减。平均值的标准误差显示为平均值上绘制的误差线。图2.显示用i0.6mgkgFXIIRNAi物质AD03632的单次皮下剂量带三角形的虚线；ii2mgkgFXIIRNAi物质AD03632的单次皮下剂量带三角形的实线；和iii盐水带圆圈的实线处理的小鼠中的敲减的图。标准偏差显示为平均值上的误差线。图3.显示用i从第1天开始每周一次皮下给予0.6mgkgFXIIRNAi物质AD03632，连续6周带有正方形的虚线；ii从第1天开始每周一次皮下给予2mgkgFXIIRNAi物质AD03632，连续6周带正方形的实线；和iii盐水带圆圈的实线处理的小鼠中的敲减的图。平均值的标准误差显示为平均值上绘制的误差线。图4.显示在第1天用单次皮下剂量的i盐水；ii肝素1000Ukg，在插管时给药；iii1mgkgFXIIRNAi物质AD03224；或iv3mgkgFXIIRNAi物质AD03224处理的大鼠中FXII血清水平的图。图5.显示在第1天给予单次皮下剂量的i盐水；ii肝素；iii1mgkgFXIIRNAi物质AD03224；或iv3mgkgFXIIRNAi物质AD03224后，在第14天来自大鼠的动静脉分流模型的凝块重量以mg计。具体实施方式RNAi物质本文描述了用于抑制因子FXII基因表达的RNAi物质本文称为FXIIRNAi物质或FXIIRNAi引发剂。各FXIIRNAi物质包含正义链和反义链。正义和反义链各自的长度可以为16-30个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链各自的长度可以为17-26个核苷酸。正义和反义链的长度可以相同或它们可以不同。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自独立地是17-21个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自为21-26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自为21-24个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度是约19个核苷酸，而反义链的长度是约21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度是约21个核苷酸，而反义链的长度是约23个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为23个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自是21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为22个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为19个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，RNAi物质正义和反义链的长度各自独立地为17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个核苷酸。在一些实施方式中，双链RNAi物质具有长度为约16、17、18、19、20、21、22、23或24个核苷酸的双链体。在一些实施方式中，正义链和反义链之间完美互补或基本上互补的区域的长度通常是16-26例如，16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个核苷酸，并且出现在反义链的5′端处或附近例如，该区域可以与反义链的5′端相隔并不完美互补或不基本上互补的0、1、2、3或4个核苷酸。正义链和反义链各自包含长度为16-23个核碱基的核心段序列。反义链核心段序列与存在于FXIImRNA靶标中的核苷酸序列有时候称之为例如靶序列100％完美互补或至少约85％基本上互补。正义链核心段序列与反义链中的核心段序列100％完美互补或具有至少约85％基本上的互补性，因此正义链核心段序列与FXIImRNA靶标中存在的核苷酸序列靶序列完美相同或至少约85％相同。正义链核心段序列可以是与相应反义核心段序列相等的长度或者其可以是不同的长度。在一些实施方式中，反义链核心段序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方式中，正义链核心段序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。表2、3、4和6中提供了用于形成FXIIRNAi物质的核苷酸序列的示例。表5示出了FXIIRNAi物质双链体的示例，其包含表2、3、4和5中的正义链和反义链序列。FXIIRNAi物质正义和反义链通常退火以形成双链体。FXIIRNAi物质的正义链和反义链彼此之间可以部分、基本上或完全互补。在互补的双链体区域内，正义链核心段序列与反义链核心段序列具有至少85％的互补性或100％的互补性。在一些实施方式中，正义链核心段序列包含与反义链核心序列相应的16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸序列具有至少85％或100％互补性的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23个核苷酸的序列即，FXIIRNAi物质的正义和反义核心序列具有至少85％碱基配对或100％碱基配对的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23个核苷酸的区域。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质的反义链与表2或表3中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质的正义与表2或表4中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质的反义链与表6中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质的正义链与表6中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。正义链和或反义链可任选地并独立地在核心段序列的3′末端、5′末端、或者3′和5′末端处同时含有另外1、2、3、4、5或6个核苷酸延伸。反义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与FXIImRNA中相应的序列互补。正义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与FXIImRNA中相应的序列相同。反义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与相应正义链的其他核苷酸如果存在互补。如本文所用，延伸包括在正义链核心段序列和或反义链核心段序列的5′和或3′末端处的1、2、3、4、5或6个核苷酸。正义链上的延伸核苷酸可以与或可以不与相应反义链中的核苷酸无论是核心段序列核苷酸或延伸核苷酸互补。相反地，反义链上的延伸核苷酸可以与或可以不与相应正义链中的核苷酸无论是核心段序列核苷酸或延伸核苷酸互补。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链和反义链包含3′和5′延伸。在一些实施方式中，一个链的一个或多个3′延伸核苷酸与另一个链的一个更多个5′延伸核苷酸碱基配对。在其他实施方式中，一个链的一个或多个3′延伸核苷酸不与另一个链的一个或多个5′延伸核苷酸碱基配对。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的反义链具有3′延伸并且其正义链具有5′延伸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含具有长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的3′延伸的反义链。在其他实施方式中，FXIIRNAi物质包含具有长度为1、2或3个核苷酸的3′延伸的反义链。在一些实施方式中，一个或多个反义链延伸核苷酸包含尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸或与相应FXIImRNA序列互补的核苷酸。在一些实施方式中，3′反义链延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：AUA，UGCUU，CUG，UG，UGCC，CUGCC，CGU，CUU，UGCCUA，CUGCCU，UGCCU，UGAUU，GCCUAU，T，TT，U，UU各自以5′→3′示出。在一些实施方式中，反义链的3′端可以包含其他脱碱基残基Ab。“脱碱基残基”或“脱碱基位点”是在糖的1′位置缺少核碱基的核苷酸或核苷。在一些实施方式中，Ab或AbAb可以添加至反义链的3′端。在一些实施方式中，可以反向脱碱基脱氧核糖残基invAb添加一个或多个脱碱基残基参见表7，参见例如，F.Czauderna，NucleicAcidsRes.，2003，3111，2705-16。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含具有长度为1、2、3、4或5个核苷酸的3′延伸的正义链。在一些实施方式中，一个或多个正义链延伸核苷酸包含腺苷、尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸，AT双核苷酸，或对应FXIImRNA序列中核苷酸的核苷酸。在一些实施方式中，3′正义链延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：T，UT，TT，UU，UUT，TTT或TTTT各自以5′-3′示出。在一些实施方式中，正义链的3′端可以包含其他脱碱基残基Ab。在一些实施方式中，添加UUAb、UAb或Ab至正义链的3′端。在一些实施方式中，添加到正义链3′端的一个或多个脱碱基残基是反向的invAb。在一些实施方式中，一个或多个反向脱碱基残基或脱碱基位点可以插入靶向配体和RNAi物质正义链的核碱基序列之间。在一些实施方式中，在RNAi物质正义链的一个或多个末端或其附近包含一个或多个反向脱碱基残基或脱碱基位点能够增强RNAi物质的活性或其他所需特性。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含具有长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的5′延伸的正义链。在一些实施方式中，一个或多个正义链延伸核苷酸包含尿嘧啶或腺苷核苷酸或与对应FXIImRNA序列中核苷酸的核苷酸。在一些实施方式中，正义链5′延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：CA，AUAGGC，AUAGG，AUAG，AUA，A，AA，AC，GCA，GGCA，GGC，UAUCA，UAUC，UCA，UAU，U，UU各自以5′-3′示出。正义链可以具有3′延伸和或5′延伸。在一些实施方式中，正义链的5′端可以包含一个或多个其他脱碱基残基例如，Ab或AbAb。在一些实施方式中，添加到正义链5′端的一个或多个脱碱基残基可以是反向的例如，invAb。在一些实施方式中，一个或多个反向脱碱基残基可以插入靶向配体和RNAi物质正义链的核碱基序列之间。在一些实施方式中，在RNAi物质正义链的一个或多个末端或其附近包含一个或多个反向脱碱基残基能够增强RNAi物质的活性或其他所需特性。在一些实施方式中，可以用核糖醇脱碱基核糖残基取代脱碱基脱氧核糖残基。在一些实施方式中，反义链核心段序列的3′端或反义链序列的3′端可以包含反向脱碱基残基invAb参见表7。表2、3、4和6中提供了用于形成FXIIRNAi物质的序列的示例。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链包含表2、3或6中任一序列所示的序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一序列的核苷酸从5′端→3′端1-17，2-15，2-17，1-18，2-18，1-19，2-19，1-20，2-20，1-21，2-21，1-22，2-22，1-23，2-23，1-24，2-24，1-25，2-25，1-26，或2-26所示的序列。在某些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链包含或由表4中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链包含表2、3或5中任一序列所示的序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链包含表2、4或6中任一序列的核苷酸从5′端→3′端1-18，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，1-25，1-26，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-26，3-20，3-21，3-22，3-23，3-24，3-25，3-26，4-21，4-22，4-23，4-24，4-25，4-26，5-22，5-23，5-24，5-25，5-26，6-23，6-24，6-25，2-26，7-24，7-25，或7-26所示的序列。在某些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链包含或由表5中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在一些实施方式中，本文所述的RNAi物质的正义和反义链含有相同数量的核苷酸。在一些实施方式中，本文所述的RNAi物质的正义和反义链含有不同数量的核苷酸。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链5′端和反义链3′端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链3′端和反义链5′端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端都不是钝端。本文所用钝端指双链RNAi物质这样的末端，该末端中两个退火的链的末端核苷酸是互补的形成互补碱基对。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链5′端和反义链3′端形成散损末端frayedend。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链3′端和反义链5′端形成散损末端frayedend。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端形成散损末端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端都不是散损末端。本文所用散损末端指双链RNAi物质这样的末端，该末端中两个退火的链的末端核苷酸形成对即，不形成突出端但不是互补的即，形成非互补对。如本文所用，突出端是位于双链RNAi物质一条链的末端的一个或多个未配对核苷酸的延伸未配对的核苷酸可以位于正义链或反义链，产生3′或5′突出端。在一些实施方式中，RNAi物质包含：钝端和散损末端，钝端和5′突出端，钝端和3′突出端，散损末端和5′突出端，散损末端和3′突出端，两个5′突出端，两个3′突出端，5′突出端和3′突出端，两个散损末端，或两个钝端。当修饰的核苷酸用于各种多核苷酸或寡核苷酸构建体时可以保持细胞中化合物的活性，并在同时增加这些化合物的血清稳定性，并且还可以在给予多核苷酸或寡核苷酸构建体后使激活人体中干扰素活性的可能性最小化。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质以盐、混合的盐或游离酸形式制备或提供。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质制备为钠盐。这类形式在本公开的发明的范围内。修饰的核苷酸在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含一个或多个修饰的核苷酸。如本文中所用，“修饰的核苷酸”是不同于核糖核苷酸2′-羟基核苷酸的核苷酸。在一些实施方式中，至少50％例如，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％，至少99％或100％的核苷酸是修饰的核苷酸。如本文所用，修饰的核苷酸包括但不限于，脱氧核糖核苷酸，核苷酸模拟物，脱碱基核苷酸本文以Ab表示，2′-修饰的核苷酸，3′至3′连接反向核苷酸本文以invdN、invN、invn表示，含有修饰的核碱基的核苷酸，桥连核苷酸，肽核酸PNA，2′，3′-开环核苷酸模拟物2′，3′-seconucleotidemimic开锁核碱基类似物，本文以NUNA或NUNA表示，锁核苷酸本文以NLNA或NLNA表示，3′-O-甲氧基2′核苷间连接的核苷酸本文以3′-OMen表示，2′-F-阿拉伯糖核苷酸本文以NfANA或NfANA表示，5′-Me，2′-氟核苷酸本文以5Me-Nf表示，吗啉代核苷酸，乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸本文以vpdN表示，含乙烯基膦酸酯的核苷酸，和含环丙基膦酸酯的核苷酸cPrpN。2′-修饰的核苷酸即，在五元糖环2′位置具有除羟基以外基团的核苷酸包括但不限于，2′-O-甲基核苷酸本文以核苷酸序列中的小写字母“n”表示，2′-脱氧-2′-氟核苷酸本文以Nf表示，本文也以2′-氟代核苷酸表示，2′-脱氧核苷酸本文以dN表示，2′-甲氧基乙基2′-O-2-甲氧基乙基核苷酸本文以NM或2′-MOE表示，2′-氨基核苷酸和2′-烷基核苷酸。不需要对给定化合物中的所有位置进行统一的修饰。相反地，可将多于一个修饰纳入单个FXIIRNAi物质或者甚至是其单个核苷酸中。FXIIRNAi物质正义链和反义链可以通过本领域已知的方法合成和或修饰。