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申请/专利权人：帝国创新有限公司

摘要：本发明涉及基于四肽、三肽和二肽部分以及对应的类肽部分的化合物。本发明还涉及用于治疗癌症、炎性疾病以及其他疾病的相关方法和药物组合物。

主权项：一种化合物、或其盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的应用，其中所述疾病或病症为其存活和或生长依赖于NF‑κΒ的人类癌症，并且其中所述化合物是三肽衍生物，该三肽衍生物选自：乙酰基‑D‑Tyr‑D‑Glu‑D‑Phe‑NH2、乙酰基‑D‑Tyr‑D‑Arg‑D‑Phe‑NH2、苯甲氧基羰基‑D‑Tyr‑D‑Arg‑D‑Phe‑NH2、乙酰基‑D‑Tyr‑D‑Lys‑D‑Phe‑NH2、乙酰基‑D‑Tyr‑D‑Pro‑D‑Phe‑NH2、乙酰基‑D‑Tyr‑D‑His‑D‑Phe‑NH2、D‑Tyr‑D‑His‑D‑Phe‑NH2、乙酰基‑D‑Tyr‑D‑Arg‑D‑Tyr‑NH2、和D‑Tyr‑D‑Arg‑D‑Tyr‑NH2。

全文数据：Gadd450靶向剂[0001]本发明的研究受到国立卫生研究院ROl奖助金CA84040和CA098583的部分支持。技术领域[0002]本发明涉及癌症以及其他疾病和病症例如炎性疾病和病症及其治疗性调节。特别是，本发明涉及基于短肽的化合物，所述化合物能够调节癌细胞、促炎性细胞自体免疫细胞的程序性细胞死亡PCD以及增殖。背景技术[0003]长期以来，诱导细胞凋亡就被认为是针对癌细胞，以及促炎性细胞、自体免疫细胞以及其他患病细胞的方法。有许多细胞通路参与引发细胞死亡，包括c-JunN端激酶JNK通路。JNK应答细胞因子和压力刺激如紫外线照射、热休克和渗透性休克）。同时在应答细胞因子和细胞压力时NF-κB通路激活。NF-κB通路可通过由Gadd450和JNK激酶、有丝分裂原激活蛋白激酶激酶7MKK7JNKK2介导的串话crosstalk抑制JNK通路。MKK7的活性受到Gadd45f3的抑制，其中Gadd45f3为Gadd45类诱导因子的成员以及NF-κB的直接转录靶标。这表明，Gadd450通过结合MKK7并抑制其活性来介导NF-κB对JNK信号的抑制。（Papa等2004，NatureCellBiology62:1462153[0004]已经提出采用NF-κB抑制剂用于治疗癌症和炎性疾病。然而，由于NF-κB具有许多活性包括在PCD、免疫、炎症和组织发育中的作用），优选抑制NF-κB的特定功能而非NF-κΒ自身。[0005]本发明涉及抑制Gadd45f3,已知Gadd45f3在许多癌症以及慢性炎性病症和遗传病症中上调。[0006]多发性骨髓瘤MM，也称为浆细胞骨髓瘤或卡勒氏病为一种浆细胞癌。尽管多发性骨髓瘤可通过使用类固醇、化疗剂、萨立多胺、蛋白酶体抑制剂Pis如硼替佐米、美法仑和干细胞移植暂时缓和，但是目前多发性骨髓瘤无法治愈。根据美国癌症协会，在美国约有将近45，000人患有多发性骨髓瘤，并且在美国每年有将近15，000新诊断病例。多发性骨髓瘤从确诊起的平均存活时间大约为3年。多发性骨髓瘤为仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大流行性血液癌症，在所有癌症中占1%，并且在所有癌症死亡中占将近2%。多发性骨髓瘤的发生看来在增加，并且也有证据表明该疾病的发生年龄有所下降。因此，显然需要多发性骨髓瘤的改良治疗。[0007]几乎所有原代多发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤细胞系都表现出组成型NF-KB活性。阻断NF-κB的活性导致多发性骨髓瘤细胞死亡。采用NF-κB靶向策略获得长期癌症治疗结果的主要障碍在于缺乏特异性，因此治疗的耐受性差。这是因为NF-κB和蛋白酶体的多效功能。需要特异性更强、更安全从而更有效的全新治疗方法。[0008]在多发性骨髓瘤中，NF-KB的关键功能之一是促进存活。已经表明NF-KB借助于Gadd45i3—种Gadd45类诱导因子的成员）抑制JNKMAPK级联反应来提供细胞保护（DeSmaele等（2001Nature414:306-313。在应答各种刺激时NF-κB上调Gadd45β，并且Gadd45β通过直接革巴向JNK激酶MKK7促进存活（Papa等，2004NatureCellBiology6:146-153，Papa等（2007，J.Biol.Chem.282:19029-19041，Papa等（2008J.Clin.Invest.118:19卜1923。[0009]蛋白酶体抑制剂PI和直接NF-κB抑制剂通过激活JNK通路来灭杀多发性骨髓瘤细胞，但不适用于治疗多发性骨髓瘤的疗法，这是因为它们对NF-κB和或蛋白酶体的效应无差别，从而使得它们无法在完全抑制的治疗量下使用。[0010]除了多发性骨髓瘤，Gadd450在其他肿瘤中也高水平表达，所述肿瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、前单核细胞白血病和其他白血病、以及一些实体瘤，包括肝细胞癌、膀胱癌、脑和中枢神经系统癌、乳房癌、头颈癌、肺癌和前列腺癌。因此，在这些肿瘤中抑制Gadd45i3可诱导癌细胞死亡，从而具有有益疗效。已知许多血液性恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓发育异常综合症、成人T细胞白血病HTLV-I、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性髓性白血病和急性淋巴细胞性白血病）以及实体瘤包括乳房癌、子宫颈癌、肾癌、肺癌、结肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、喉癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、胰癌和许多其他癌症表现出组成型NF-κB活化，从而以PCD为代价为细胞提供促存活信号，否则PCD可导致肿瘤细胞死亡增加（V·Baud和M·Karin2009，Nat·Rev·DrugDisc·8:33-40。