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龙图腾网恭喜维维雅生物技术公司申请的专利用于确定在被诊断患有疾病的受试者中使用药物组合进行治疗的功效的方法以及用于将药物组合在所述受试者的治疗中的效用分类的方法获国家发明授权专利权，本发明授权专利权由国家知识产权局授予，授权公告号为：CN113196406B 。

龙图腾网通过国家知识产权局官网在2025-03-18发布的发明授权授权公告中获悉：该发明授权的专利申请号/专利号为：201980082661.4，技术领域涉及：G16C20/30；该发明授权用于确定在被诊断患有疾病的受试者中使用药物组合进行治疗的功效的方法以及用于将药物组合在所述受试者的治疗中的效用分类的方法是由胡里安·高罗沙蒂格吉伦;何塞·路易斯·罗哈斯鲁迪利亚;霍安·巴列斯特罗斯诺韦利亚;赫苏斯·比略里亚莫里略;皮拉尔·埃尔南德斯德尔坎波;丹尼尔·普里默拉莫斯;杰奎因·马丁内兹洛佩兹;波·蒙特西诺斯费尔南德斯;戴维·马丁内斯夸德龙设计研发完成，并于2019-10-11向国家知识产权局提交的专利申请。

本用于确定在被诊断患有疾病的受试者中使用药物组合进行治疗的功效的方法以及用于将药物组合在所述受试者的治疗中的效用分类的方法在说明书摘要公布了：本发明涉及用于确定在被诊断患有疾病的受试者中使用包含药物A和药物B的药物组合进行治疗的功效的方法和系统，并且涉及用于将包含药物A和药物B的药物组合在被诊断患有疾病的受试者的治疗中的效用分类的方法和系统。本文还公开了一种用于改善估计药物组合的协同作用的准确性的方法。

本发明授权用于确定在被诊断患有疾病的受试者中使用药物组合进行治疗的功效的方法以及用于将药物组合在所述受试者的治疗中的效用分类的方法在权利要求书中公布了：1.一种用于确定在被诊断患有疾病的受试者中使用包含药物A和药物B的药物组合进行治疗的功效的系统，其中所述系统包括：a用于进行以下步骤的装置：将从所述受试者获得的组织样品分离为子样品；b用于进行以下步骤的装置：i在浓度X的所述药物A的存在下将子样品温育2至168小时的时间T；以及ii将bi提及的步骤重复额外N-1次，每次利用不同的子样品，使用与bi提及的步骤的先前重复中使用的X值不同的X值；其中N是选自5至10的整数，包括5和10；以及iii在浓度Y的所述药物B的存在下将子样品温育所述时间T；以及iv将biii提及的步骤重复额外M-1次，每次利用不同的子样品，使用与biii提及的步骤的先前重复中使用的Y值不同的Y值；其中M是选自5至10的整数，包括5和10；以及v在包含所述药物A和所述药物B的药物组合的存在下将子样品温育所述时间T，其中-所述药物A的浓度是浓度X，其对应于在来自每个被诊断患有所述疾病的受试者的群体中获得的X50,A值的分布的百分位数值PHα,A处的浓度，其中百分位数值PHα,A通过式A计算：PHα,A＝cosα°xH其中：·H对应于选自由以下组成的组的参考百分位数：10，和90，其中：-r是选自2至R-1的整数，包括2和R-1；·α以度为单位，并且通过下式计算： 其中：-w是选自1至W的整数，包括1和W；-所述药物B的浓度是浓度Y，其对应于在来自每个被诊断患有所述疾病的受试者的群体中获得的Y50,B值的分布的百分位数值PHα,B处的浓度，其中百分位数值PHα,B通过式B计算：PHα,B＝cos90°–α°xHvi将bv提及的步骤重复额外R-1次，每次利用不同的子样品，使用与bv提及的步骤的先前重复中使用的H值不同的H值，并且使用bv提及的步骤使用的相同w值；vii将bv和bvi提及的步骤重复额外W-1次，每次利用不同的子样品，使用与bv和bvi提及的步骤的先前重复中使用的w值不同的w值；其中：·R是选自3至10的整数，包括3和10；·W是选自3至10的整数，包括3和10；并且其中：·X50,A是根据以下ei提及的步骤估计的在受试者中发挥最大活性的一半的药物A浓度；·Y50,B是根据以下ei提及的步骤估计的在受试者中发挥最大活性的一半的药物B浓度；以及viii将子样品温育所述时间T；c用于进行以下步骤的装置：将至少一种标记添加到b提及