一个核苷酸上的修饰与另一个核苷酸的修饰相独立。修饰的核碱基包括合成的和天然的核碱基，如：5-取代的嘧啶，6-氮杂嘧啶，N-2、N-6和O-6取代的嘌呤例如，2-氨基丙基腺嘌呤，5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶5-me-C，5-羟甲基胞嘧啶，肌苷，黄嘌呤，次黄嘌呤，2-氨基腺嘌呤，腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基例如，6-甲基，6-乙基，6-异丙基，或6-正丁基的衍生物，腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基例如，2-甲基，2-乙基，2-异丙基，或2-正丁基和其他烷基衍生物，2-硫脲嘧啶，2-硫胸腺嘧啶，2-硫胞嘧啶，5-卤代尿嘧啶，胞嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，6-偶氮基尿嘧啶，6-偶氮基胞嘧啶，6-偶氮基胸腺嘧啶，5-尿嘧啶假尿嘧啶，4-硫脲嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤，5-卤代例如，5-溴，5-三氟甲基，和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶，7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤，8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤，7-去氮鸟嘌呤7-deazaguanine，7-去氮腺嘌呤7-deazaadenine，3-去氮鸟嘌呤，和3-去氮腺嘌呤。在一些实施方式中，所有或基本上所有RNAi物质的核苷酸是修饰的核苷酸。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的RNAi物质是在作为核糖核苷酸的即未修饰的正义链和反义链中具有4个或更少的即，0、1、2、3或4核苷酸的RNAi物质。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的正义链是在作为核糖核苷酸的正义链中具有2个或更少个即，0、1或2核苷酸的正义链。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的反义链是在作为核糖核苷酸的正义链中具有2个或更少个即，0、1或2核苷酸的反义链。在一些实施方式中，RNAi物质的一个或多个核苷酸是核糖核苷酸。修饰的核苷间连接在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的一个或多个核苷酸通过非标准连接或主链即，修饰的核苷间连接或修饰的主链连接。修饰的核苷间连接或主链包括但不限于，5′-硫代磷酸酯基团本文以小写字母“s”表示、手性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨烷基磷酸三酯、烷基膦酸酯例如，甲基磷酸酯或3′-烯基膦酸酯、手性膦酸酯、亚膦酸酯、氨基磷酸酯例如，3′-氨基氨基磷酸酯，氨基烷基氨基磷酸酯，硫代氨基磷酸酯、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯、吗啉基连接、具有正常3′-5′连接的硼代磷酸酯、硼代磷酸酯2′-5′连接的类似物、或具有反向极性invertedpolarity的硼代磷酸酯，其中核苷单元的临近对以3′-5′至5′-3′或2′-5′至5′-2′连接。在一些实施方式中，修饰的核苷间连接或主链缺少磷原子。缺少磷原子的修饰的核苷间连接或主链包括但不限于：短链烷基或环烷基糖间连接、混合的杂原子和烷基或环烷基糖间连接、或者一种或多种短链杂原子或杂环糖间连接。在一些实施方式中，修饰的核苷间主链包括但不限于：硅氧烷主链，硫化物主链，亚砜主链，砜主链，甲酰乙酰基formacetyl和硫代甲酰基主链，亚甲基甲酰乙酰基和硫代甲酰乙酰基主链，含烯主链，氨基磺酸酯主链，亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链，磺酸酯和磺酰胺主链，酰胺主链和具有混合的N、O、S和CH2组分的其他主链。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链可以包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接，FXIIRNAi物质的反义链可以包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接，或者正义链和反义链可以独立地包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质的正义链可以包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接，FXIIRNAi物质的反义链可以包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接，或者正义链和反义链可以独立地包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链含有至少2个硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，至少2个硫代磷酸酯核苷间连接位于正义链3′端位置1-3之间的核苷酸。在一些实施方式中，至少2个硫代磷酸酯核苷间连接位于正义链5′端位置1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8之间的核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链含有4个硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，4个硫代磷酸酯核苷间连接位于反义链5′端位置1-3的核苷酸之间和5′端位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26的核苷酸之间。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质在正义链含有至少2个硫代磷酸酯核苷间连接并且在反义链含有3个或4个硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含一个或多个修饰的核苷酸和一个或多个修饰的硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，2′修饰的核苷酸与修饰的核苷间连接组合。FXIIRNAi物质在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质靶向在表1所示FXII序列位置处或其附近靶向FXII基因。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质的反义链包含核心段序列，所述核心段序列与表1所公开的靶标FXII19聚体序列完全、基本上或至少部分互补。表1.FXII19聚体mRNA靶序列取自人类凝血因子XIIF12cDNA，GenBankNM_000505.3SEQIDNO：1在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含反义链，其中反义链的位置195′→3′能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置1形成碱基对。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含反义链，其中反义链的位置15′→3′能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置19形成碱基对。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含反义链，其中反义链的位置25′→3′能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置18形成碱基对。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含反义链，其中反义链的位置2至185′→3′能够与位于表1中所公开的19聚体靶序列的位置18至2的各相应的互补碱基形成碱基对。对于本文所公开的RNAi物质，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端可以与FXII基因完美互补，或者可以与FXII基因不互补。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端是U、A或dT。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端与正义链形成A：U或U：A碱基对。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列核苷酸从5′端→3′端2-18或2-19的序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列核苷酸从5′端→3′端1-17、1-18或2-18的序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含：i反义链，该反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列核苷酸从5′端→3′端2-18或2-19的序列，和ii正义链，该正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列核苷酸从5′端→3′端1-17或1-18的序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含下表2中所示的核心19聚体核苷酸序列。表2.示例F12RNAi物质反义链和正义链核心段碱基序列N＝任何核碱基包含或由表2中核苷酸序列组成的FXIIRNAi物质正义链和反义链可以是修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸。在一些实施方式中，具有包含或由表2中核苷酸序列组成的正义和反义链的FXIIRNAi物质全部或基本上全部是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质的反义链与表2中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质的正义链与表2中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。如本文所用，列于表2中所公开序列中的各个N可以独立地选择。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸互补。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基不与另一条链上相应位置的N核苷酸互补。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸相同。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸不同。表3和表4提供了某些修饰的FXIIRNAi物质正义链和反义链。表3中提供了修饰的FXIIRNAi物质反义链以及其潜在的未修饰的核碱基序列。表4中提供了修饰的FXIIRNAi物质正义链以及其潜在的未修饰的序列。在形成FXIIRNAi物质中，列于表3和4以及上述表2中的各潜在的碱基序列中的各核苷酸可以是修饰的核苷酸。通过将反义链与正义链退火来形成本文所述的FXIIRNAi物质。含有表2、表3或表6中所列序列的正义链可与含有表2、表4或表6中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链包含表2、表3或表6中任一序列所示的核苷酸序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含或由双链体组成，所述双链体具有表2，表3，表4或表6中任一序列的正义链和反义链的核碱基序列。表3中提供了含有修饰的核苷酸的反义链的示例。表4中提供了含有修饰的核苷酸的正义链的示例。如表3和4中所用，下述注释用于指示修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团。本领域普通技术人员容易理解的是，除非通过序列另外说明，当存在于寡核苷酸时，单体通过5’-3’-磷酸二酯键互相连接。A＝腺苷-3’-磷酸；C＝胞苷-3’-磷酸；G＝鸟苷-3’-磷酸；U＝尿苷-3’-磷酸n＝任何2′-OMe修饰的核苷酸a＝2’-O-甲基腺苷-3’-磷酸as＝2’-O-甲基腺苷-3’-硫代磷酸酯c＝2’-O-甲基胞苷-3’-磷酸cs＝2’-O-甲基胞苷-3’-硫代磷酸酯g＝2’-O-甲基鸟苷-3’-磷酸gs＝2’-O-甲基鸟苷-3’-硫代磷酸酯t＝2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-磷酸ts＝2’-O-甲基-5-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯u＝2’-O-甲基尿苷-3’-磷酸us＝2’-O-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯Nf＝任何2′-氟修饰的核苷酸Af＝2’-氟胞苷-3’-磷酸Afs＝2’-氟腺苷-3’-硫代磷酸酯Cf＝2’-氟胞苷-3’-磷酸Cfs＝2’-氟胞苷-3’-硫代磷酸酯Gf＝2’-氟鸟苷-3’-磷酸Gfs＝2’-氟鸟苷-3’-硫代磷酸酯Tf＝2’-氟-5’-甲基尿苷-3’-磷酸Tfs＝2’-氟-5’-甲基尿苷-3’-硫代磷酸酯Uf＝2’-氟胞苷-3’-磷酸Ufs＝2’-氟胞苷-3’-硫代磷酸酯dN＝任何2’-脱氧核糖核苷酸dT＝2’-脱氧胸苷-3’-磷酸NUNA＝2′，3′-开环核苷酸模拟物未锁定核碱基类似物-3’-磷酸NUNAs＝2′，3′-开环核苷酸模拟物未锁定核碱基类似物-3’-硫代磷酸酯UUNA＝2’，3’-开环-尿苷-3’-磷酸UUNAs＝2’，3’-开环-尿苷-3’-硫代磷酸酯a_2N＝参见表7a_2Ns＝参见表7pu_2N＝参见表7pu_2Ns＝参见表7Npu＝参见表7Nus＝参见表7NLNA＝锁定的核苷酸NfANA＝2′-F-阿拉伯糖基核苷酸NM＝2′-甲氧基乙基核苷酸AM＝2’-甲氧基乙基腺苷-3’-磷酸AMs＝2’-甲氧基乙基腺苷-3’-硫代磷酸酯TM＝2’-甲氧基乙基胸苷-3’-磷酸TMs＝2’-甲氧基乙基胸苷-3’-硫代磷酸酯R＝核糖醇invdN＝任何反向脱氧核糖核苷酸3′-3′连接的核苷酸invAb＝反向3′-3′连接的脱碱基脱氧核糖核苷酸，参见表7invAbs＝反向3′-3′连接的脱碱基脱氧核糖核苷酸-5’-硫代磷酸酯，参见表7invn＝任何反向2’-OMe核苷酸3′-3′连接的核苷酸s＝硫代磷酸酯连接vpdN＝乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸5Me-Nf＝5′-Me，2′-氟核苷酸cPrp＝环丙基膦酸盐酯，参见表7epTcPr＝参见表7epTM＝参见表7Chol-TEG＝参见表7Chol-生物素＝参见表7PEG-C3-SS＝参见表7Alk-SS-C6＝参见表7C6-SS-Alk＝参见表7C6-SS-Alk-Me＝参见表7本领域普通技术人员容易理解的是，给定寡核苷酸序列3′端的末端核苷酸通常将在给定单体而非离体磷酸酯部分的相应3′位置具有羟基-OH基团。除非本文另有明确说明，否则当描述本文所公开的FXIIRNAi物质和FXIIRNAi物质的组合物时，使用本领域普通技术人员的这种理解。靶向基团和连接基团包括下述，其化学结构在下表7中提供：PAz，NAG13，NAG13s，NAG18，NAG18s，NAG24，NAG24s，NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39，NAG39s。各正义链和或反义链可以具有以上列出的任何靶向基团或连接基团，以及与序列5′和或3′端偶联的其他靶向或连接基团。表3.FXIIRNAi物质反义链序列。表4.FXIIRNAi物质正义链序列。通过将反义链与正义链退火来形成本文所述的FXIIRNAi物质。含有表2、表4或表6中所列序列的正义链可与含有表2、表3或表6中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质的反义链与表3中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的FXIIRNAi物质的正义链与表4中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链包含表2、表3或表6中任一序列所示的核苷酸序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链包含表2、表3或表6中任一序列的核苷酸从5′端→3′端1-17，2-17，1-18，2-18，1-19，2-19，1-20，2-20，1-21，2-21，1-22，2-22，1-23，2-23，1-24，或2-24，1-25，2-25，1-16，或2-16所示的序列。在某些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链包含或由表3中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在某些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链包含或由表6中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链包含表2、表4或表6中任一序列所示的核苷酸序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链包含表2、表4或表6中任一序列的核苷酸从5′端→3′端1-17，2-17，3-17，4-17，1-18，2-18，3-18，4-18，1-19，2-19，3-19，4-19，1-20，2-20，3-20，4-20，1-21，2-21，3-21，4-21，1-22，2-22，3-22，4-22，1-23，2-23，3-23，4-23，1-24，2-24，3-24，4-24，1-25，2-25，3-25，4-25，1-26，2-26，3-26，或4-26所示的序列。