组成型NF-κB活性也发现于黑色素瘤、管状瘤、鳞状细胞癌皮肤、头和颈）、口腔癌、子宫内膜癌、成视网膜细胞瘤、星状细胞瘤和成胶质细胞瘤（V.Baud和M.Karin2009，Nat.Rev.DrugDisc.8:33-40。通过在癌细胞中诱导程序性细胞死亡，在这些特征为组成型NF-κB活性异常高的癌症中抑制Gadd45i3也可产生有益治疗效果。相比于在一系列疾病和病症中直接靶向NF-κB，本发明基于这样的认识，靶向NF-κB在细胞存活中的单独促存活功能其借助于Gadd45i3实现），从而提供更安全、更有效的疗法，其中所述疾病和病症包括特征为细胞异常存活的癌症和其他疾病，或可通过诱导PCD增加治疗的疾病如自体免疫病、慢性炎性疾病、退行性疾病以及缺血性和血管疾病）。[0011]许多疾病和病症依赖于NF-κB的活性。事实上，现在几乎每种已知的人类疾病或病症的致病原因都被认为依赖于炎症，从而与NF-κB有关。NF-κB起到炎症反应的总开关作用，从而协调一系列超过200种编码细胞因子、受体、转录因子、趋化因子、促炎性酶和其他因子包括促存活因子的基因（其激活和维持炎症）。本发明的化合物仅抑制NF-κB在炎症中的单独促存活活性。因此，能够采用这些化合物治疗的疾病和病症除常见慢性炎性疾病如炎性肠病、类风湿性关节炎和银肩病之外，还包括其他依赖于重要炎症组分的疾病和病症。这类疾病和病症（其可采用抗炎剂或NF-κB抑制剂治疗，或已经被认为适合采用NF-κB抑制剂治疗，并且也可被本发明的化合物治疗的例子包括：[0012]1.呼吸道疾病:气道滞塞症，包括:哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外因性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性哮喘（包括阿司匹林和NSAID诱发性哮喘）和灰尘诱发性哮喘，所有间歇性和持续性严重程度以及其他原因导致的气道高反应性;慢性阻塞性肺病COPD;支气管炎包括感染性和嗜酸性支气管炎）；气肿;支气管扩张症;囊性纤维化;类肉瘤病;农夫肺及相关疾病;过敏性肺炎;肺纤维化包括原因不明性纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎）、抗肿瘤疗法并发纤维化、和慢性感染包括结核病和曲霉病以及其他真菌感染）；肺移植并发症;肺脉管的血管炎和血栓形成症、和肺动脉高压;镇咳活性包括治疗炎症相关慢性咳嗽和气道分泌病状）、和医源性咳嗽;急性和慢性鼻炎包括药物诱发性鼻炎和血管运动性鼻炎）；持久性和季节性变态反应性鼻炎（包括干燥性鼻炎（枯草热）；鼻息肉病；急性病毒性感染包括普通感冒）、和由呼吸道合胞病毒、流感、冠状病毒包括SARS或腺病毒引起的感染;或嗜酸细胞性食管炎；[0013]2.骨和关节病:骨关节炎骨关节病相关或包含骨关节炎骨关节病的关节炎性皮疹原发和继发性），如先天性髋发育不良；颈部和腰部脊椎炎、下腰痛和颈痛;骨质疏松;类风湿性关节炎和斯提耳病;血清阴性脊柱关节病（包括关节强硬性脊椎柱炎、牛皮癣关节炎、反应性关节炎和未分化脊椎关节病）；脓毒性关节炎和其他感染相关关节炎、以及骨病如结核病包括波特氏病和蓬塞综合症）；急性和慢性结晶诱导的滑膜炎包括尿酸痛风症、焦磷酸钙沉积症）、以及钙磷灰石相关肌腱、囊和滑液炎症；贝堤特氏病;原发和继发性斯耶格伦氏综合症;系统性硬化和限制性硬皮病;系统性红斑狼疮、混合结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病（包括皮肤肌炎和多发性肌炎）；风湿性多肌痛;青年类风湿性关节炎包括随机关节分布的自发性炎性关节炎性皮疹和相关综合症）、以及风湿热及其系统性并发症;血管炎包括巨细胞性动脉炎、高安氏动脉炎、丘-施综合征、多发性结节性动脉炎、显微镜下多动脉炎）、以及病毒感染、过敏性反应、冷球蛋白和病变蛋白相关血管炎；下腰痛；家族性地中海热、穆-韦二氏综合征、以及家族性爱尔兰热、菊池病;药物诱发性关节炎、肌腱炎和肌病；[0014]3.受伤（例如运动损伤）或疾病引起的疼痛和骨骼肌结缔组织再成型症：关节炎arthitide例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病）、其他关节病如椎间盘退化或颞颂关节退化）、骨再成型病（如骨质疏松、佩吉特氏病或骨坏死）、多软骨炎polychondritits、硬皮病、混合型结缔组织病、脊椎关节病或牙周病如牙周炎）；[0015]4.皮肤病:银肩病、特异反应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹皮肤病、以及缓发型过敏性反应;植物性和光照性皮炎;脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤肉瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱型表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多症、斑秃alopeciageata、男性型秃发、斯威特综合征、韦伯-克里斯迀综合征、多形性红斑;感染性和非感染性蜂窝织炎;脂膜炎;皮肤淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其他发育不良病变dysplasticlesion;药物诱发性病包括固定性药疹）；[0016]5.眼病:眼睑炎;结膜炎包括持久性和春季过敏性结膜炎）；虹膜炎;前、后葡萄膜炎;脉络膜炎；自体免疫病;影响视网膜的退行性或炎性疾病;眼炎包括交感性眼炎）；类肉瘤病;包括病毒、真菌和细菌的感染；[0017]6.胃肠道病:舌炎、銀炎、牙周炎;食管炎包括逆流）；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、结肠炎包括溃疡性结肠炎）、直肠炎、肛痒;腹腔病、过敏性肠综合征、和可能受远端内脏影响的食物相关过敏症例如偏头疼、鼻炎或湿疹）；[0018]7.腹部病:肝炎包括自体免疫性、酒精性和病毒性）；肝纤维化和肝硬化;胆囊炎；急性和慢性胰腺炎；[0019]8.