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申请/专利权人：省卫生服务机构;英属哥伦比亚大学;阿尔法-9肿瘤公司

申请日：2023-04-20

公开（公告）日：2025-01-17

公开（公告）号：CN119325480A

专利技术分类：...不通过2,4-二氨基丁酸实现环化[2006.01]

专利摘要：本公开涉及式A、A‑II、A‑III、A‑III、A‑IV、B或C或其盐或溶剂化物的肽化合物，其组合物及其使用方法。本公开的化合物可用于靶向CXCR4用于诸如成像和或疗法的目的。

专利权项：1.一种式A、式B或式C或其盐或溶剂化物的化合物： 其中：R2a是-CH2-R2b-苯基，其中R2b不存在，是-CH2-、-NH-、-S-或-O-，其中所述苯基任选地被-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c、-N3、-CN或-O-苯基4-取代，其中所述苯基任选地被卤素或–OH3-取代，其中所述苯基任选地被卤素或-OH5-取代，其中所述-O-苯基环任选地被-NH2、-NO2、-OH、-OR2c、-SH、-SR2c、-N3或-CN4-取代，其中所述-O-苯基环任选地被卤素或–OH3-取代，其中所述-O-苯基环任选地被卤素或–OH5-取代，其中每个R2c独立地是C1-C3直链或支链烷基；R3a是C1-C5烷基或R3bR3c，其中R3b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和或O杂原子替代，其中R3c是–NR3d2-3或胍基，其中每个R3d独立地是-H或直链或支链C1-C3烷基；R4a是R4bR4c，其中R4b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和或O杂原子替代，其中R4c是–NR4d2-3或胍基，其中每个R4d独立地是-H或直链或支链C1-C3烷基；R5a是-CH21-3-R5b，其中-CH22-3-中的1个碳任选地被N、S或O杂原子替代，其中R5b是：任选地被以下各项中的一种或组合取代的苯基：被-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH、-SR5c、-N3、-CN或-O-苯基4-取代；被卤素或–OH3-取代；和或被卤素或–OH5-取代；其中所述-O-苯基环任选地被-NH2、-NO2、-OH、-OR5c、-SH、–SR5c、-N3或-CN4-取代，其中所述-O-苯基环任选地被卤素或–OH3-取代，其中所述-O-苯基环任选地被卤素或–OH5-取代；或稠合双环或稠合三环芳基或杂芳基环，各自任选地被卤素、-OH、-OR5c、氨基、-NHR5c和或NR5c2中的一种或多种取代；其中每个R5c独立地是C1-C3直链或支链烷基；R6a是H、甲基、乙基、-C≡CH、-CH＝CH2、-C≡C-CH21-3-OH、-C≡C-CH21-3-SH、-C≡C-CH21-3-NH2、-C≡C-CH21-3-COOH、-C≡C-CH21-3-CONH2、-C≡C-CH21-3R6bR6c、-CH＝CH-CH21-3-OH、-CH＝CH-CH21-3-SH、-CH＝CH-CH21-3-NH2、-CH＝CH-CH21-3-COOH、-CH＝CH-CH21-3-CONH2、-CH＝CH-CH21-3R6bR6c、-CH2-R6b-OH、-CH2-R6b-COOH、-CH2-R6b1-3-NH2、-CH2-R6b-CONH2或-CH2-R6bR6c，其中每个R6b独立地不存在，是-CH2-、-NH-、-S-或-O-，并且其中R6c是：5或6元芳族环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和或O杂原子替代，并且任选地被独立选自氧代、羟基、巯基、硝基、氨基和或卤素的一个或多个基团取代；或-NH-CHR6a-CO-NH-被以下各项替代： RA7a是直链C1-C5亚烷基，其中C2-C5中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和或O杂原子替代；R8a是R8bR8c，其中R8b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中C2-C5亚烷基、亚烯基或亚炔基中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和或O杂原子替代，其中R8c是–NR8d2-3或胍基，其中每个R8d独立地是-H或直链或支链C1-C3烷基；R9a是-CONH2、-CO-OH、-CH2-CONH2、-CH2-CO-OH、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-CH2-NH2、-R9b-R9c或-R9b-[接头]-RXn1，其中：R9b是-CH2-NH-CO-、-CH2-CO-、-CH2-O-、-CONH-、-CO-NCH3-、-CH2-NHCS-、-CSNH-、-CH2-NCH3CS-、-CONCH3-、-CH2-NCH3CO-、-CSNCH3-、-CH2-NHCSNH-、-CH2-NHCONH-、-CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-CH2-SO2-NH-、-CH2-SO-NH-、-CH2-Se-、-CH2-SeO-、-CH2-SeO2-、-CH2-NHNHCO-、-CONHNH-、-CH2-OPOO-O-、-CH2-磷酰胺-、-CH2-硫代磷酸二酯-、-CH2-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；并且R9c是氢或直链、支链和或环状C1-C20烷基、烯基或炔基，其中C2-C20中的0-6个碳独立地被N、S和或O杂原子替代，并且被独立选自氧代、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和或磷酸中的一种或组合的0-3个基团取代；RA10不存在或是-[接头]-RXn1；当RA10不存在时，则RA1a是：直链C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中C2-C5烷基、烯基或炔基中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和或O杂原子替代，任选地被选自以下各项的单取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-CO-CH3、-S-CO-CH3、-O-CO-CH3、-NH-CO-苯基、-S-CO-苯基、-O-CO-苯基、-NH-CH31-2、-NH2-CH3、-NCH32-3、-S-CH3或-O-CH3；支链C1-C10烷基、烯基或炔基，其中C2-C10中的0-3个碳独立地被一个或多个N、S和或O杂原