在某些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链包含或由表5中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在某些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链包含或由表6中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。对于本文所公开的FXIIRNAi物质，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端可以与FXII基因完美互补，或者可以与FXII基因不互补。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端是U、A或dT或U、A或dT的修饰型。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端与正义链形成A：U或U：A碱基对。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列核苷酸从5′端→3′端2-18或2-19的序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列核苷酸从5′端→3′端1-17或1-18的序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含：i反义链，该反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列核苷酸从5′端→3′端2-18或2-19的序列，和ii正义链，该正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列核苷酸从5′端→3′端1-17或1-18的序列。含有表2、表4或表6中所列序列的正义链可与含有表2、表3或表6中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质具有正义链和反义链，该正义链由表4中任一修饰的序列的修饰的序列组成，而该反义链由表3中任一修饰的序列的修饰的序列组成。某些代表性的序列配对由表5或表6中所示的双链体ID编号来举例说明。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质由本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体组成。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链核苷酸序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链核苷酸序列和靶向基团和或连接基团，其中靶向基团和或连接基团共价连接即，偶联至正义链或反义链。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链经修饰核苷酸序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链经修饰核苷酸序列和靶向基团和或连接基团，其中靶向基团和或连接基团共价连接至正义链或反义链。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含具有表2、表5或表6所示任一反义链正义链双链体核苷酸序列的反义链和正义链，并且包含脱唾液酸糖蛋白受体配体靶向基团。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含具有表2、表5或表6所示任一反义链正义链双链体核苷酸序列的反义链和正义链，并且还包含下述靶向基团：PAZ，NAG13，NAG13s，NAG18，NAG18s，NAG24，NAG24s，NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39，NAG39s。在一些实施方式中，靶向基团是表7所定义的NAG25或NAG25s。在其他实施方式中，靶向基团是表7所定义的NAG37或NAG37s。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含反义链和正义链，所述反义链和正义链具有表中5任一双链体的任一反义链和或正义链核苷酸序列的经修饰核苷酸序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含反义链和正义链，所述反义链和正义链具有表5中任一双链体的任一反义链和或正义链核苷酸序列的经修饰核苷酸序列，并且包含脱唾液酸糖蛋白受体配体靶向基团。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含，由或基本上由表5中任何双链体的双链结构组成。表5.通过具有相应的正义和反义链的双链体ID编号鉴定的FXIIRNAi物质。表6.其他修饰的FXIIRNAi物质双链体具有对应的反义链和正义链序列。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质以盐、混合的盐或游离酸形式制备或提供。本文所述RNAi物质在递送至表达FXII基因的细胞后抑制或敲减一个或多个FXII基因的体内表达。靶向基团、连接基团和递送载剂在一些实施方式中，FXIIRNAi物质与一个或多个非核苷酸基团偶联，包括但不限于，靶向基团、连接基团、递送聚合物或递送载剂。非核苷酸基团可以增强RNAi物质的靶向、递送和连接。表7提供了靶向基团和连接基团的实例。非核苷酸基团可以共价连接于正义链和或反义链的3′和或5′端。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质包含与正义链3′和或5′端连接的非核苷酸基团。在一些实施方式中，非核苷酸基团与FXIIRNAi物质正义链5′端连接。非核苷酸基团可以直接或间接地经由接头连接基团与RNAi物质连接。在一些实施方式中，非核苷酸基团经由不稳定键、可切割键或可逆键或接头与RNAi物质连接。在一些实施方式中，非核苷酸基团可以提高其接合的偶联物或RNAi物质的药代动力学或生物分布特性以改良RNAi物质或偶联物的细胞或组织特异分布和细胞特异摄取。在一些实施方式中，非核苷酸基团增强RNAi物质的内吞作用。靶向基团或靶向部分可以提高其接合的偶联物或RNAi物质的药代动力学或生物分布特性以改良偶联物或RNAi物质的细胞特异分布和细胞特异摄取。靶向基团可以是单价、二价、三价、四价或具有对其定向的靶标更高的价态。代表性靶向基团包括但不限于，对细胞表面分子具有有亲和性的化合物，细胞受体配体，半抗体，抗体，单克隆抗体，抗体片段，和对细胞表面分子具有亲和性的抗体模拟物。在一些实施方式中，靶向基团使用接头连接RNAi物质，如PEG接头或1、2或4个脱碱基和或核糖醇脱碱基核糖残基，其在一些情况中可以作为接头。在一些实施方式中，靶向基团包括半乳糖衍生物簇。可以合成本文所述FXIIRNAi物质，其在5′末端具有反应性基团，如胺基团。使用本领域常规方法，可利用反应性基团来后续接合靶向基团。在一些实施方式中，靶向基团包括脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包括或由一个或多个半乳糖衍生物组成。如本文所用，术语半乳糖衍生物包括半乳糖和对脱唾液酸糖蛋白受体的亲和性等于或大于半乳糖对其亲和性的半乳糖衍生物。半乳糖衍生物包括但不限于，半乳糖，半乳糖胺，N-甲酰基半乳糖胺，N-乙酰基-半乳糖胺，N-丙酰基-半乳糖胺，N-正丁酰基-半乳糖胺和N-异丁酰基半乳糖-胺参见例如：S.T.Iobst和K.Drickamer，J.B.C.，1996，271，6686。可用于体内靶向寡核苷酸和其他分子至肝脏的半乳糖衍生物和半乳糖衍生物的簇为本领域所知参见，例如，Baenziger和Fiete，1980，Cell，22，611-620；Connolly等，1982，J.Biol.Chem.，257，939-945。半乳糖衍生物已经用于通过其与肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体的接头靶向体内肝细胞的分子。脱唾液酸糖蛋白受体配体与一个或多个脱唾液酸糖蛋白受体的接合促进对肝细胞的细胞特异性靶向以及内吞分子进入肝细胞。脱唾液酸糖蛋白受体配体可以是单体例如，具有单个半乳糖衍生物或多聚体例如，具有多个半乳糖衍生物。半乳糖衍生物或半乳糖衍生物簇可以使用本领域已知的方法接合RNAi物质正义或反义链的3′或5′端。靶向基团如半乳糖衍生物簇的制备述于例如美国专利申请序列号15452,324和美国专利公开号US20170253875中，两者的内容通过引用其全部内容纳入本文。本文中所用的半乳糖衍生物簇包含具有2-4个末端半乳糖衍生物的分子。末端半乳糖衍生物通过其C-1碳接合分子。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇是半乳糖衍生物三聚体也称为三触角型半乳糖衍生物或三价半乳糖衍生物。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含3个N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇是半乳糖衍生物四聚体也称为四触角型半乳糖衍生物或四价半乳糖衍生物。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含4个N-乙酰基-半乳糖胺。如本文所用，半乳糖衍生物三聚体含有3个半乳糖衍生物，各自连接至中央分支点。如本文所用，半乳糖衍生物四聚体含有4个半乳糖衍生物，各自连接至中央分支点。半乳糖衍生物可以通过糖类的C-1碳接合中央分支点。在一些实施方式中，半乳糖衍生物通过接头或间隔子连接至分支点。在一些实施方式中，接头或间隔子是柔性亲水性间隔子，如PEG基团参见，例如，美国专利号5,885,968；Biessen等，J.Med.Chem.1995卷39第1538-1546页。在一些实施方式中，PEG间隔子是PEG3间隔子。分支点可以是任何小分子，其允许所述三种半乳糖衍生物结合，还允许所述分支点结合RNAi物质。分支点基团的示例是二赖氨酸或二谷氨酸。分支点与RNAi物质的接合可通过接头或间隔子发生。在一些实施方式中，接头或间隔子包含柔性亲水性间隔子，诸如但不限于PEG间隔子。在一些实施方式中，接头包含刚性接头，如环状基团。在一些实施方式中，半乳糖衍生物包含或由N-乙酰基-半乳糖胺组成。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物四聚体，所述半乳糖衍生物四聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。本公开的实施方式包括用于体内递送FXIIRNAi物质至肝脏细胞的药物组合物。这类药物组合物包括例如与半乳糖衍生物簇偶联的FXIIRNAi物质。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物三聚体或四聚体，所述半乳糖衍生物三聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺三聚体，所述半乳糖衍生物四聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。靶向基团包括但不限于，PAZ，NAG13，NAG13s，NAG18，NAG18s，NAG24，NAG24s，NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39和NAG39s，如表7所定义。本领域已知其他靶向基团，包括玻璃熔体簇靶向配体。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质偶联。连接基团促进物质与靶向基团或递送聚合物或递送载剂的共价连接。连接基团可以连接RNAi物质正义链或反义链的3′或5′端。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链连接。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链的5′或3′端偶联。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链的5′端偶联。连接基团的示例包括但不限于：反应性基团如伯胺和炔烃，烷基基团，脱碱基核苷酸，核糖醇脱碱基核糖和或PEG基团。接头或连接基团是2个原子之间的连接，其通过一个或多个共价键连接一个化学基团如RNAi物质或感兴趣区段至另一个化学基团如靶向基团或递送聚合物或感兴趣区段。不稳定连接包含不稳定键。连接可任选地包括增加两种相连原子之间距离的间隔子。间隔子还可增加连接的灵活性和或长度。间隔子可以包括但不限于，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，芳烯基和芳炔基；其各自可以包含一个或多个杂原子，杂环，氨基酸，核苷酸和糖。间隔子基团为本领域所熟知，并且前述列表并不旨在限制本说明的范围。表2、3、4或6中所列的任一FXIIRNAi物质核苷酸序列，无论经修饰或未经修饰，均可以包含3′或5′靶向基团或连接基团。表3或4中所列含有3′或5′靶向基团或连接基团的任一FXIIRNAi物质序列可替代地不含3′或5′靶向基团或连接基团，或者可含有不同的3′或5′靶向基团或连接基团，其包括但不限于，表7中所示的那些。表2、表5或表6中所列的任一FXIIRNAi物质双链体，无论经修饰或未经修饰，可以进一步包含靶向基团或连接基团，包括但不限于表7中所示的那些，比功能器靶向基团或连接基团可以与FXIIRNAi物质双链体正义链或反义链的3′或5′末端接合。表7提供了靶向基团和连接基团的实例。表4提供了具有与5′或3′端连接的靶向基团或连接基团的FXIIRNAi物质正义链的多个实施方式。表7.代表各种修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团的结构表7所示的上述各结构中，NAG包含N-乙酰基-半乳糖胺或另一脱唾液酸糖蛋白受体配体，基于本文所提供的上述结构和描述，待接合的结构在本领域普通技术人员理解范围内。例如，在一些实施方式中，处于表7中提供的结构的NAG由下述结构表示：N-乙酰基-半乳糖胺各NAGx可以经由磷酸酯基团如在NAG25、NAG30和NAG31中、或硫代磷酸酯基团如在NAG25s、NAG29s、NAG30s、NAG31s或NAG37s中或其他连接基团与FXIIRNAi物质接合。可以使用本领域已知的其他连接基团。在一些实施方式中，可使用递送载剂来向细胞或组织递送RNAi物质。递送载剂是改善RNAi物质向细胞或组织递送的化合物。递送载剂可以包括但不限于或由但不限于下述组成：聚合物，如两亲性聚合物，膜活性聚合物，肽，蜂毒肽，蜂毒肽样肽MLP，脂质，可逆修饰的聚合物或肽，或可逆修饰的膜活性多胺。在一些实施方式中，RNAi物质可以与脂质、纳米颗粒、聚合物、脂质体、胶粒、DPC或本领域可及的其他递送系统合并。RNAi物质也可化学偶联至靶向基团，脂质包括但不限于，胆甾醇和胆甾醇基衍生物，纳米颗粒，聚合物，脂质体，胶粒，DPC参见，例如，2000053722，WO20080022309，WO2011104169和WO2012083185，WO2013032829，WO2013158141，其各自通过引用纳入本文，或本领域可用的其他递送系统。药物组合物和制剂本文所公开的FXIIRNAi物质可以制备为药物组合物或药物制剂。在一些实施方式中，药物组合物包含指示一种FXIIRNAi物质。这些药物组合物可特别用于抑制靶细胞、细胞群、组织或生物体中靶mRNA的表达。该药物组合物可以用于治疗患有将受益于靶mRNA水平之下降或靶基因表达之抑制的疾病或病症的对象。该药物组合物可以用于治疗这样的对象，所述处于发展出将受益于靶mRNA水平之下降或靶基因表达之抑制的疾病、病症或状况的风险中。在一实施方式中，该方法包括向待治疗的对象给予与本文所述靶向配体连接的FXIIRNAi物质。在一些实施方式中，向包含FXIIRNAi物质的药物组合物添加一种或多种药学上可接受的赋形剂包括载剂、运载体、稀释剂和或递送聚合物，从而形成适合用于体内递送至对象包括人的药学制剂。包含FXIIRNAi物质的药物组合物和本文所公开的方法降低细胞、细胞组、细胞群体、组织或对象中靶mRNA的水平，包括：向对象给予治疗有效量的本文所述的FXIIRNAi物质，从而抑制对象中FXIImRNA的表达。在一些实施方式中，所述包含FXIIRNAi物质的药物组合物用于治疗或控制受益于FXII基因表达抑制的对象的临床表现，例如包括HAE，AAE，ACE抑制剂相关的血管性水肿，过敏性血管性水肿，INAE，特发性血管性水肿，血栓形成，VTE，血栓性闭塞性疾病和围手术期静脉闭塞性疾病的预防。在一些实施方式中，向需要这种治疗的对象给予治疗或预防有效量的一种或多种药物组合物。在一些实施方式中，给予所公开的FXIIRNAi物质可以用于降低对象中疾病症状的数量、严重程度和或频率。包含FXIIRNAi物质的所述药学组合物可以用于治疗患有将会受益于FXIImRNA表达之减少或抑制的疾病或病症的对象中至少一种症状。在一些实施方式中，给予对象治疗有效量的一种或多种包含FXIIRNAi物质的药物组合物，从而对症状进行治疗。在其他实施方式中，给予对象预防有效量的一种或多种FXIIRNAi物质，从而预防所述至少一种症状。给药途径是FXIIRNAi物质与身体接触的途径。通常，用于治疗哺乳动物的药物和寡核苷酸和核酸给予方法为本领域熟知，且可用于给予本文所述的组合物。本文所公开的FXIIRNAi物质可以经由任意合适的途径在根据特定途径适当调整的制备物中给予。因此，本文所述药物组合物可以通过注射给予，例如，静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内注射。