泌尿生殖器疾病:肾炎包括间质性肾炎和肾小球性肾炎）；肾病综合征;膀胱炎包括急性和慢性（间质性膀胱炎和亨纳氏溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎;外阴阴道炎;佩罗尼氏病;勃起功能障碍男性和女性）；[0020]9.同种异体移植排斥疾病：（例如）肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植之后、或输血之后的急慢性疾病;或慢性移植物抗宿主病；[0021]10.CNS:阿尔茨海默病和其他痴呆症（包括克雅氏病（CJD和新型克雅氏病nvCJD;淀粉样变性病;多发性硬化症和其他中枢系统脱髓鞘综合征;脑动脉粥样硬化和血管炎;颞动脉炎;重症肌无力；急性和慢性疼痛（急性、间歇性或持续性无论中枢或外周来源），包括内脏痛、头痛、偏头疼、三叉神经痛、非典型面痛、关节痛和骨痛）、癌症或肿瘤侵袭引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、带状疱疹后和HIV相关神经病变）；神经类肉瘤病;恶性、感染性或自体免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；[0022]11.其他自体免疫和过敏症，包括:桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、爱迪生氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；[0023]12.其他炎性或免疫组分相关病症，包括：获得性免疫缺陷综合症（acquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS、麻风病、塞扎里综合征和副肿瘤综合征；[0024]13.心血管疾病：粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环；心包炎；心肌炎、炎性和自体免疫性心肌病包括心肌肉瘤）；缺血再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎包括感染性例如梅毒性）；血管炎;近端和外周静脉病症包括静脉炎）、血栓症包括深静脉血栓症和静脉曲张并发症）；[0025]14.胃肠道疾病:腹腔病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、微小性结肠炎、未确定型结肠炎、肠易激紊乱、过敏性肠综合征、非炎性腹泻、可能受远端内脏影响的食物相关过敏症例如偏头疼、鼻炎或湿疹）。[0026]本发明涉及Gadd45i3MKK7复合物和或该复合物信号的全新抑制剂，所述抑制剂可用于抑制NF-kB在癌症、炎症、自体免疫病以及退行性、缺血性和血管疾病中的促存活功能。[0027]发明概述[0028]根据本发明的第一方面，提供式I所示的化合物或其衍生物：[0029]IjXi-A-X2[0030]其中，_]A为A””，[0032]或A〃-[Μ-A'_]nΜ-A”'；[0033]A””为A"，[0034]A〃，，[0035]SZ1-Y2-Y3-Z4，其中Y2-Y3为寡肽部分，或是具有残SY2-Y3的类寡肽部分，并且Y2-Y3的N端氮连接，以及Z4与Y2-Y3的C端碳连接；[0036]A〃为A、或[0037]Y1-Y2-Y3-Z4,其中Y1-Y2-Y3为类寡肽部分，或是包含残SY1-Y2-Y3的类寡肽部分，并且Z4与Yi-Y2-Y3的C端碳连接；[0038]ANSA'S[0039]Z1-Y2-Y3-Y4,其中Y2-Y3-Y4为类寡肽部分，或是包含残SY2-Y3-Y4的类寡肽部分，并且ZgY2-Y3-Y4的N端氮连接；[0040]每个Al虫立地为寡肽部分，或是包含残SY1-Y2-Y3-Y4的类寡肽部分；[0041]η为0至18的整数；[0042]YjPY4独立地为氨基酸残基或含有芳香侧链的氨基酸衍生物的残基；[0043]Y2为氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基或不存在；[0044]Y3为氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基或不存在；[0045]Z1为式II所示的与端氮连接的基团：[0047]W为不存在，或为氧、氮、或具有1至3个碳原子的亚烷基基团，[0048]其中具有1至3个碳原子的亚烷基基团任选地被至少一个选自以下的取代基取代：具有1至4个碳原子的烷基、或5至10元碳环或杂环芳香基；[0049]J为5至10元碳环或杂环芳香基，[0050]其中芳香基任选地被至少一个选自以下的取代基取代:羟基、卤素、具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的烷氧基；[0051]Z4为式III所示的与Y3的C端碳连接的基团：[0053]R为氢或具有1至4个碳原子的烧基；[0054]W7为不存在或为具有1至3个碳原子的亚烷基，[0055]其中具有1至3个碳原子的亚烷基基团任选地被至少一个选自以下的取代基取代：具有1至4个碳原子的烷基、或5至10元碳环或杂环芳香基；[0056]Ρ为3至10元脂肪族碳环基团、或5至10元碳环或杂环芳香基，[0057]其中所述脂肪族基团或芳香基任选地被至少一个选自以下的取代基取代:羟基、卤素、具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的烷氧基；[0058]M为肽键，该肽键是在前的寡肽或类寡肽部分（A'、A〃或A"'与在后的寡肽或类寡肽部分（A'、A〃或Α"9之间的肽键，或这M是连接部分，该连接部分通过酰胺键、酯键、醚键或硫醚键连接于在前的寡肽或类寡肽部分（A\A〃或Α"'的末端羧基，并且通过酰胺键、酯键、醚键或硫醚键连接于在后的类寡肽部分（A'、Α〃或A"'的末端氨基；[0059]Xi为不存在、或为添加到A的氨基末端，从而封闭游离氨基基团的部分；[0060]X2为不存在、或为添加到A的羧基末端，从而封闭游离羧基基团的部分；[0061]条件是:如果A包括ZMJX1不存在，如果A包括Ζ4贝IjX2