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申请/专利权人：常州优凯美医药科技有限公司

申请日：2024-06-13

公开（公告）日：2025-01-17

公开（公告）号：CN118666763B

专利技术分类：..只有氢或碳原子直接连在环氮原子上[2006.01]

专利摘要：本发明涉及药物中间体有机合成技术领域，提供了一种1,4‑二氮杂螺[5.5]十一烷‑3‑酮的制备方法，首先通过甘氨酸甲酯盐酸盐、环己酮和氰化钠制得了1‑氰基环己基甘氨酸甲酯，然后通过添加酰化试剂对1‑氰基环己基甘氨酸甲酯中的氨基进行甲酰基保护，制得了改性1‑氰基环己基甘氨酸甲酯；接下来，对所得的改性1‑氰基环己基甘氨酸甲酯通过硼氢化钾或硼氢化钠还原进行合环反应；最后对还原合环体系进行氨基的脱保护，制得1,4‑二氮杂螺[5.5]十一烷‑3‑酮。本发明在保证产品品质的前提下，优化了制备过程，显著降低了制备成本，并提高了生产稳定性，为其市场化发展提供一条可行且便捷的制备方法。

专利权项：1.一种1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤S1：制备1-氰基环己基甘氨酸甲酯：在含有亚硫酸钠和溶剂水的烧瓶中分批加入甘氨酸甲酯盐酸盐，搅拌的条件下加入环己酮，本步骤以环己酮重量为基准，搅拌均匀后加入氰化钠，搅拌8-10h后添加萃取剂进行萃取，萃取液中加入硫酸钠进行干燥，干燥后滤除硫酸钠，制得1-氰基环己基甘氨酸甲酯；步骤S2：制备改性1-氰基环己基甘氨酸甲酯：搅拌的条件下，本步骤以1-氰基环己基甘氨酸甲酯重量为基准，向步骤S1制得的1-氰基环己基甘氨酸甲酯中加入酰化试剂进行甲酰化反应0.5-0.8h，然后添加萃取剂进行萃取，萃取液经后处理制得改性1-氰基环己基甘氨酸甲酯，其分子结构式为：步骤S3：还原合环反应：在烧瓶中加入甲醇和无水氯化镍，于30-50℃搅拌溶清成绿色溶液，降温至10-12℃后加入步骤S2所得改性1-氰基环己基甘氨酸甲酯，搅拌均匀后降温至0-2℃，加入0.3W硼氢化钾或硼氢化钠，本步骤以改性1-氰基环己基甘氨酸甲酯重量为基准，以2-4℃的升温速率缓慢升温至15-20℃，并且在升温至15-20℃的过程中分9批加入剩余硼氢化钾或硼氢化钠，每批次0.3W，保持最终的温度搅拌0.5-0.8h，完成还原合环反应，制得环化中间体，其分子结构式为：步骤S4：制备1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮：向步骤S3所得环化中间体中加入冰醋酸，本步骤以环化中间体重量为基准，并于0-10℃过滤，滤液中加入甲醇升温至20-50℃后再加入对甲基苯磺酸一水合物，加热回流16h，减压分去甲醇后再加入丙酮，降温至0-5℃，搅拌1.0-1.5h后抽滤，滤饼于65-70℃烘干后制得白色固体，向白色固体中依次加入二氯甲烷和三乙胺并搅拌溶清，于15-30℃搅拌下分批加入硫酸钠，再添加碳酸钾粉末，搅拌回流1h，过滤后向滤液中加入6-8V量的甲苯，加热至110℃浓缩，降温至0-10℃，搅拌0.5-1.2h后抽滤，滤饼烘干后制得1,4-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。

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