在一些实施方式中，本文所述药物组合物通过皮下注射给予。包含本文所述FXIIRNAi物质的药物组合物可使用本领域抑制的寡核苷酸递送技术递送至细胞、细胞群、组织或对象。一般而言，本领域公认的递送核酸分子体外或体内的任何合适方法可适用于本文所述的组合物。例如，递送可以是通过局部给药例如，直接注射、植入、或局部给予，全身给药，或皮下，静脉内，腹膜内，或胃肠外途径，包括颅内例如，心室内，实质内和鞘内，肌肉内，透皮，气道气溶胶，鼻，口服，直肠，或局部包括口颊和舌下给药。在某些实施方式中，通过皮下或静脉内输注或注射给予组合物。因此，在一些实施方式中，本文所述药物组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以配制本文所述药物组合物用于向患者给药。如本文所述，药物组合物或药剂包括药学有效量的至少一种所述FXIIRNAi物质和一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂赋形剂是除活性药物组分API，治疗产品，例如FXIIRNAi物质以外有意地包含于药物递送系统的物质。赋形剂以预期的剂量不促进或不意图促进治疗效果。赋形剂可起到以下作用：a在制造中在药物递送系统的加工中起辅助作用；b保护、支持或提高API的稳定性、生物利用率或患者接受度；c在产品的鉴定中起协助作用；和或d在储藏或使用中提高API的递送的整体安全性、有效性中的任何其他特性。药学上可接受的赋形剂可以是或不是惰性物质。赋形剂包括但不限于：吸收促进剂、防粘剂、防泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载剂、包衣剂、色素、递送促进剂、递送聚合物、葡糖聚糖、葡萄糖、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填料、香味剂、助流剂、保湿剂、润滑剂、油、聚合物、防腐剂、盐水、盐、溶剂、糖、悬浮剂、持续释放基质、甜味剂、增稠剂、等张剂、载剂、防水剂、和润湿剂。适于注射应用的药物组合物包括无菌水溶液水溶性时或分散液，以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的运载体包括生理盐水、抑菌水、ELTM巴斯夫BASF，新泽西州帕西潘尼或磷酸盐缓冲盐水PBS。它应该在制造和储存条件下稳定，并且应该在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。运载体可以是包含水、乙醇、多元醇例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇及其合适的混合物的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性，例如通过使用诸如卵磷脂的涂料、分散液情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂。在许多情况下，组合物中可优选地包含等张剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇和氯化钠。可在组合物中包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶以延长可注射组合物的吸收。可将所需量的活性化合物和一种上述组分或其组合根据需要掺入合适溶剂后过滤灭菌，从而制备无菌注射液。通常，将活性活化物掺入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载剂中制备分散液。在用于制备无菌注射液的无菌粉末情况中，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，得到由其之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。适合关节内给药的制剂可以是药物的无菌水性制备物形式，所述药物可以是微晶形式，例如，以水性微晶悬浮液的形式脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可以用于呈递关节内和眼科给药的药物。所述活性化合物可联合载体制备，所述药学上可接受的载体保护所述化合物不被身体快速清除，例如控释配方，包括植入和微囊化递送系统。可利用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备该制剂的方法是本领域技术人员显而易见的。脂质体悬浮液也能被用作药学上可接受的运载体。这些可按本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。FXIIRNAi物质可以配制成单位剂型以便于给药和剂量均匀性。单位剂量形式指作为单一剂量用于待治疗对象的物理离散单位，每个单位包含预定量的活性化合物与所需药物运载体，该预定量经计算能够产生所需治疗效果。本公开中剂量单位形式的规格取决于或直接依赖于活性化合物的独特特性和待实现的治疗效果，以及合成这种活性化合物用于治疗个体的领域中的固有限制。药物组合物可包含其他另外的在药物组合物中通常使用的成分。其它这类组分包括但不限于：止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂、或抗炎剂例如抗组胺药、苯海拉明等。也考虑到表达或包括本文定义的RNAi物质的细胞、组织或分离的器官可以被用作“药物组合物”。如本文所述，“药学上有效量”、“治疗上有效量”或简单的“有效量”是指有效产生预期的药学、治疗性或预防性结果的RNAi物质的量。在一些实施方式中，除了给予本文公开的RNAi物质以外，本文公开的方法还包括给予第二治疗剂或治疗的步骤。在一些实施方式中，第二治疗剂是另一种FXIIRNAi物质例如，靶向FXII靶标内的不同序列的FXIIRNAi物质。在其他实施方式中，第二治疗剂可以是小分子药物，抗体，抗体片段，适体和或疫苗。通常，活性化合物的有效量将在约0.1-约100mgkg体重天，例如，约1.0-约50mgkg体重天的范围内。在一些实施方式中，活性化合物的有效量将在各剂量约0.25-约5mgkg体重的范围内。在一些实施方式中，活性成分的有效量将在各剂量约0.5-约4mgkg体重的范围内。给药的量也可能取决于这样的变量，如患者的整体健康状态，递送化合物的相对生物活性，药物的制剂，制剂中赋形剂的存在和类型，以及给药的途径。此外，能够理解的是，在一些示例中，初始剂量可以超过上述较高的水平以快速实现所需血液水平或组织水平，或者在一些示例中，初始剂量可以小于最佳值。对于疾病的治疗或对于治疗疾病药物或组合物的制剂，本文所述包含FXIIRNAi物质的药物组合物可与赋形剂或与包括但不限于下述的第二治疗剂或处理合并：第二或其它RNAi物质，小分子药物，抗体，抗体片段，肽和或适体。当将其添加于药学上可接受的赋形剂或佐剂时，所述FXIIRNAi物质可以被包装在试剂盒、容器、包袋或分配器中。本文所述药学组合物被包装于预填充注射器或瓶。治疗和抑制表达的方法本文所公开的FXIIRNAi物质可以用于治疗患有将会受益于该化合物之给予的疾病或病症的对象例如，人或其他哺乳动物。在一些实施方式中，本文公开的RNAi物质可用于治疗将受益于FXII基因表达的减少和或抑制的对象例如，人，例如，已被诊断具有或处于发生与如下疾病或病症相关的症状的风险的对象：遗传性血管性水肿HAE，获得性血管性水肿AAE，ACE抑制剂相关的血管性水肿，过敏性血管性水肿，非组胺能血管性水肿INAE，特发性血管性水肿，血栓形成，静脉血栓栓塞VTE，血栓性闭塞性疾病和或相关症状的风险围手术期静脉闭塞性疾病预防。对象的治疗可包括治疗和或预防性治疗。给予对象治疗有效量的本文所述的任意一种或多种FXIIRNAi物质。对象可以是人、患者或人患者。对象可以是成年、青少年、幼童或婴儿。本文描述的药物组合物的给予可以针对人或动物。在一些实施方式中，本文所述的FXIIRNAi物质用于治疗将受益于FXII基因表达的减少和或抑制的对象。在一些实施方式中，所述FXIIRNAi物质用于治疗包括预防性地治疗至少部分由FXII表达介导的至少一种症状或病理。给予对象治疗有效量的任意一种或多种所述RNAi物质。在一些实施方式中，给予对象预防有效量的任意一种或多种所述RNAi物质，从而预防所述至少一种症状。在某些实施方式中，本发明提供了在有需要的患者中治疗至少部分由FXII表达介导的疾病，病症，状态或病理状态的方法，其中所述方法包括向患者给予任何本文所述的FXIIRNAi物质。在一些实施方式中，FXIIRNAi物质用于治疗或控制对象的病理状态例如病症或疾病，其病理状态至少部分由FXII表达介导。给予对象治疗有效量的本文所述的任意一种或多种FXIIRNAi物质或包含FXIIRNAi物质的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向待治疗的对象给予包含本文所述FXIIRNAi物质的组合物。在一些实施方式中，给予所述FXIIRNAi物质的对象中FXII基因的基因表达水平和或mRNA水平相对于给予FXIIRNAi物质之前的对象或未接受FXIIRNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。对象中的基因表达水平和或mRNA水平在对象的细胞、细胞群和或组织中降低。在一些实施方式中，给予所述FXIIRNAi物质的对象中FXII的蛋白质水平相对于给予FXIIRNAi物质之前的对象或未接受FXIIRNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。对象中的蛋白质水平在对象的细胞、细胞群、组织、血液、和或其他流体中降低。可通过本领域已知的通用方法来评价并对FXII基因表达、FXIImRNA或FXII蛋白质水平的降低进行定量。本文所公开的实施例通常已知用于评价FXII基因表达抑制和FXII蛋白水平降低的方法。FXIImRNA水平和或蛋白质水平的降低或减少在本文中统称为FXII的降低或减少或者抑制或降低靶FXII的表达。细胞、组织和非人生物体考虑了包括至少一种本文所述的FXIIRNAi物质的细胞、组织、和非人生物体。通过递送RNAi物质至细胞、组织或非人生物体来制造该细胞、组织或非人生物体。上述提供的实施方式和项目藉由下述非限制性实施例说明。实施例实施例1FXIIRNAi物质序列的鉴定和FXIIRNAi物质的合成鉴定靶向FXII的引导序列的选择过程起始于计算机模拟方法以鉴定FXII基因SEQIDNO：1变体间的保守序列。最初使用生物信息学筛选具有与人和非人灵长类AAT有交叉反应性的互补序列的19个核苷酸的序列来筛选出FXII序列。排除已知具有制造困难以及基于已知参数预测具有差RNAi活性的序列。还对序列的特异性进行评估以避免针对人和食蟹猕猴基因组的脱靶作用。最初选择十七17个19聚体的序列家族作为潜在候选者。其他序列通过改变反义链位置15′→3′处的核苷酸和正义链上的相应碱基对以形成U：A碱基对来鉴定。选择修饰模式，并使用本领域已知的寡核苷酸合成方法，根据亚磷酰胺技术在固相上合成修饰的RNAi物质正义链和反义链。例如，本文表5和表6中的双链体根据以下合成：合成在用于寡核苷酸合成的固相上按照亚磷酰胺技术来合成FXIIRNAi物质的正义和反义链。根据规模，使用生物自动化公司Bioautomation或生物自动化公司，或相当的市售合成器。在可控多孔玻璃CPG，或来自美国宾夕法尼亚州阿斯顿的引物合成公司PrimeSynthesis制成的固体支持物上进行合成。所有RNA和2′-修饰的RNA亚磷酰胺购自赛默飞世尔科学公司ThermoFisherScientific美国威斯康辛州密尔沃基。具体地，使用下面的2′-O-甲基亚磷酰胺：5′-O-二甲氧基三苯甲基-N6-苯甲酰基-2′-O-甲基-腺苷-3′-O-2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基亚磷酰胺、5′-O-二甲氧基三苯甲基-N4-乙酰基-2′-O-甲基-胞苷-3′-O-2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基亚磷酰胺、5′-O-二甲氧基-三苯甲基-N2-异丁酰基-2′-O-甲基-鸟苷-3′-O-2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基亚磷酰胺和5′-O-二甲氧基-三苯甲基-2′-O-甲基-尿苷-3′-O-2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基亚磷酰胺。2′-脱氧-2′-氟亚磷酰胺携带与2′-O-甲基RNA酰胺相同的保护基团。使用下述UNA亚磷酰胺：5′-4，4′-甲氧基三苯甲基-N-苯甲酰基-2′，3′-开环腺苷，2′-苯甲酰基-3′-[2-氰乙基-N，N-二异丙基]-亚磷酰胺，5′-4，4′-甲氧基三苯甲基-N-乙酰基-2′，3′-开环胞嘧啶，2′-苯甲酰基-3′-[2-氰乙基-N，N-二异丙基]-亚磷酰胺，5′-4，4′-甲氧基三苯甲基-N-异丁酰基-2′，3′-开环尿苷，2′-苯甲酰基-3′-[2-氰乙基-N，N-二异丙基]-亚磷酰胺，和5′-4，4′-二甲氧基-三苯甲基-2′，3′-开环尿苷，2′-苯甲酰基-3′-[2-氰乙基-N，N-二异丙基]-亚磷酰胺。含有亚磷酰胺的靶向配体溶解于无水二氯甲烷或无水乙腈50mM，而所有其它亚酰胺溶于无水乙腈50mM并添加分子筛5-苄硫基-1H-四唑BTT，在乙腈中250mM或5-乙硫-1H-四唑ETT，在乙腈中250mM被用作活化剂溶液。偶联时间为10分钟RNA、15分钟靶向配体、90秒2′OMe和60秒2′F。为了引入硫代磷酸酯连接，采用无水乙腈中100mM的3苯基1，2，4-二噻唑啉-5-酮POS，获自美国马萨诸塞州莱姆斯特的PolyOrg公司PolyOrg，Inc.溶液。支持物上结合的寡聚物的切割和去保护。在固相合成结束后，在30℃下用1∶1体积的水中40重量％甲基胺溶液和28％-31％氢氧化铵溶液奥德里奇公司Aldrich处理干燥的固体支持物1.5小时。蒸发溶液并在水中重建固体残留物见下文。纯化通过使用TKSgelSuperQ-5PW13u柱和ShimadzuLC-8系统的阴离子交换HPLC来纯化粗寡聚物。缓冲液A是20mMTris，5mMEDTA，pH9.0并含有20％乙腈并且缓冲液B与缓冲液A相同，且添加1.5M氯化钠。记录260nm处的UV踪迹。汇集合适的分级分离部分，然后在使用填充有SephadexG-25介质的GEHealthcareXK1640柱的尺寸排阻HPLC上运行，运行缓冲液是100mM碳酸氢铵，pH6.7和20％乙腈或过滤水。退火通过在1×PBS磷酸盐缓冲盐水，1×，康宁公司Corning，Cellgro中混合等摩尔的溶液正义和反义来混合互补链以形成RNAi物质。一些RNAi物质被冻干并储存在-15至-25℃。通过测量1×PBS中UV-Vis光谱仪上的溶液吸收来确定双链体浓度。然后将在260nm处的溶液吸收乘以转换因子和稀释因子来确定双链体浓度。除非另外说明，所有转化因子是0.037mgmL·cm。对于一些实验，从实验确定的消光系数来计算转化因子。实施例2.RNAi物质候选物的体外测试为了在体外测试修饰的FXIIRNAi物质构建体，合成人FXIIcDNA序列登录号#NM_000505.3SEQIDNO：1并克隆到市售的基于报告物的筛选质粒psiCHECK2威斯康星州麦迪逊的普罗麦格公司Promega，Madison，WI，其产生海肾荧光素酶FXII融合mRNA。对于人类背景中的siRNA功效，将Huh7细胞人肝细胞衍生的癌细胞系以每孔约7,500个细胞接种96孔板。选择用于体外研究的每种FXIIsiRNA以三种浓度，10nM，1nM和0.1nM共转染，每孔含25ngFXII-psiCHECK2质粒DNA，每孔含0.2μLLipoFectamine2000。通过测量标准化至组成型表达的萤火虫荧光素酶也存在于psiCHECK2质粒上，使用双荧光素酶报告物试验威斯康星州麦迪逊的普洛麦格公司水平的海肾荧光素酶水平来确定基因敲减。在体外测试表6中列出的候选序列双链体。数据报告在下表8中。表8：通过双荧光素酶报告分子测定法测定的人背景中FXIIRNAi物质的结果。实施例3.FXIIRNAi物质递送后野生型小鼠中的FXII敲减制备NAG-偶联的FXIIRNAi物质并在如上所述的药学上可接受的缓冲液中合并用于皮下SQ注射。在第1天，每组中的三只小鼠n＝3注射盐水或3mgkgAD03632对于修饰的FXIIRNAi物质和NAG配体结构，参见表3-5和7。抽取血样并在第8、15、22、29和36天分析FXII蛋白水平。FXII蛋白水平使用内部开发的mF12帕金埃尔默公司PerkinElmer测量，其利用商业获得的抗体分子创新公司MolecularInnovations，其允许增加通量；或者，可以使用市售的mF12ELISA试剂盒。为了标准化，将各动物在相应时间点处的FXII水平除以该动物中的处理前表达水平本例中在第1天以确定“标准化”至第1天的表达比率。FXII的敲减在图1中报道。实施例4.在FXIIRNAi物质递送后的野生型小鼠中的因子12FXII制备NAG-偶联的FXIIRNAi物质并在如上所述的药学上可接受的缓冲液中合并用于皮下SQ注射。在第1天，每组中的4只小鼠注射i0.6mgkgAD03632；ii2mgkgAD03632；或iii盐水对于修饰的FXIIRNAi物质和NAG配体结构，参见表3-5和7。抽取血样并在第7、14、21、28、35、42、49、56和63天分析FXII蛋白水平。FXII蛋白水平使用内部开发的mF12帕金埃尔默公司PerkinElmer测量，其利用商业获得的抗体分子创新公司MolecularInnovations，其允许增加通量；或者，可以使用市售的mF12ELISA试剂盒。为了标准化，将各动物在相应时间点处的FXII水平除以该动物中的处理前表达水平本例中在第1天以确定“标准化”至第1天的表达比率。FXII的敲减在图2中报道。实施例5.FXIIRNAi物质递送后小鼠中的因子12FXII剂量反应制备NAG-偶联的FXIIRNAi物质并在如上所述的药学上可接受的缓冲液中合并用于皮下SQ注射。在第1天，每组中的6只小鼠注射i0.6mgkgAD03632；ii2mgkgAD03632；或iii盐水对于修饰的FXIIRNAi物质和NAG配体结构，参见表3-5和7。在接下来的六周期间，用与在第1天给予的相同剂量的AD03632或盐水每周再次注射小鼠一次。抽取血样并在下一次注射即，在第7、14、21、28、35、42、49、56和63天抽取的血样前一天分析FXII蛋白水平。