不存在；[0062]所述衍生物选自由以下成员组成的组：[0063]a式I所示化合物分子的寡聚体或多聚体，所述寡聚体和多聚体含有2个或更多个式I所示的化合物分子，每个所述化合物分子通过在式I所示化合物分子中存在的氨基或羧酸基以及骨架部分上存在的相对的羧酸基或氨基之间形成的酰胺键连接于共同骨架部分，所述骨架部分参与形成至少2个酰胺键，[0064]b包含与下列物质偶联的式I所示化合物分子或与下列物质偶联的如上部分a所定义的寡聚体或多聚体的衍生物，所述偶联是通过酰胺键、酯键、醚键或硫醚键的偶联：[0065]PEG、[0066]PEG系化合物、[0067]细胞穿透肽、[0068]荧光染料、[0069]生物素或其它标记物、[0070]脂肪酸、[0071]离散尺寸的纳米颗粒、或[0072]与金属或放射性离子络合的螯合配位体；[0073]c包含已通过下列方式修饰的式I所示化合物分子或包含已通过下列方式修饰的如上部分a所定义的寡聚体或多聚体的衍生物，所述方式为酰胺化、糖基化、氨甲酰化、酰化、硫酸化、磷酸化、环化、脂质化、聚乙二醇化或与肽或类肽融合伴侣连接以构成融合肽或融合类肽；[0074]d式I所示的化合物分子的盐和溶剂化物、或如上部分a或b所定义的衍生物的盐和溶剂化物。[0075]根据本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的第一方面所述的化合物和可药用的载体。[0076]根据本发明的第三方面，提供了一种治疗或抑制疾病或病症的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的本发明的第一方面所述的化合物或本发明第二方面所述的药物组合物，所述疾病或病症的特征在于NF-κB活性和或表达提高，和或Gadd45i3活性和表达提尚。[0077]根据本发明的第四方面，提供了用作药剂的本发明的第一方面的化合物或本发明第二方面的组合物。[0078]根据本发明的第五方面，提供了本发明的第一方面的化合物或本发明第二方面的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药剂中的用途，所述疾病或病症的特征在于NF-κB活性和或表达提高，和或Gadd450活性和表达提高。[0079]附图简要说明[0080]图1示意性示出了在TNF-R1信号传导情况下，NF-KB和JNK通路之间的保护性串话。可以看出Gadd45i3介导由NF-κB诱导的存活通路与由MKK7和JNK介导的死亡通路之间的串话。通过阻断Gadd45i3来抑制该串话，可使得MKK7激活JNK从而诱发肿瘤细胞的死亡通路。[0081]图2为611450-]\〇«7复合物模型。该模型如参考文献?3?33.等2〇〇7，18丨〇1〇^111282:19029-19041所报导的那样构建。采用MKK7的晶体结构pdb:2DYL和在Gadd45γ晶体结构pdb:3FFM上模仿的Gadd45f3结构进一步改进该模型。Gadd45f3的结构为蓝色（带状），而MKK7的结构为黄色（带状，还示出了范德华表面）。突出显示了Gadd450的抑制性酸环60-71和104-118PapaS.等2007JBiolChem282:19029-19041。[0082]图3:㈧采用ELISA筛选以分离引导D-四肽DTPI和2。通过筛选通式为Fmoc-βAla^X1-X2-X3-X4-CONH2的简化组合肽库来选择Gadd45f3MKK7相互作用的拮抗剂，该通式是通过在X1-X4的每个位置采用12种氨基酸之一制备的（参见文献Marasco等2008，Curr.ProteinPept.Sci.9:447-67。通过ELISA竞争试验分四个步骤对上述肽库其总共包含124=20，736个不同肽进行迭代重叠，在每个步骤采用包被的人MKK742nM、可溶性生物素标记的人hGadd45021nM，并且标称浓度为42nM的12个子库中的每一者（未不出）。⑶第一代的最高活性肽用于合成第二代肽库。筛选该肽库提供了2个最高活性肽（图3B中用1和8标记）。（C然后将优化妝脱去Fmoc-PAla2-标签并合成为D-异构体，广生DTPl和DTP2,其可破坏Gadd450MKK7相互作用，并且IC5Q分别为0.22nM和0.19nM。还可看到在ELISA竞争试验中，这些肽的L-异构体（即LTP1和LTP2表现出类似于DTP的IC5q，而阴性对照肽LNC和DNC对Gadd45f3MKK7复合物的形成没有表现出可检测的抑制效应。LNC:L-异构体阴性对照;LTPl:L-异构体四肽I;LTP2:L-异构体四肽2;DNC:D-异构体阴性对照。[0083]图4:Z-DTP在生物流体中的稳定性。ELISA竞争试验示出了Z保护的DTPZ-DTP1、Z-DTP2在用人类血清在37°C下孵育48小时后保持完全抑制活性（IC5q=O.19nM，Z-DTPl;IC50=0·18nM，Z-DTP2，而经过该处理Z保护的LTPZ-LTPI、Z-LTP2几乎完全失活（IC5〇1ΟμΜ。如图3所示，采用包被的ΜΚΚ7、可溶性生物素-hGadd45i3,以及所示浓度的四肽进行分析。Z-LNC和Z-DNC分别为L-异构体和D-异构体阴性对照。[0084]图5:免疫共沉淀co-IP分析示出了D-四肽1和2①TPl和DTP2对Gadd450MMK7相互作用的有效特异性破坏作用，而阴性对照NOD-四肽NCI、NC2、NC3和NC4无该破坏作用。采用抗FLAGMKK7抗体进行co-IP，并用抗HA抗体上端，检测HA-Gadd45f3或抗MKK7抗体下端进行Western印迹分析。[0085]图6:MKK7激酶分析示出了D-四肽1和2〇了？1和〇了?2对611450]\^17相互作用的有效特异性破坏作用，以及对MKK7催化活性的修复，而阴性对照NOD-四肽NCI、NC2、NC3和NC4无该作用。活性MKK7与来自佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酯PMA离子霉素PI处理的HEK-293T细胞的抗FLAG抗体免疫共沉淀，并在所示的重组人hGadd45i3存在上部）或不存在下部）的情况下与D-四肽孵育。如图所示，当在缺乏Gadd45邮]情况下（下部与激酶孵育时，活性引导D-四肽和对照NC四肽均不能抑制MKK7催化活性。