子替代；或RA1bRA1c，其中RA1b是直链C1-C3亚烷基，其中C2亚烷基或C3亚烷基任选地被N、S或O杂原子替代，其中RA1c是：5或6元芳族环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和或O杂原子替代，并且任选地被独立选自氧代、羟基、巯基、硝基、氨基和或卤素的一个或多个基团取代；或稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和或O杂原子替代，并且任选地被独立选自卤素、-OH、-ORA1d、氨基、-NHRA1d和或NRA1d2的一个或多个基团取代，其中每个RA1d独立地是C1-C3直链或支链烷基；当RA10是-[接头]-RXn1，则RA1a是RA1eRA1f，其中RA1e是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中C2-C5亚烷基、亚烯基、亚炔基中的0-2个碳独立地被N、S和或O杂原子替代，并且RA1f是-NH-CO-、-CO-、-O-、-CONH–、-CO-NCH3-、-NHCS-、-CSNH-、-NCH3CS-、-CONCH3-、-NCH3CO-、-CSNCH3-、-NHCSNH-、-NHCONH-、-S-、-SO-、-SO-O-、-SO2-、-SO2-O-、-SO2-NH-、-SO-NH-、-Se-、-SeO-、-SeO2-、-NHNHCO-、-CONHNH-、-OPOO-O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；RB1a是直链、支链和或环状C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中C2-C10亚烷基、亚烯基、亚炔基中的一个或多个碳任选地独立地被N、S和或O杂原子替代；RB1-7是其中所述吲哚环和所述异吲哚环各自任选地被-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RB1-7b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-aryl、-NH2、-NHRB1-7b、N3、-NO2、-NH、-CHO和或-RB1-7b中的一种或多种取代，其中每个RB1-7b是直链或支链C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；RB7a是直链C1-C5亚烷基，其中C2-C5亚烷基中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和或O杂原子替代；RB10a是胺、-NH-CH31-2、-NCH32-3、-NH-CO-CH3、-NH-CO-苯基或–RB10b-[接头]-RXn1，其中RB10b是：-NH-CO-、-CO-、-O-、-CONH–、-CO-NCH3-、-NHCS-、-CSNH-、-NCH3CS-、-CONCH3-、-NCH3CO-、-CSNCH3-、-NHCSNH-、-NHCONH-、-S-、-SO-、-SO-O-、-SO2-、-SO2-O-、-SO2-NH-、-SO-NH-、-Se-、-SeO-、-SeO2-、-NHNHCO-、-CONHNH-、-OPOO-O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；RC1a是其中所述吲哚、所述异吲哚和所述三唑环各自任选地被-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-O-RC1b、-CO-、-COOH、-CONH2、-CN、-O-芳基、-NH2、-NHRC1b、N3、-NO2、-NH、-CHO和或–RC1b中的一种或多种取代，其中每个RC1b是直链或支链C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；RC7a是直链C1-C5亚烷基，其中任选地，C2-C5亚烷基中的0-2个碳独立地被一个或多个N、S和或O杂原子替代；RC10a是RC10b-RC10c-[接头]-RXn1或RC10d，其中：RC10b是直链C1-C5亚烷基、C2-C5亚烯基或C2-C5亚炔基，其中C2-C5亚烷基、亚烯基、亚炔基中的0-2个碳独立地被N、S和或O杂原子替代；RC10c是-NH-CO-、-CO-、-O-、-CONH–、-CO-NCH3-、-NHCS-、-CSNH-、-NCH3CS-、-CONCH3-、-NCH3CO-、-CSNCH3-、-NHCSNH-、-NHCONH-、-S-、-SO-、-SO-O-、-SO2-、-SO2-O-、-SO2-NH-、-SO-NH-、-Se-、-SeO-、-SeO2-、-NHNHCO-、-CONHNH-、-OPOO-O-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-S-四氟苯基-S-、或聚乙二醇；并且RC10d是：直链C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中C2-C5烷基、烯基或炔基中的0-2个碳独立地被N、S和或O杂原子替代，任选地被选自以下各项的单取代基C-取代：-SH、-OH、氨基、羧基、胍基、-NH-CO-CH3、-S-CO-CH3、-O-CO-CH3、-NH-CO-苯基、-S-CO-苯基、-O-CO-苯基、-NH-CH31-2、-NH2-CH3、-NCH32-3、-S-CH3或-O-CH3；支链C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中C2-C10烷基、烯基或炔基中的0-3个碳独立地被N、S和或O杂原子替代；或RC10eRC10f，其中RC10e是直链C1-C3烷基，其中C2烷基或C3烷基任选地被N、S或O杂原子替代，其中RC10f是：5或6元芳族环，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和或O杂原子替代，并且任选地被独立选自氧代、羟基、巯基、硝基、氨基和或卤素的一个或多个基团取代；稠合双环或稠合三环芳基，其中一个或多个碳任选地独立地被N、S和或O杂原子替代，并且任选地被独立选自卤素、-OH、-ORC10g、氨基、-NHRC10g和或NRC10g2的一个或多个基团取代，其中RC10g是C1-C3直链或支链烷基；Ry是氢或R3eR3f，其中R3e是直链C1-C5亚烷基，其中R3f是–NR3g2-3，其中每个R3g独立地是-H或直链或支链C1-C3烷基；每个n1独立地是0、1或2；每个RX是白蛋白结合剂、治疗部分、荧光标记、放射性标记基团或能够被放射性标记的基团；其中0-3个肽主链酰胺独立地被 脒或硫代酰胺替代；其中0-3个肽主链酰胺被N-甲基化；并且其中C末端任选地被酰胺化。

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