FXII蛋白水平使用内部开发的mF12帕金埃尔默公司PerkinElmer测量，其利用商业获得的抗体分子创新公司MolecularInnovations，其允许增加通量；或者，可以使用市售的mF12ELISA试剂盒。为了标准化，将各动物在相应时间点处的FXII水平除以该动物中的处理前表达水平本例中在第1天以确定“标准化”至第1天的表达比率。FXII的敲减在图3中报道。实施例6.在FXIIRNAi物质递送后大鼠动静脉分流模型中的凝块重量和因子12FXII血清蛋白水平制备NAG-偶联的FXIIRNAi物质并在如上所述的药学上可接受的缓冲液中合并用于皮下SQ注射。在第1天，每组中的5只大鼠注射i盐水；ii第1天给予盐水，然后在第7天，第8天或第9天进行插管时使用1000Ukg肝素；iii1mgkgFXIIRNAi物质AD03224；或iv3mgkgFXIIRNAi物质AD03224。修饰的FXIIRNAi物质和NAG配体结构见表3-5和7。在手术当天即第7，8或9天抽取血样。为了标准化，将各动物在相应时间点处的FXII水平除以该动物中的处理前血清水平本例中在第1天以确定“标准化”至第1天的表达比率。XII血清蛋白水平在图4中报道。FXII蛋白水平使用内部开发的mF12帕金埃尔默公司PerkinElmer测量，其利用商业获得的抗体分子创新公司MolecularInnovations，其允许增加通量；或者，可以使用市售的mF12ELISA试剂盒。另外，对这些小鼠进行动静脉分流模型测量。在分流实验的当天即第7，8或9天，植入聚氨酯管具有丝线以将颈动脉连接到颈静脉插管。15分钟后，取出分流器并测量净血栓重量。图5中报道了凝块重量mg。实施例7.在食蟹猴CynomolgusMonkeys中给予NAG-偶联的FXIIRNAi物质制造NAG偶联的FXIIRNAi物质并与本领域已知用于皮下SC注射的药学上可接受的缓冲剂合并。在第1天，用3mgkg的AD03635、AD04131、AD04157、AD04162、AD04254或AD04443皮下注射食蟹猕猴Macacafascicularis灵长类本文称之为“猕猴”或“猴子”参见表3-5和7中修饰的FXIIRNAi物质和NAG配体结构。对于AD03635，AD04131，AD04157，AD04162，AD04254组，测试每组中的三只猴子n＝3。对于AD04443组，仅测试了两只猴子n＝2。在第29天，向每组中的两2只猴子给予1.5mgkg的随后剂量的与第1天给予的相同的相应FXIIRNAi物质。在第-29天，第-7天和第1天治疗前以及第8、15、22、29、36、43、50、57、64和78天收集来自处理的食蟹猴的血清样品。在指定的时间点，采集血样并分析血清FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，使用商业购买的人F12分子创新公司MolecularInnovationsELISA测定FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，还在自动化学分析仪上评估标准临床化学，包括血尿素氮BUN，丙氨酸转氨酶ALT，天冬氨酸氨基转移酶AST和肌酸酐。还使用STACompactStago测定活化的部分促凝血酶原激酶时间aPTT。也可通过与处理前相比活化的部分血栓栓塞时间aPTT的延长来观察F12敲减的功能读数。还通过使用FXII活性测定评估样品的FXII活性。使用aPTT方法本领域已知的标准技术和因子缺陷底物进行FXII活性测定。将对象血浆合并并与FXII缺陷底物通过免疫吸附耗尽FXII的正常血浆和aPTT试剂一起孵育。在指定的孵育时间后，加入钙以引发凝结过程并测量凝块形成。然后将结果与正常人结果100％进行比较，并计算百分比活性。将各动物相应时间点的FXII蛋白水平除以该动物表达的预处理水平第-29天、第-7天和第1天的平均值处理前以确定“标准化至处理前”的表达的比率。另外，计算FXII蛋白和FXII活性在各自最低点即，收集血清当天的平均最低表达水平的平均敲减水平。表9.实施例7中来自ELISA标准化至处理前的标准化FXII蛋白。表10.来自实施例7的最低点处的平均FXII蛋白敲减百分比。表11.来自实施例7的平均FXII活性百分比标准化至处理前表12.来自实施例7的标准化aPTT秒标准化至处理前。实施例7中测试的每种FXIIRNAi物质在猕猴中显示出大量的FXII敲减。另外，给予第二剂量的FXIIRNAi物质显示FXII蛋白和FXII活性的敲减以及猕猴中aPTT延长的进一步改善。例如，AD04162，其包含具有与FXII基因的第127-145位至少部分互补的序列的反义链SEQIDNO：1，在第二剂量后在最低点显示出93.5％的FXII蛋白表达抑制。实施例8.在食蟹猴CynomolgusMonkeys中给予NAG-偶联的FXIIRNAi物质制造NAG偶联的FXIIRNAi物质并与本领域已知用于皮下SC注射的药学上可接受的缓冲剂合并。在第1天，用3mgkg的AD04623、AD04624、AD04625、AD04626、AD04627或AD04628皮下注射食蟹猕猴Macacafascicularis灵长类本文称之为“猕猴”或“猴子”参见表3-5和7中修饰的FXIIRNAi物质和NAG配体结构。测试每组中的两只猴子n＝2，每组一只雄性和一只雌性。在第24天，向每个猕猴给予单次3mgkgSC注射与在第1天给予于相应动物的相同的相应FXIIRNAi物质即第二剂。在第-6天和第1天处理前以及在第8、15、24、29、36和43天采集接受处理的食蟹猕猴的血清样品。在指定的时间点，采集血样并分析血清FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，使用商业购买的人F12分子创新公司ELISA测定FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，还在自动化学分析仪上评估标准临床化学，包括血尿素氮BUN，丙氨酸转氨酶ALT，天冬氨酸氨基转移酶AST和肌酸酐。还通过使用FXII活性测定评估样品的FXII活性。使用aPTT方法本领域已知的标准技术和因子缺陷型底物进行FXII活性测定。将对象血浆合并并与FXII缺陷底物通过免疫吸附耗尽FXII的正常血浆和aPTT试剂一起孵育。在指定的孵育时间后，加入钙以引发凝结过程并测量凝块形成。然后将结果与正常人结果100％进行比较，并计算百分比活性。将各动物相应时间点的FXII蛋白水平除以该动物表达的预处理水平第-6天和第1天的平均值处理前以确定“标准化至处理前”的表达的比率。另外，计算FXII蛋白和FXII活性在各自最低点即，收集血清当天的平均最低表达水平的平均敲减水平。表13.实施例8中来自ELISA标准化至处理前的标准化FXII蛋白。表14.来自实施例8的平均标准化FXII蛋白质标准化至处理前。表15.来自实施例8的标准化FXII活性标准化至处理前。实施例8中给予的每种FXIIRNAi物质在猕猴中显示出显著抑制FXII表达。例如，AD04625，其包含设计用于靶向FXII基因的127-145位的反义链SEQIDNO：1，显示在第29天平均标准化敲减91.2％的FXII蛋白0.090+-0.007见表14，组3。实施例9.在食蟹猴CynomolgusMonkeys中给予NAG-偶联的FXIIRNAi物质制造NAG偶联的FXIIRNAi物质并与本领域已知用于皮下SC注射的药学上可接受的缓冲剂合并。在第1天，用4.0mgkg的AD04623、AD04625、AD04753或AD04757皮下注射食蟹猕猴Macacafascicularis灵长类本文称之为“猕猴”或“猴子”参见表3-5和7中修饰的FXIIRNAi物质和NAG配体结构。在第29天给予第二次皮下注射4.0mgkg相同的FXIIRNAi物质。各组中测试2只雌性猴子n＝2。在第-14天、第-7天和第1天处理前以及在第8、15、22、29、30、36和43天采集接受处理的食蟹猕猴的血清样品。在指定的时间点，采集血样并分析血清FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，使用商业购买的人F12分子创新公司ELISA测定FXII蛋白水平。根据制造商的推荐，还在自动化学分析仪上评估标准临床化学，包括血尿素氮BUN，丙氨酸转氨酶ALT，天冬氨酸氨基转移酶AST和肌酸酐。还使用-PTTAutomate5Stago测定活化的部分促凝血酶原激酶时间aPTT。也可通过与处理前相比活化的部分血栓栓塞时间aPTT的延长来观察F12敲减的功能读数。还通过使用FXII活性测定评估样品的FXII活性。使用aPTT方法本领域已知的标准技术和因子缺陷型底物进行FXII活性测定。将对象血浆合并并与FXII缺陷底物通过免疫吸附耗尽FXII的正常血浆和aPTT试剂一起孵育。在指定的孵育时间后，加入钙以引发凝结过程并测量凝块形成。然后将结果与正常人结果100％进行比较，并计算百分比活性。将各动物相应时间点的FXII蛋白水平除以该动物表达的预处理水平第-6天和第1天的平均值处理前以确定“标准化至处理前”的表达的比率。另外，计算FXII蛋白和FXII活性在各自最低点即，收集血清当天的平均最低表达水平的平均敲减水平。表16.实施例9中来自ELISA标准化至处理前的标准化FXII蛋白。表17.来自实施例9的平均标准化FXII蛋白质标准化至处理前。表18.在最低点来自实施例9的平均标准化FXII活性。表19.来自实施例7的标准化aPTT秒标准化至处理前。在实施例9中，每种FXIIRNAi物质显示出FXII基因的显著敲减。例如，AD04625显示在FXII蛋白中第一剂量和第二剂量后给予的RNAi物质的最大敲低第一剂量后91％敲减；第二剂量后94.5％敲减。AD04625也显示出FXII活性的最大敲减，并且显示aPTT相对于基线的最大延伸在第一剂量后比基线高2.02；在第二剂量后在最高点处比基线高2.435。实施例10.因子12FXII-SEAP小鼠模型通过流体动力学尾静脉注射对六至八周龄雌性C57BL6白化小鼠体内瞬时转染质粒，在给予FXIIRNAi物质或对照之前至少15天给予。该质粒含有插入SEAP分泌型人胎盘碱性磷酸酶报告基因的3′UTR的人FXIIcDNA序列GenBankGenBankNM_000505.3SEQIDNO：1。通过尾静脉将在总体积为动物体重10％的林格氏溶液中50μg含有FXIIcDNA序列的质粒注射到小鼠中以产生FXII-SEAP模型小鼠。如前所述，通过27号针头在5-7秒内注射溶液ZhangG等，“尾静脉注射裸质粒DNA后肝细胞中的高水平外源基因表达HighlevelsofforeigngeneexpressioninhepatocytesaftertailveininjectionofnakedplasmidDNA”.HumanGeneTherapy1999，卷10，第1735-1737页。FXIIRNAi物质对FXII表达的抑制导致SEAP表达的伴随抑制，其通过Phospha-LightTMSEAP报告基因测定系统英杰公司Invitrogen测量。在处理前，测量血清中的SEAP表达水平，并根据平均SEAP水平对小鼠进行分组。分析：可以在给予FXIIRNAi物质之前和之后的不同时间测量SEAP水平。i血清收集：用2-3％异氟烷麻醉小鼠，并从下颌下区域收集血样到血清分离管德国宁布雷希特的萨斯特德股份有限公司SarstedtAG&Co.，Nümbrecht。使血液在环境温度下凝结20分钟。将管以8,000×g离心3分钟以分离血清并在4℃下储存。ii血清SEAP水平：收集血清并根据制造商的说明书通过Phospha-LightTMSEAP报告基因测定系统英杰公司测量。将每只动物的血清SEAP水平标准化为注射盐水的小鼠的对照组，以考虑用该模型的FXII表达的非治疗相关的下降。首先，将各动物在相应时间点处的SEAP水平除以该动物中的处理前表达水平“处理前”以确定“标准化至处理前”的表达的比率。在特定时间点处的表达然后通过将单个动物的“标准化至处理前”的比率除以盐水对照组中全部小鼠的平均“标准化至处理前”的比率来标准化至盐水对照组。实施例11.FXII-SEAP小鼠模型中的FXIIRNAi物质使用上述实施例10中所述的FXII-SEAP小鼠模型。根据下表20，在第1天，给每只小鼠单次皮下注射200μl不含FXIIRNAi物质的盐水用作对照，或200μl含有FXIIRNAi物质的量。表20.实施例11的FXII-SEAP小鼠的给药组。每种FXIIRNAi物质包括与正义链的5′末端偶联的N-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和5所示。在皮肤和肌肉之间将注射剂注射即皮下注射到颈部和肩部区域松弛的皮肤中。各组中测试三3只小鼠n＝3。在第-3天，第8天，第15天，第22天和第29天收集血清，并且根据上文实施例10中所述的程序测定SEAP表达水平。来自实验的数据显示在下表21中，其中平均SEAP反映了SEAP的标准化平均值：表21.来自实施例11的FXII-SEAP小鼠中标准化至处理前和盐水对照的平均SEAP。与对照相比，实施例11中测试的每种FXIIRNAi物质在SEAP小鼠模型中显示出显著抑制FXII表达。实施例12.FXII-SEAP小鼠模型中的FXIIRNAi物质使用上述实施例10中所述的FXII-SEAP小鼠模型。根据下表22，在第1天，给每只小鼠单次皮下注射200μl不含FXIIRNAi物质的盐水用作对照，或200μl含有1.0mgkgFXIIRNAi物质的量。表22.实施例12的FXII-SEAP小鼠的给药组。组RNAi物质和剂量给药方案1盐水在第1天单次注射21mpkAD04625在第1天单次注射31mpkAD05330在第1天单次注射41mpkAD05331在第1天单次注射51mpkAD05332在第1天单次注射61mpkAD05333在第1天单次注射71mpkAD05334在第1天单次注射81mpkAD05335在第1天单次注射91mpkAD05336在第1天单次注射101mpkAD05337在第1天单次注射111mpkAD05338在第1天单次注射121mpkAD05339在第1天单次注射131mpkAD05340在第1天单次注射每种FXIIRNAi物质包括与正义链的5′末端偶联的N-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表4和5所示。在皮肤和肌肉之间将注射剂注射即皮下注射到颈部和肩部区域松弛的皮肤中。各组中测试三3只小鼠n＝3。在第-2天，第8天，第15天，第22天、第29天和第36天收集血清，并且根据上文实施例10中所述的程序测定SEAP表达水平。来自实验的数据显示在下表23中，其中平均SEAP反映了SEAP的标准化仅至处理前的平均值：表23.来自实施例12的FXII-SEAP小鼠中标准化至处理前的平均SEAP。如表23所示，与对照相比，几乎所有测试的FXIIRNAi物质在SEAP小鼠模型中显示出对FXII表达的显著抑制。例如，在第15天，AD04625，AD05330和AD05331各自显示与处理前表达水平相比约95％的敲减。实施例13.FXII-SEAP小鼠模型中的FXIIRNAi物质使用上述实施例10中所述的FXII-SEAP小鼠模型。根据下表24，在第1天，给每只小鼠单次皮下注射200μl不含FXIIRNAi物质的盐水用作对照，或200μl含有一定量的FXIIRNAi物质的量。表24.实施例13的FXII-SEAP小鼠的给药组。组RNAi物质和剂量给药方案1盐水无RNAi物质在第1天单次注射20.25mgkgAD04625在第1天单次注射30.5mgkgAD04625在第1天单次注射41.0mgkgAD04625在第1天单次注射50.5mgkgAD05331在第1天单次注射61.0mgkgAD05331在第1天单次注射70.25mgkgAD05333在第1天单次注射80.5mgkgAD05333在第1天单次注射91.0mgkgAD05333在第1天单次注射101.0mgkgAD05336在第1天单次注射110.5mgkgAD05339在第1天单次注射121.0mgkgAD05339在第1天单次注射每种FXIIRNAi物质包括与正义链的5′末端偶联的N-乙酰基-半乳糖胺靶向配体，如表3和4所示。在皮肤和肌肉之间将注射剂注射即皮下注射到颈部和肩部区域松弛的皮肤中。各组中测试三3只小鼠n＝3。在第-3天，第8天，第15天，第22天和第29天收集血清，并且根据上文实施例10中所述的程序测定SEAP表达水平。来自实验的数据显示在下表25中，其中平均SEAP反映了SEAP的标准化仅至处理前的平均值：表25.来自实施例13的FXII-SEAP小鼠中标准化至处理前的平均SEAP。其他实施方式应理解虽然本发明已结合其详述进行描述，但以上描述意在说明而不是限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优势和修改在所附权利要求的范围内。序列表箭头药业股份有限公司（ARROWHEADPHARMACEUTICALS,INC.）