[0086]图7:A、B、C[3H]胸苷掺入试验，示出了Z保护的DTP2衍生物Z-DTP2在肿瘤细胞系中具有显著的肿瘤灭杀活性，而非DTP2的乙酰基衍生物AC-DTP2或Z保护的DTP2的L-异构体衍生物Z-LTP2具有该作用。数据用经处理后的肿瘤细胞的存活增殖相对于未处理肿瘤细胞的存活增殖的百分比表示，所述处理为用1〇μΜ的Z-DTP2A、Ac-DTP2B或Z-1^2〇实心柱）、或是用2-0从^^3-0从^和2-1^：〇空心柱进行处理。图中示出了时间点。图示为8个所测试的可疑多发性骨髓瘤细胞系中的3个（S卩U266、KMS-1UNCI-H929、以及伯基特氏淋巴瘤BJAB和前单核细胞性白血病U937细胞系。相比于Ac-DTP2⑶的无活性和Z-LTP2C的低活性，这些数据确定了Z-DTP2A的高细胞毒性他参见图8A、8B和8C以及表IV;另外的多发性骨髓瘤细胞系）。⑶AC-DTP2在多发性骨髓瘤细胞系中不具有肿瘤灭杀活性，这与该化合物的低细胞通透性有关，如CaTO2*析所示（数据未示出）。图中未示出用其他效果较差的DTP衍生物处理后也设计为改善DTP细胞摄取），多发性骨髓瘤细胞系的存活力，所述DTP衍生物包括具有甲基Me、乙酰基Ac、肉豆蔻基Myr、3-甲氧基，4-羟基-苯甲酰基、苯甲酰基、6C1-苯甲氧基羰基6C1-Z和或芴基甲氧基羰基Fmoc基团的衍生物。（C尽管Z-LTP的体外效力和细胞摄取与Z-DTP相当（见图3C;数据也未示出），但是由于Z-LTP2在生物流体中的低稳定性，其在多发性骨髓瘤细胞中显示出低活性见图4。[0087]图8:Z-DTP的促凋亡活性对具有组成型NF-κB活性的肿瘤细胞系具有选择性。（A、B、C如图7所述的那样进行[3H]胸苷掺入试验，用ΙΟμΜ的Z-DTP或Z-DNC处理144小时A、24小时、72小时或144小时B、C之后，结果示出了一大组肿瘤细胞系的细胞存活情况。（A示出了Z-DTP2在以下测试细胞中的有效肿瘤灭杀活性:9种多发性骨髓瘤细胞系中的8种，2种弥漫性大B细胞淋巴瘤①LBCL;LY3细胞系中的1种，1种前单核细胞白血病细胞系U937中的一种，以及6种伯基特氏淋巴瘤细胞系BJAB中的1种也参见图9。有趣的是，Z-DTP2仅在类活化B细胞ABC亚型的DLBCL细胞系中（S卩LY3表现出细胞毒性，而在类生发中心B细胞GCBS卩SUDHL6,不具有组成型NF-κB活化特征亚型中不表现出细胞毒性NgoVN等Nature4417089:106-10;也参见图12，Gadd450的表达水平）。它们在几乎所有特征为组成型NF-κB活化的多发性骨髓瘤细胞系中表现出活性。用1〇μM的Z-DTPl、Z-DTP2和Z-DNC处理如图所示时间（即如图所示的24、72或144小时）后，在多发性骨髓瘤和DLBCL细胞系中Z-DTP2⑶和Z-DTPlC的肿瘤灭杀活性。采用台盼蓝排除法数据未示出）和碘化丙啶PD分析确认结果见图10;数据也未示出）。[0088]图9:[3H]胸苷掺入试验表明，用Z-DTP2处理22种耐受性肿瘤细胞系144小时后，Z-DTP2不具有细胞毒性，即使当该化合物所用浓度很高时（ΙΟΟμΜ也是如此。Z-DNCG保护的D-阴性对照）。还示出了敏感细胞系BJAB伯基特氏淋巴瘤）、KMS-11和KMS-12多发性骨髓瘤）。显然，这些细胞系对Z-DTP2诱导灭杀的敏感度与内源性Gadd45i3表达水平之间有很密切的相互关系（见图12A和12B。[0089]图10:Z-DTP在多发性骨髓瘤细胞系中诱导灭杀的原因是凋亡。如图所示用1ΟμM的Z-DTP2或Z-DNCl处理72或144小时后，碘化丙啶PI核染色试验示出了在典型多发性骨髓瘤细胞系（叱1-!1929、碰3-11、4冊-77、1^-3和1]266中诱导凋亡（即亚610财含量；见FL2-A。还示出了在相同条件下培养的未处理细胞中的DNA含量。凋亡细胞的百分比以柱状图表示。[0090]图11:Z_DTP2处理在多发性骨髓瘤细胞系中导致强的JNK活化。如图所示用ΙΟμΜ的Z-DTP2或Z-DNC处理KMSll和NCI-H929细胞，并通过Western印迹法采用抗磷光体P-JNK-特异性抗体在指定时间监测JNK活化。仅在用Z-DTP2处理后观测到增加的JNK磷酸化JNK活化标记物），用Z保护的阴性对照肽Z-DNC处理后未观测到。采用TNFa刺激2，OOOUml作为JNK活化的阳性对照。重要的是，在MKK7活化中也观测到了Z-DTP2的类似效应数据未示出）。此外，如在Gadd45i3生物学活性的情况下观察到的那样见参考文献:DeSmaele等2001Nature414:306-313;Papa，S等，（2004Nat.CellBiol.6，146-153;Papa等2007J.Biol.Chem.282:19029-19041;Papa等（2008J.Clin.Invest.ll8:191-1923，Z-DTP在多发性骨髓瘤细胞系中的效应对MKK7JNK通路是特异的，而在这些细胞系中没有观测到这些化合物对IKKNF-κΒ、ERK和p38通路的活化效果数据未示出）。[0091]图12:在肿瘤细胞系中对Z-DTP诱导灭杀的细胞敏感度与Gadd45i3表达水平的密切相关性。（A上部示出了Gadd45i3在29种癌细胞系中的表达qRT-PCR;红色柱）；而下部示出了经ΙΟμΜ的Z-DTP2处理144小时后，相同细胞系中细胞死亡的百分比（[3H]胸苷掺入试验；黑色柱）。⑶示出了对于㈧示出的相同试验，Gadd45i3表达与用Z-DTP2处理后细胞存活百分比的相关性图。2个参数域之间的相关系数的显著性非常高p〈0.01皮尔逊相关，采用GraphPad软件计算对两个变量之间的关系进行量化）。这些数据确定了细胞中Z-DTP祀向的高特异性。㈧中的值上部用肌动蛋白校正。[0092]图13:本专利公开的相关化合物的化学结构，以及可能药效团及其评价策略的描述。（A示出了母体化合物Z-DTP2Z-D-Tyr-D-Glu-D-Arg-D-Phe-NH2[SEQIDNo.1]以及Z-DTP2衍生物、mDTPl对羟基-苯甲酸-D-Glu-D-Arg-苯乙胺）、mDTP2Ac-D-Tyr-D-Glu-D-Phe-NH2和mDTP3Ac-D-Tyr-D-Arg-D-Phe-NH2的化学结构。