的步骤中温育的每个子样品中以鉴别其中的至少一种细胞类型CTi；d用于进行以下步骤的装置：对在根据b提及的步骤温育每个子样品后仍保留的步骤c中鉴别的每种细胞类型的活细胞的数量LCTi进行计数；e用于进行以下步骤的装置：对于c提及的步骤中鉴别的每种细胞类型，确定：i药效参数值，包括X50,A值、LCTi0,A值、Emax,A值、γA值、Y50,B值、LCTi0,B值、Emax,B值和或γB值，其中：-所述X50,A值、LCTi0,A值、Emax,A值和γA值由单一药物剂量-响应药效混合效应非线性群体模型估计，所述模型通过在根据对于药物A的每个浓度X获得的bi和bii提及的步骤温育群体中每个受试者的子样品之后将式I拟合到根据步骤d计数的LCTi的实验值来确定： -所述Y50,B值、LCTi0,B值、Emax,B值和γB值由单一药物剂量-响应药效混合效应非线性群体模型估计，所述模型通过在根据对于药物B的每个浓度Y获得的biii和biv提及的步骤温育所述群体中每个受试者的子样品之后将式II拟合到根据步骤d计数的LCTi的实验值来确定： 其中所述群体包含所述受试者和被诊断患有所述疾病的其他受试者；其中：·X＝药物A的浓度；·X50,A是发挥最大活性的一半的药物A浓度；·LCTi0,A是LCTi的基础预温育数量，并且等于在根据bviii提及的步骤在不存在药物的情况下温育子样品之后计数的LCTi；·Emax,A是药物A引起的LCTi0,A的最大分数降低；·γA是药物A的LCTi-浓度曲线的陡度；·Y＝药物B的浓度；·Y50,B是发挥最大活性的一半的药物B浓度；·LCTi0,B是LCTi的基础预温育数量，并且等于在根据bviii提及的步骤在不存在药物的情况下温育子样品之后计数的LCTi；·Emax,B是药物B引起的LCTi0,B的最大分数降低；·γB是药物B的LCTi-浓度曲线的陡度ii活性标记值，包括AUCxy,A值、AUCxy,B值、αAB值和或VUSAB值，其中：-所述AUCxy,A值使用式III计算：AUCxy,A＝AUCx，A-Ay:10-90，AIII其中：所述AUCx,A值是在根据对于药物A的每个浓度获得的bi和bii提及的步骤温育子样品之后由源自存活率％的式I的函数的两个药物浓度X’和X”之间的积分并且使用式IV计算，其中LCTi0,A被视为100％存活率， 其中药物浓度X’和X”对应于在每个被诊断患有所述疾病的受试者的所述群体中获得的X50,A值的第20个和第80个百分位数的浓度，其中所述群体中每个受试者的X50,A根据步骤a至ei计算；以及所述Ay:10-90,A值是落在存活率％的10％和90％界限之外的AUCx,A表面，其中LCTi0,A被视为100％存活率；以及-所述AUCxy,B值使用式V计算：AUCxy,B＝AUCx,B-Ay:10-90,BV其中：所述AUCx,B值是在根据对于药物B的每个浓度获得的biii和biv提及的步骤温育子样品之后由源自存活率％的式II的函数的两个药物浓度Y’和Y”之间的积分并且使用式VI计算，其中LCTi0,B被视为100％存活率， 其中药物浓度Y’和Y”对应于在每个被诊断患有所述疾病的受试者的所述群体中获得的Y50,B值的第20个和第80个百分位数的浓度，其中所述群体中每个受试者的Y50,B根据步骤a至ei计算；以及所述Ay:10-90,B值是落在存活率％的10％和90％界限之外的AUCx,B表面，其中LCTi0,A被视为100％存活率；以及-所述VUSAB值使用式VII计算，其中所述VUSAB值是在根据bv至bvii提及的步骤温育子样品之后计数的LCTi的自然对数的模型函数的药物A的两个药物浓度X’和X”与药物B的两个药物浓度Y’和Y”之间的二重积分，其中LCTi0,A＝LCTi0,B，并且被视为100％存活率，并且使用式VII计算，VUSAB＝ 