用于抑制因子XII基因表达的组合物和方法30648-WO162415,8902016-11-0162451,8682017-01-30102712060DNA智人（Homosapiens）凝血因子XII12,完整基因NM_000505.31ctattgatctggactcctggataggcagctggaccaacggacggatgccatgagggctct60gctgctcctggggttcctgctggtgagcttggagtcaacactttcgattccaccttggga120agcccccaaggagcataagtacaaagctgaagagcacacagtcgttctcactgtcaccgg180ggagccctgccacttccccttccagtaccaccggcagctgtaccacaaatgtacccacaa240gggccggccaggccctcagccctggtgtgctaccacccccaactttgatcaggaccagcg300atggggatactgtttggagcccaagaaagtgaaagaccactgcagcaaacacagcccctg360ccagaaaggagggacctgtgtgaacatgccaagcggcccccactgtctctgtccacaaca420cctcactggaaaccactgccagaaagagaagtgctttgagcctcagcttctccggttttt480ccacaagaatgagatatggtatagaactgagcaagcagctgtggccagatgccagtgcaa540gggtcctgatgcccactgccagcggctggccagccaggcctgccgcaccaacccgtgcct600ccatgggggtcgctgcctagaggtggagggccaccgcctgtgccactgcccggtgggcta660caccggagccttctgcgacgtggacaccaaggcaagctgctatgatggccgcgggctcag720ctaccgcggcctggccaggaccacgctctcgggtgcgccctgtcagccgtgggcctcgga780ggccacctaccggaacgtgactgccgagcaagcgcggaactggggactgggcggccacgc840cttctgccggaacccggacaacgacatccgcccgtggtgcttcgtgctgaaccgcgaccg900gctgagctgggagtactgcgacctggcacagtgccagaccccaacccaggcggcgcctcc960gaccccggtgtcccctaggcttcatgtcccactcatgcccgcgcagccggcaccgccgaa1020gcctcagcccacgacccggaccccgcctcagtcccagaccccgggagccttgccggcgaa1080gcgggagcagccgccttccctgaccaggaacggcccactgagctgcgggcagcggctccg1140caagagtctgtcttcgatgacccgcgtcgttggcgggctggtggcgctacgcggggcgca1200cccctacatcgccgcgctgtactggggccacagtttctgcgccggcagcctcatcgcccc1260ctgctgggtgctgacggccgctcactgcctgcaggaccggcccgcacccgaggatctgac1320ggtggtgctcggccaggaacgccgtaaccacagctgtgagccgtgccagacgttggccgt1380gcgctcctaccgcttgcacgaggccttctcgcccgtcagctaccagcacgacctggctct1440gttgcgccttcaggaggatgcggacggcagctgcgcgctcctgtcgccttacgttcagcc1500ggtgtgcctgccaagcggcgccgcgcgaccctccgagaccacgctctgccaggtggccgg1560ctggggccaccagttcgagggggcggaggaatatgccagcttcctgcaggaggcgcaggt1620accgttcctctccctggagcgctgctcagccccggacgtgcacggatcctccatcctccc1680cggcatgctctgcgcagggttcctcgagggcggcaccgatgcgtgccagggtgattccgg1740aggcccgctggtgtgtgaggaccaagctgcagagcgccggctcaccctgcaaggcatcat1800cagctggggatcgggctgtggtgaccgcaacaagccaggcgtctacaccgatgtggccta1860ctacctggcctggatccgggagcacaccgtttcctgattgctcagggactcatctttccc1920tccttggtgattccgcagtgagagagtggctggggcatggaaggcaagattgtgtcccat1980tcccccagtgcggccagctccgcgccaggatggcgcaggaactcaataaagtgctttgaa2040aatgctgagaaaaaaaaaaa2060219RNA人工序列F12mRNA靶序列2caaggagcauaaguacaaa19319RNA人工序列F12mRNA靶序列3uggagucaacacuuucgau19419RNA人工序列F12mRNA靶序列4ggagucaacacuuucgauu19519RNA人工序列F12mRNA靶序列5cccaaggagcauaaguaca19619RNA人工序列F12mRNA靶序列6ccaaggagcauaaguacaa19719RNA人工序列F12mRNA靶序列7aaggagcauaaguacaaag19819RNA人工序列F12mRNA靶序列8agcauaaguacaaagcuga19919RNA人工序列F12mRNA靶序列9ccacaaauguacccacaag191019RNA人工序列F12mRNA靶序列10ccaagaaagugaaagacca191119RNA人工序列F12mRNA靶序列11ggggucgcugccuagaggu191219RNA人工序列F12mRNA靶序列12gccggaacccggacaacga191319RNA人工序列F12mRNA靶序列13cggaacccggacaacgaca191419RNA人工序列F12mRNA靶序列14ggaacccggacaacgacau191519RNA人工序列F12mRNA靶序列15gcuccgcaagagucugucu191619RNA人工序列F12mRNA靶序列16cgcaagagucugucuucga191719RNA人工序列F12mRNA靶序列17cgcuccugucgccuuacgu191819RNA人工序列F12mRNA靶序列18gcuccugucgccuuacguu191919RNA人工序列F12mRNA靶序列19gcaacaagccaggcgucua192019RNA人工序列F12mRNA靶序列20gaacucaauaaagugcuuu192119RNA人工序列F12mRNA靶序列21cucaauaaagugcuuugaa192219RNA人工序列F12mRNA靶序列22ucaauaaagugcuuugaaa192319RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列23uuuguacuuaugcuccuug192419RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸24nuuguacuuaugcuccuug192519RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸25nuuguacuuaugcuccuun192619RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列26aucgaaaguguugacucca192719RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列27uucgaaaguguugacucca192819RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸28nucgaaaguguugacucca192919RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸29nucgaaaguguugacuccn193019RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列30aaucgaaaguguugacucc193119RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列31uaucgaaaguguugacucc193219RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸32naucgaaaguguugacucc193319RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸33naucgaaaguguugacucn193419RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列34uguacuuaugcuccuuggg193519RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸35nguacuuaugcuccuuggg193619RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸36nguacuuaugcuccuuggn193719RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列37uuguacuuaugcuccuugg193819RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸38nuguacuuaugcuccuugg193919RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸39nuguacuuaugcuccuugn194019RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列40cuuuguacuuaugcuccuu194119RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列41uuuuguacuuaugcuccuu194219RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸42nuuuguacuuaugcuccuu194319RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸43nuuuguacuuaugcuccun194419RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列44ucagcuuuguacuuaugcu194519RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸45ncagcuuuguacuuaugcu194619RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸46ncagcuuuguacuuaugcn194719RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列47cuuguggguacauuugugg194819RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列48uuuguggguacauuugugg194919RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸49nuuguggguacauuugugg195019RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸50nuuguggguacauuugugn195119RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列51uggucuuucacuuucuugg195219RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸52nggucuuucacuuucuugg195319RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸53nggucuuucacuuucuugn195419RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列54accucuaggcagcgacccc195519RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列55uccucuaggcagcgacccc195619RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸56nccucuaggcagcgacccc195719RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸57nccucuaggcagcgacccn195819RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列58ucguuguccggguuccggc195919RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸59ncguuguccggguuccggc196019RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸60ncguuguccggguuccggn196119RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列61ugucguuguccggguuccg196219RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1n=任何核苷酸62ngucguuguccggguuccg196319RNA人工序列F12RNAi物质反义链核心段碱基序列修饰的碱基1,19n=任何核苷酸63ngucguuguccgg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ucacuuucuuggguu2176321RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列763uucaaagcacuuuauugagcc2176421RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列764uucaaagcacuuuauugagcu2176521RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列765uucaaagcacuuuauugaguc2176622RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列766uucaaagcacuuuauugagucc2276721RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列767uucaaagcacuuuauugaguu2176822RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列768uucaaagcacuuuauugaguuc2276923RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列769uucaaagcacuuuauugaguucc2377023RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列770uucaaagcacuuuauugaguucc2377123RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列771uucaaagcacuuuauugaguucu2377224RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列772uucaaagcacuuuauugaguucuu2477319RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列773uuggucuuucacuuucuug1977420RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列774uuggucuuucacuuucuugg2077521RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列775uuggucuuucacuuucuuggg2177622RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列776uuggucuuucacuuucuugggc2277723RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列777uuggucuuucacuuucuugggcu2377824RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列778uuggucuuucacuuucuugggcuc2477926RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列779uuggucuuucacuuucuugggcucgc2678026RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列780uuggucuuucacuuucuugggcuuca2678123RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列781uuggucuuucacuuucuuggguu2378221RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列782uuggucuuucacuuucuuguu2178321RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列783uuguacuuaugcuccuugggc2178421RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列784uuguacuuaugcuccuugggg2178521RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列785uuguacuuaugcuccuugggu2178622RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列786uuguacuuaugcuccuuggguu2278721RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列787uuguacuuaugcuccuugguu2178821RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列788uuucaaagcacuauauugagu2178923RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列789uuucaaagcacuauauugaguuc2379021RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列790uuucaaagcacuuuauugagc2179122RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列791uuucaaagcacuuuauugagcc2279222RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列792uuucaaagcacuuuauugagcu2279321RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列793uuucaaagcacuuuauugagu2179422RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列794uuucaaagcacuuuauugaguc2279523RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列795uuucaaagcacuuuauugagucc2379622RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列796uuucaaagcacuuuauugaguu2279723RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列797uuucaaagcacuuuauugaguuc2379821RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列798uuucaaagcacuuuauugauu2179921RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列799uuucacuuucuugggcuccaa2180023RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列800uuucacuuucuugggcuccaaac2380121RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列801uuucacuuucuugggcuccuu2180219RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列802uuuguacuuaugcuccuug1980320RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列803uuuguacuuaugcuccuugg2080421RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列804uuuguacuuaugcuccuuggc2180521RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列805uuuguacuuaugcuccuuggg2180622RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列806uuuguacuuaugcuccuugggg2280723RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列807uuuguacuuaugcuccuuggggu2380823RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列808uuuguacuuaugcuccuuggguu2380921RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列809uuuguacuuaugcuccuuggu2181020RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列810uuuguacuuaugcuccuugu2081121RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列811uuuguacuuaugcuccuuguu2181221RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列812uuuuguacuuaugcuccuugc2181321RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列813uuuuucaaagcacuuuaucga2181419RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列814uuuuucaaagcacuuuauu1981520RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列815uuuuucaaagcacuuuauug2081621RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列816uuuuucaaagcacuuuauuga2181722RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列817uuuuucaaagcacuuuauugag2281823RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列818uuuuucaaagcacuuuauugagu2381924RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列819uuuuucaaagcacuuuauugaguu2482026RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列820uuuuucaaagcacuuuauugaguuau2682126RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列821uuuuucaaagcacuuuauugaguuca2682223RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列822uuuuucaaagcacuuuauugauu2382321RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列823uuuuucaaagcacuuuauugc2182421RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列824uuuuucaaagcacuuuauugu2182521RNA人工序列F12RNAi物质反义链碱基序列825uuuuucaaagcacuuuauuuu2182625RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列826aaagcccaagaaagugaaagacauu2582721RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列827aaccaagaaagugaaagacca2182825RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列828aacccaagaaagugaaagaccaauu2582921RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列829aacucaauaaagugcuuugaa2183022RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列830aacucaauaaagugcuuugaaa2283123RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列831aacucaauaaagugcuuugaauu2383223RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列832aagcccaagaaagugaaagacca2383325RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列833aagcccaagaaagugaaagaccauu2583421RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列834aagcuuugagccucagcuuca2183525RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列835aagcuuugagccucagcuucucauu2583625RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列836aaggagcccaagaaagugaaagauu2583726RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列837aaggugcccaagaaagugaaagacca2683825RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列838aagugcuuugagccucagcuucauu2583921RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列839aauaaagugcuuugaaaaauu2184025RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列840aaucaauaaagugcuuugaaaaauu2584121RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列841acaauaaagugcuuugaaaaa2184223RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列842acaauaaagugcuuugaaaaauu2384321RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列843acacaagaaagugaaagacca2184421RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列844accaaggagcauaaguacaaa2184521RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列845acccaaggagcauaaguacaa2184621RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列846acucaauaaagugcuuugaaa2184721RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列847acucaauaaagugcuuugaau2184822RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列848agaacucaauaaagugcuuuga2284923RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列849agaacucaauaaagugcuuugaa2385021RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列850agagcauaaguacaaagcuga2185121RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列851agcccaagaaagugaaagauu2185221RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列852agcucaauaaagugcuuugaa2185322RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列853agcucaauaaagugcuuugaaa2285421RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列854agcuguaccacaaauguacca2185521RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列855aggaacucaauaaagugcuua2185623RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列856aggaacucaauaaagugcuuauu2385721RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列857aggaacucaauaaagugcuuu2185822RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列858aucaauaaagugcuuugaaaaa2285921RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列859caagaaagugaaagaccaauu2186019RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列860caaggagcauaaguacaaa1986121RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列861caaggagcauaaguacaaauu2186221RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列862cagcuguaccacaaauguaca2186322RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列863caggaacucaauaaagugcuua2286421RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列864ccaagaaagugaaagaccauu2186520RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列865ccaaggagcauaaguacaaa2086621RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列866ccaaggagcauaaguacaauu2186721RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列867cccaagaaagugaaagacauu2186821RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列868cccaaggagcauaaguacaaa2186923RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列869cccaaggagcauaaguacaaauu2387021RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列870cccaaggagcauaaguacaau2187122RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列871cccaaggagcauaaguacaauu2287221RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列872ccccaaggagcauaaguacaa2187322RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列873ccccaaggagcauaaguacaaa2287421RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列874cgagcauaaguacaaagcuga2187521RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列875cgaggagcauaaguacaaaga2187621RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列876cgcaagagucugucuucgauu2187719RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列877cucaauaaagugcuuugaa1987822RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列878cucaauaaagugcuuugaaaaa2287921RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列879cucaauaaagugcuuugaauu2188021RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