测试这些经修饰的Z-DTP2化合物（以下称为mDTP在体外ELISA和细胞内（灭杀试验）的活性。还报道了Z-DPT2和这些代表性的经修饰的化合物的分子量MW、体外和细胞内的IC5Q、以及配体效率也参见表V。B概述了确定生物活性化合物的可能药效团所用策略的主要步骤GeesonMP.2008JMedChem.51:817-834。已经探索了许多计划性改变:N端基团（见表III;Tyr变为环己基丙氨酸、Phe换为环己基丙氨酸、除去内部Glu和或Arg、Glu换为Asp、Asp侧链的酯前体药物见表V;Tyr换为Phe、并且Arg与His、Lys或Pro交换（见表VI。总之，上述数据表明生物活性药效团可被描述为如下:在位置Y1需要酪氨酸或具有氢键供体受体的类似的芳香环;在位置心和或Y3需要至少一个α-氨基酸，优选具有碱性基团以改善细胞摄取。位置Y2有脯氨酸、天门冬酰胺或亮氨酸，而位置Y3有或无精氨酸也可保留生物活性。两个芳香环之间大于约7埃的距离（即大于由一个α-氨基酸设置的距离导致生物活性降低;为了保留生物活性，位置Y4需要芳香环，其有或无氢键供体受体基团（表VI。[0093]图14:A、B、C、D、ΕZ-DTP在原代多发性骨髓瘤细胞从5个典型患者中分离）的细胞毒性。每栏示出了不同患者细胞得到的数据，即患者IA、患者2B、患者3C、患者4D和患者5E。（A、B、C、D、E用所示浓度的Z-DTP2、Z-DTP1和Z-DNC处理48小时。同样示出了每个患者的未处理细胞（_。采用台盼蓝排除法和细胞计数法进行试验。数值表示经过Z-DTP2、Z-DTP1或Z-DNC处理后，观测到的活细胞相对于未处理对照细胞活力的百分比。[0094]图15:Z-DTP对来自未患有多发性骨髓瘤个体的原代未转化细胞或来自小鼠的纯化的原代B和T淋巴细胞B没有细胞毒性，所述原代未转化细胞包括骨髓基质细胞BMSC㈧、外周血单核细胞PBMNCA和间充质干细胞MSC⑶。用所示浓度的Z-DTP2、Z-DTP1和Z-DNC处理:48小时BMSC、PBMNCA、72小时（鼠类B和T细胞）⑶、或144小时MSC⑶。采用台盼蓝排除法以及细胞计数法A或[3H]胸苷掺入法⑶进行测试。[0095]图16:在典型多发性骨髓瘤细胞系中，在sh-RNA介导的Gadd45i3表达抑制后诱导细胞死亡。（A、B、C在Z-DTP敏感性多发性骨髓瘤细胞系ARH-77A和NCI-H929⑶，以及Z-DTP耐受性多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226C中，用表达Gadd450特异性sh-RNA即sh-Gadd45β-l、sh-Gadd450-2或sh-Gadd450-3、MKK7特异性sh-RNA即sh-MKK7-l或sh-MKK7-2、或非特异性sh-RNA即sh-NS-1或sh-NS-2的慢病毒感染上述细胞，采用流式细胞法（显示表达增强型绿色荧光蛋白（eGFP的细胞，即为感染细胞）以及细胞计数法在8天的时期内检测感染细胞的存活。示出了在所示时间，eGFP+感染细胞）多发性骨髓瘤细胞相对于第0天时相同培养基中eGFP+多发性骨髓瘤细胞存活力的存活百分比。（A、B、C使用标准方法，用表达上述sh-RNA以及eGFP的pLentiLox.3.7慢病毒感染细胞见参考文献YangH等，ProcNatlAcadSciUSA.2006Jul5;10327:10397-402。5天后，采用BDFACSAria™II细胞分选仪分选eGFP+细胞，静置2天然后开始分析细胞存活力。该时间点（即存活力分析的起点）在图中作为第〇天。数据表明抑制Gadd450的表达导致对Z-DTP诱导毒性敏感的多发性骨髓瘤细胞系的快速细胞死亡（即ARH-77、NCI-H929细胞系）（A、B，而在对该毒性有抗性的RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞系中没有发生细胞死亡C。这些数据还确认了Z-DTP在多发性骨髓瘤细胞中对Gadd450MKK7复合物的靶向特异性也参见图7、8、9和12;灭杀试验和qRT-PCR试验）。它们还证明了Gadd45i3在多发性骨髓瘤细胞存活中的重要作用，从而进一步证实Gadd45i3可作为多发性骨髓瘤的治疗作用靶点。[0096]图17:A、B[3H]胸苷掺入试验示出了sh-RNA介导的Gadd450抑制（而非MKK7抑制）对容易受到Z-DTP诱导灭杀的多发性骨髓瘤细胞系具有有效的杀肿瘤活性（S卩ARH-77和NCI-H929细胞系；也参见图7A、7B、7C和8，对Z-DTP诱导灭杀敏感）。相反，Z-DTP耐受性多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226的存活力未受sh-RNA介导的Gadd45i3抑制影响。⑷示出了在Gadd450或MKK7抑制后，3种典型多发性骨髓瘤细胞系：1^1〇-8226、％1-!1929和41^-77的存活力。（B示出了采用3种不同的Gadd45P特异性sh-RNA即sh-Gadd450_l、sh-Gadd450_2或sh-Gadd450-3、两种不同的MKK7特异性sh-RNA即sh-MKK7-l或sh-MKK7-2和2种不同的非特异性sh-RNAS卩sh-NS-Ι或sh-NS-2进行Gadd450或MKK7抑制后，多发性骨髓瘤细胞系ARH-77的存活力。（A、B如图16所示用所述表达sh-RNA的pLentiLox.3.7慢病毒感染多发性骨髓瘤细胞系，然后采用BDFACSAria™II细胞分选仪分选eGFP+多发性骨髓瘤细胞（即感染慢病毒的细胞）。在细胞分选后10天对应于图16中的第8天后进行[3H]胸苷掺入试验。示出了在第8天（即细胞分选后10天）[3H]胸苷掺入相对于相同细胞在[3H]胸苷掺入第0天即细胞分选后2天）的百分比（S卩c.p.m.，细胞增殖的度量值）。这些数据还确立了Z-DTP在多发性骨髓瘤细胞中对Gadd450MKK7复合物的靶向特异性也参见图7、8、9和12;Z-DTP诱导灭杀和Gadd450表达；图16，Gadd450和MKK7基因抑制），并且证实了Gadd450在多发性骨髓瘤细胞存活中的重要作用。总之，它们也证实Gadd45i3可作为多发性骨髓瘤的治疗作用靶点。