其中：·药物浓度X’和X”对应于在每个被诊断患有所述疾病的受试者的所述群体中获得的X50,A值的第20个和第80个百分位数的浓度，其中所述群体中每个受试者的X50,A根据步骤a至ei计算；·药物浓度Y’和Y”对应于在每个被诊断患有所述疾病的受试者的所述群体中获得的Y50,B值的第20个和第80个百分位数的浓度，其中所述群体中每个受试者的Y50,B根据步骤a至ei计算；·Emax,A＝药物A引起的LPC的最大分数降低；·Emax,B＝药物B引起的LPC的最大分数降低；·X50,A＝发挥Emax,A的一半的药物A的EC50浓度；·Y50,B＝发挥Emax,B的一半的药物B的EC50浓度；·X＝药物A的浓度；·Y＝药物B的浓度；·其中：-γA＝药物A的LCTi-浓度曲线的陡度；-γB＝药物B的LCTi-浓度曲线的陡度；以及·αAB＝由双药物表面相互作用模型估计的协同参数，所述模型通过以下方式确定：在根据对于药物A的每个浓度X获得的bi和bii提及的步骤、对于药物B的每个浓度Y获得的biii和biv提及的步骤以及对于药物A和药物B的组合的每对浓度获得的bv、bvi和bvii提及的步骤温育所述受试者的子样品之后，将式VII’拟合到根据d提及的步骤计数的LCTi的实验值： iii归一化标记值，包括NAUCA、NAUCB和或NVUSAB，其中：-NAUCA是使用式VIII计算的AUCxy,A的归一化值：NAUCA＝100xAUCxy,AAUCmax,A-NAUCB是使用式IX计算的AUCxy,B的归一化值：NAUCB＝100xAUCxy,BAUCmax,B-NVUSAB是使用式X计算的VUSAB的归一化值：NVUSAB＝100xVUSABVUSmax,AB其中：·AUCmax，A＝在每个被诊断患有所述疾病的受试者的群体中获得的AUCxy,A的最大值，其中所述群体中每个受试者的AUCxy,A根据a至eii提及的步骤计算；·AUCmax,B＝在每个被诊断患有所述疾病的受试者的所述群体中获得的AUCxy,B的最大值，其中所述群体中每个受试者的AUCxy,B根据a至eii提及的步骤计算；以及·VUSmax,AB＝在每个被诊断患有所述疾病的受试者的所述群体中获得的VUSAB的最大值，其中所述群体中每个受试者的VUSAB根据a至eii提及的步骤计算；f用于进行以下步骤的装置：选择：i受试者的所述群体中每个受试者的根据ei提及的步骤确定的药效参数值或多个药效参数值；和或ii受试者的所述群体中每个受试者的根据eii提及的步骤确定的活性标记值或多个活性标记值；和或iii受试者的所述群体中每个受试者的根据eiii提及的步骤确定的归一化标记值或多个归一化标记值；和，任选地，iv受试者的所述群体中每个受试者的临床变量值或多个临床变量值，其取决于对所述药物组合的临床耐药性或临床敏感性，由此当值独立于临床耐药性或临床敏感性的概率小于或等于0.05时，所述值是依赖性的,g用于进行以下步骤的装置：使用f提及的步骤中选择的值中的至少一个，使用用于受试者的所述群体的所述药物组合的广义线性模型或广义加性模型来创建响应函数，其中源自所述模型函数的接受者工作特征曲线的曲线下面积等于或大于0.8，并且所述曲线下面积的95％置信区间的下限大于0.5；h用于进行以下步骤的装置：由所述接受者工作特征曲线上的点计算g提及的步骤中创建的响应函数的阈限：-在所述点处敏感性和特异性最大化并且值相等；或者-在所述点处特异性优先于敏感性；或者-所述点最接近1,0坐标平面；i用于进行以下步骤的装置：使用g提及的步骤中创建的响应函数以及以下各项，计算所述受试者中所述药物组合针对所述疾病的SR值：i所述受试者的根据ei提及的步骤确定的药效参数值或多个药效参数值；和或ii所述受试者的根据eii提及的步骤确定的活性标记值或多个活性标记值；和或iii所述受试者的根据eiii提及的步骤确定的归一化标记值或多个归一化标记值；和或iv所述受试者的临床变量值或多个临床变量值，其是所述响应函数中的变量；以及j用于进行以下步骤的装置：通过将i提及的步骤中计算的SR值与h提及的步骤中计算的阈限进行比较，确定在所述受试者中使用所述药物组合治疗所述疾病的功效，其中-当所述SR值等于或大于所述阈限时，所述疾病对所述受试者中使用所述药物组合的治疗敏感；以及-当所述SR值小于所述阈限时，所述疾病对所述受试者中使用所述药物组合的治疗具有耐药性。

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