列880cuuggagucaacacuuucgau2188122RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列881cuuggagucaacacuuucgaua2288222RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列882gaacucaauaaagugcugugaa2288321RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列883gaacucaauaaagugcuuauu2188421RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列884gaacucaauaaagugcuuuga2188522RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列885gaacucaauaaagugcuuugaa2288623RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列886gaacucaauaaagugcuuugaaa2388724RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列887gaacucaauaaagugcuuugaauu2488821RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列888gaccaagaaagugaaagacca2188921RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列889gacucaauaaagugcuuugaa2189022RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列890gacucaauaaagugcuuugaaa2289123RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列891gagcccaagaaagugaaagacca2389226RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列892gaggugcccaagaaagugaaagacca2689321RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列893gagucaacacuuucgauucca2189421RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列894gcaaggagcauaaguacaaaa2189521RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列895gcaauaaagugcuuugaaaaa2189621RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列896gccaaggagcauaaguacaaa2189721RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列修饰的碱基15n=iinosine897gccaaggagcauaanuacaaa2189821RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列898gcccaagaaagugaaagacca2189921RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列899gcccaaggagcauaaguacaa2190021RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列900gccccaaggagcauaaguaca2190125RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列901gcgagcccaagaaagugaaagacca2590226RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列902gcgagcccaagaaagugaaagaccaa2690327RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列903gcgagcccaagaaagugaaagaccaaa2790425RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列904gcgaugcccaagaaagugaaagacc2590526RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列905gcgaugcccaagaaagugaaagacca2690626DNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列906gcgaugcccaagaaagugaaagacct2690726RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列907gcggagcccaagaaagugaaagacca2690825RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列908gcguguuuggagcccaagaaaguga2590926RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列909gcguguuuggagcccaagaaagugaa2691021RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列910gcucaauaaagugcuuugaaa2191121RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列911gcuggagucaacacuuucgau2191223RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列912gcuuggagucaacacuuucgaua2391319RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列913gcuuugagccucagcuuca1991421RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列914gcuuugagccucagcuucauu2191520RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列915ggaacucaauaaagugcuua2091622RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列916ggaacucaauaaagugcuuuga2291723RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列917ggaacucaauaaagugcuuugaa2391822RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列918ggacucaauaaagugcuuugaa2291923RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列919ggacucaauaaagugcuuugaaa2392021RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列920ggagcauaaguacaaagcuga2192119RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列921ggagcccaagaaagugaaa1992221RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列922ggagcccaagaaagugaaauu2192321RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列923ggaggagcauaaguacaaaga2192419RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列924ggagucaacacuuucgaua1992521RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列925ggagucaacacuuucgauauu2192621RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列926ggcucaauaaagugcuuugaa2192722RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列927ggcucaauaaagugcuuugaaa2292821RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列928gggaacucaauaaagugcuua2192921RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列929gugcuuugagccucagcuuca2193021RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列930guggagucaacacuuucgauu2193126RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列931guggugcccaagaaagugaaagacca2693226RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列932uauaugcccaagaaagugaaagacca2693326RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列933uauaugcccaagaaagugaaagacca2693419RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列934ucaauaaagugcuuugaaa1993521RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列935ucaauaaagugcuuugaaaaa2193621RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列936ucaauaaagugcuuugaaauu2193721RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列937ucgauaaagugcuuugaaaaa2193826RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列938ugaaagugcuuugagccucagcuuca2693926RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列939ugaacucaauaaagugcuuugaaaaa2694028RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列940ugaacucaauaaagugcuuugaaaaauu2894126DNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列941ugaacucaauaaagugcuuugaaaat2694226RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列942ugaagcccaagaaagugaaagaccaa2694326RNA人工序列F12RNAi物质正义链碱基序列943ugaaugcccaa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权利要求：1.一种用于抑制因子XIIFXII基因表达的RNAi物质，其中RNAi物质包含正义链和反义链，其中所述反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列的核苷酸2-18，并且其中所述正义链与所述反义链至少部分互补。2.一种用于抑制因子XIIFXII基因表达的RNAi物质，其中RNAi物质包含正义链和反义链，其中所述正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列的核苷酸2-18，并且其中所述反义链与所述正义链至少部分互补。3.如权利要求1所述的RNAi物质，其中所述反义链包含表2、表3或表6中任一反义链序列的核苷酸序列。4.如权利要求2所述的RNAi物质，其中所述正义链包含表2、表4或表6中任一正义链序列的核苷酸序列。5.如权利要求1所述的RNAi物质，其中所述正义链包含表4中任一正义链序列的核苷酸序列，而反义链包含表3中任一反义链序列的核苷酸序列。6.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中所述RNAi物质包含至少一个修饰的核苷酸。7.如权利要求6所述的RNAi物质，其中所述修饰的核苷酸选自：2′-O-甲基核苷酸，2′-氟代核苷酸，2′-脱氧核苷酸，2′，3′-开环核苷酸模拟物，锁核苷酸，2′-F-阿拉伯糖核苷酸，2′-甲氧乙基核苷酸，脱碱基核糖，核糖醇，反向核苷酸，反向脱碱基核苷酸，反向2′-OMe核苷酸，反向2′-脱氧核苷酸，2′-氨基修饰的核苷酸，2′-烷基修饰的核苷酸，吗啉代核苷酸，环丙基膦酸脱氧核糖核苷酸和3′-OMe核苷酸。8.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中所述RNAi物质包含至少一个硫代磷酸酯核苷间连接。9.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中所述正义链包含至少一个硫代磷酸酯核苷间连接。10.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中所述反义链包含1个、2个、3个或4个硫代磷酸酯核苷间连接。11.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中所述正义链和所述反义链的基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。12.如权利要求1-11中任一项所述的RNAi物质，还包含与所述正义链和或所述反义链偶联的靶向基团。13.如权利要求12所述的RNAi物质，其中靶向基团包含脱唾液酸糖蛋白受体配体。14.如权利要求1-13中任一项所述的RNAi物质，其中靶向基团包含N-乙酰基-半乳糖胺。15.如权利要求12-14中任一项所述的RNAi物质，其中所述靶向基团与所述正义链的5′末端偶联。16.如权利要求12-15中任一项所述的RNAi物质，其中所述靶向基团具有选自下组的结构：NAG13、NAG13s、NAG18、NAG18s、NAG24、NAG24s、NAG25、NAG25s、NAG26、NAG26s、NAG27、NAG27s、NAG28、NAG28s、NAG29、NAG29s、NAG30、NAG30s、NAG31、NAG31s、NAG32、NAG32s、NAG33、NAG33s、NAG34、NAG34s、NAG35、NAG35s、NAG36、NAG36s、NAG37、NAG37s、NAG38、NAG38s、NAG39和NAG39s。17.如权利要求1或权利要求2所述的RNAi物质，其中所述RNAi物质包含形成具有表5或表6中任一双链体结构的双链体的正义链和反义链。18.如权利要求1或权利要求2所述的RNAi物质，其中所述RNAi物质具有以下的双链体结构：AD05333、AD04131、AD04157、AD04254、AD04623、AD04625或AD04627。19.一种组合物，其包含权利要求1-18中任一项所述的RNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂。20.如权利要求19所述的组合物，还包含第二治疗物或治疗剂。21.如权利要求20所述的组合物，其中所述组合物包装在试剂盒、容器、包、分配器、预填充注射器或小瓶中。22.一种用于抑制细胞中因子XII基因表达的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-18中任一项所述的RNAi物质或权利要求19-21中任一项所述的组合物。23.一种用于抑制对象中因子XII基因表达的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的权利要求1-18中任一项所述的RNAi物质或权利要求19-21中任一项所述的组合物。24.一种用于处理至少部分由FXII表达介导的病理状态包括疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的对象给予有效量的权利要求1-18中任一项所述的RNAi物质或权利要求19-21中任一项所述的组合物。25.如权利要求24所述的方法，其中所述病理状态是遗传性血管性水肿HAE，获得性血管性水肿AAE，ACE抑制剂相关的血管性水肿，过敏性血管性水肿，非组胺能血管性水肿INAE，特发性血管性水肿，血栓形成，静脉血栓栓塞VTE，血栓性闭塞性疾病，或围手术期静脉闭塞性疾病预防。

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