[0097]图18:A、B、CPI核染色试验示出了sh-RNA介导的Gadd450抑制可在Z-DTP敏感性多发性骨髓瘤细胞系ARH-77㈧和NCI-H929⑶中诱导凋亡，但在Z-DTP耐受性多发性骨髓瘤细胞系RPMI_8226C中不诱导凋亡也参见图16和17，sh-RNA介导的抑制；图7、8和12,对Z-DTP诱导灭杀和Gadd45i3表达敏感的多发性骨髓瘤细胞系）。（A、B、C在相同的多发性骨髓瘤细胞系中，在未发生慢病毒感染未感染的情况下，或在MKK7特异性sh-RNA即sh-MKK7-1和sh-MKK7-2或非特异性sh-RNAS卩sh-NS-1和sh-NS-2表达后，未观测到显著的诱导凋亡。如图16所示用表达sh-RNA的pLentiLox.3.7慢病毒感染多发性骨髓瘤细胞系，然后采用BDFACSAria™II细胞分选仪分选eGFP+多发性骨髓瘤细胞即感染慢病毒的细胞）。在细胞分选后10天对应于图16中的第8天进行PI核染色试验。凋亡细胞（即表示亚G1DNA含量的细胞）的百分比以柱状图表示。㈧重要的是，不同Gadd45f3特异性sh-RNA即sh-Gadd45f3_l、sh_Gadd450-2和sh_Gadd450-3诱导的凋亡水平与每种Gadd45P特异性sh-RNA诱导的Gadd450下调水平相关。（A、B、C这些数据还确立了Z-DTP在多发性骨髓瘤细胞中对Gadd45βΜΚΚ7复合物的靶向特异性也参见图7、8和9，Z-DTP的灭杀试验；图12，Gadd45f3表达与癌细胞对Z-DTP诱导灭杀的敏感度之间的统计学显著相关；图16和17,通过下调Gadd45i3而不是下调MKK7诱导多发性骨髓瘤细胞灭杀），它们也证实了Gadd45i3在多发性骨髓瘤细胞存活中的重要作用。总之，它们也证实Gadd45i3可作为多发性骨髓瘤的治疗作用靶点。[0098]图19:A、B、CPI核染色试验示出了sh-RNA介导的MKK7或Gadd450抑制不影响多发性骨髓瘤细胞系的细胞周期分布。示出的典型慢病毒感染多发性骨髓瘤细胞系（即ARH-77㈧、NCI-H929⑶和RPMI-8226C与图18所示的试验相同。与图18中数据其中PI染色分布用对数标度表示，突出显示凋亡不同，本图中的PI染色（即FL2-A以线性尺度表示，突出显示细胞周期分布。细胞周期的不同阶段（即G^S和G2M的多发性骨髓瘤细胞百分比以柱状图表示。（A、B由于在多发性骨髓瘤细胞系细胞ARH-77㈧和NCI-H929⑶中诱导大规模的凋亡见图18A和18B，不能用Gadd45i3特异性sh-RNA进行细胞周期分析。[0099]图20:A、B、Csh-RNA介导的MKK7抑制使得典型Z-DTP敏感细胞系ARH-77对Z-mDTP诱导灭杀具有抗性。在表达MKK7特异性sh-MKK7或非特异性sh-RNAsh-NS的多发性骨髓瘤细胞ARH-77中，[3H]胸苷掺入试验示出了D-异构体阴性对照四肽Z-DNCA、B、C、Z-DTPl㈧、Z-DTP2⑶或mDTP3C的IC5Q。用2-〇%、2-〇了？1、2-〇了？2或111〇了？3处理41^-77细胞3天。可以看到表达sh-NS的ARH-77细胞对Z-mDTP诱导灭杀高度敏感（IC5q值：1.4以厘（2_DTPl;A、302nMZ-DTP2;B以及303nMmDTP3;C，类似于未感染亲代ARH-77细胞观察到的情况见表IV。A、B、C相反，表达sh-MKK7的ARH-77细胞对Z-AiDTP诱导灭杀具有完全抗性IC5q值10μΜ，类似于Z-DNC处理的ARH-77细胞观察到的情况。采用从0.01至ΙΟμΜ浓度提高2-〇从^、8、〇、2-〇了？10、2-〇了?2的和11^133〇，如实施例所述计算1：5。图中示出了每分钟计数的百分比（c.p.m.，细胞增殖的度量值），其通过肽处理细胞与未处理细胞所得c.p.m.值相比获得。通过另外的Z-AiDTP敏感性多发性骨髓瘤细胞系获得类似数据，所述Z-AiDTP敏感性多发性骨髓瘤细胞系包括U266、KMS-11和KMS-12细胞系数据未示出）。（A、B、C这些数据表明Z-AiDTP在多发性骨髓瘤细胞中，对Gadd45i3MKK7复合物具有非常高的靶向特异性他参见图12，Gadd45i3表达和对Z-DTP诱导灭杀的癌细胞敏感度之间的关系）。[0Ί00]图21:A、B、C、D如生物分子相互作用分析biacoreassay中所确定，本发明的化合物不结合单独的Gadd45f3或MKK7;而是结合形成的Gadd45f3MKK7复合物。㈧示出了Gadd450与固定在芯片上的MKK7激酶结构域MKK7kd之间的结合。将不同浓度的Gadd45020至200nM注入到提前固定MKK7kd的芯片上。记录Gadd45f3与MKK7kd的剂量依赖性结合以及Gadd45i3MKK7KD复合物的解离曲线，并通过每个单独曲线的动力学参数值的平均值确定平衡解离常数Kd值为4.0±0.7nM。简言之，根据分别对应SPR信号表示为应答单元RU的增强或减弱的结合阶段（ka和解离阶段（kd来计算平衡解离常数的热力学参数termodinamicparameter。⑶当Gadd45P固定到芯片上时，将MKKTkd结合到Gadd45P上。这里通过向固定有Gadd450的芯片上注入不同浓度的MKK7kd1至25nM确定Kd值。如A中一样，在MKK7kd的所有测试浓度下记录剂量响应曲线。从上述分析中获得Kd值为3.4±0.6nM，非常类似于㈧中获得的Kd值。（C示出了向含有Gadd45f3或MKK7kd的芯片注入mDTP3。为了确定mDTP3是否结合Gadd45i3和或MKK7kd，向用一种蛋白或另一种蛋白衍生化的芯片中注入含浓度范围为InM至ΙΟμΜ的mDTP3的溶液。可以看到，即使在使用最高浓度的mDTP3时（即10μΜ，也没有记录到mDTP3与Gadd450或ΜΚΚ7的结合。⑶示出了mDTP3与预先形成的Gadd450MKK7复合物的结合。向用MKK7kd衍生化的芯片中注入浓度为IOOnM的Gadd45f360yL;接触时间为3分钟）。使Gadd45f3蛋白解离约10分钟，当大概50%的Gadd45f3仍然结合在MKK7kd上时，注入浓度分别为1〇ηΜ、100ηΜ或ΙμΜ的mDTP3。可以看到，当mDTP3的浓度等于或低于IOOnM时，mDTP3可诱导Gadd450MKK7KD复合物的快速解离。也可看出，当洗去mDTP3后，Gadd450MKK7kd复合物的形成快速恢复。然而在mDTP3为更高浓度时（S卩lyM，mDTP3表现出剂量响应结合和解离曲线，表明mDTP3结合到Gadd45i3和或MKK7kd，或是这这种蛋白的复合物上。这些数据支持以下观点:DTP不结合独立的Gadd45i3或MKK7蛋白；而仅当这两种蛋白彼此接触时，DTP结合一种蛋白和或另一种蛋白，或是结合这两种蛋白的复合物。[0101]本文所用命名法[0102]在本说明书的各部分，用表示符号如LTP、DTP、LNC、DTP1等表示化合物。含“NC”的符号表示不属于本发明范围的阴性对照。含“TP”的符号（为四肽或三肽类肽的简写，但是应当注意某些化合物基于二肽类肽基序属于本发明的范围。前缀“L”或“D”是指残基的L或D光学构型。数字后缀表示具体编码的化合物，其详细描述见别处。“Z-DTP”中的前缀“Z”表示苯甲氧基羰基N末端基团。“mDTP”中的前缀“m”表示对DTP的任意修饰，其目的在于改善细胞摄取、细胞活性和或PK特性profile，如除去N和或C端例如在mDTPl中）、在mDTP2和mDTP3中分别除去Z-DTP2中的Z基团以及Arg或Glu残基进一步的例子可参见图13。[0103]发明详述[0104]本发明所基于的策略来自于这样的理解，NF-kB-JNK串话也控制包括癌细胞在内的细胞的存活与程序性细胞死亡的关系（否则细胞就会死亡）。重要地是，在应答NF-κB激活时，Gadd450在癌细胞上调，并且在多发性骨髓瘤细胞和其他肿瘤以及一些实体瘤中以高水平组成型表达，所述其他肿瘤包括:弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、前单核细胞白血病和其他白血病，所述实体瘤包括肝细胞癌、膀胱癌、脑和中枢神经系统癌、乳房癌、头颈癌、肺癌和前列腺癌。本发明基于以下策略:通过递送Gadd45i3MKK7靶向化合物其抑制NF-kB-JNK串话、从而增强细胞中的JNK细胞毒性信号），来促进程序性细胞死亡。本发明的产品和方法与治疗特征为Gadd45i3异常上调的病症特别相关。它们也与下列疾病或病症相关，其中Gadd45i3不一定发生异常上调，但是NF-κB异常上调或活化，并且利用Gadd45i3_MKK7信号的程序性细胞死亡诱导剂可提供治疗作用。[0105]这些疾病（其特征为NF-KB异常上调或活化，并且利用Gadd45f3-MKK7信号的程序性细胞死亡诱导剂可提供治疗作用）的例子包括:血液性恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、MALT淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓发育异常综合症、成人T细胞白血病HTLV-I、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性髓性白血病和急性淋巴细胞性白血病）、实体瘤（如乳房癌、子宫颈癌、肾癌、肺癌、结肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、喉癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、胰癌和许多其他癌症）、其他癌症如黑色素瘤、管状瘤、鳞状细胞癌皮肤、头和颈）、口腔癌、子宫内膜癌、成视网膜细胞瘤、星状细胞瘤和成胶质细胞瘤）、以及其他疾病和病症（如自体免疫病、慢性炎性疾病、退行性疾病、缺血性疾病和血管疾病）。[0106]许多疾病和病症依赖于NF-KB的活性。事实上，现在几乎每种已知的人类疾病或病症的致病原因都被认为依赖于炎症，从而与NF-κB有关。NF-κB起到炎症反应的总开关作用，协调一系列超过200种编码细胞因子、受体、转录因子、趋化因子、促炎性酶和其他因子包括促存活因子的基因（其激活和维持炎症表达。本发明的化合物抑制炎症中NF-κB的单独促存活活性。因此，能够采用这些化合物治疗的疾病和病症除常见慢性炎性疾病如炎症性肠病、类风湿性关节炎和银肩病）之外，还包括其他依赖于重要炎症组分的疾病和病症。这类疾病和病症其可采用抗炎试剂或NF-κB抑制剂治疗，或已经被认为适合采用NF-κB抑制剂治疗，并且也可被本发明的化合物治疗的例子包括：[0107]1.呼吸道疾病:气道滞塞症，包括:哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外因性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性哮喘（包括阿司匹林和NSAID诱发性哮喘）和灰尘诱发性哮喘，所有间歇性和持续性严重程度以及其他原因导致的气道高反应性;慢性阻塞性肺病COPD;支气管炎包括感染性和嗜酸性支气管炎）；气肿;支气管扩张症;囊性纤维化;类肉瘤病;农夫肺及相关疾病;过敏性肺炎;肺纤维化包括原因不明性纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎）、抗肿瘤疗法并发纤维化、和慢性感染包括结核病和曲霉病以及其他真菌感染）；肺移植并发症;肺脉管的血管炎和血栓形成症、和肺动脉高压;镇咳活性包括治疗炎症相关慢性咳嗽和气道分泌病状）、和医源性咳嗽;急性和慢性鼻炎包括药物诱发性鼻炎和血管运动性鼻炎）；持久性和季节性变态反应性鼻炎（包括干燥性鼻炎（枯草热）；鼻息肉病；急性病毒性感染包括普通感冒）、和由呼吸道合胞病毒、流感、冠状病毒包括SARS或腺病毒引起的感染;或嗜酸细胞性食管炎；[0108]2.骨和关节病:骨关节炎骨关节病相关或包含骨关节炎骨关节病的关节炎性皮疹原发和继发性），如先天性髋发育不良；颈部和腰部脊椎炎、下腰痛和颈痛;骨质疏松;类风湿性关节炎和斯提耳病;血清阴性脊柱关节病（包括关节强硬性脊椎柱炎、牛皮癣关节炎、反应性关节炎和未分化脊椎关节病）；脓毒性关节炎和其他感染相关关节炎、以及骨病如结核病包括波特氏病和蓬塞综合症）；急性和慢性结晶诱导的滑膜炎包括尿酸痛风症、焦磷酸钙沉积症）、以及钙磷灰石相关肌腱、囊和滑液炎症；贝堤特氏病;原发和继发性斯耶格伦氏综合症;系统性硬化和限制性硬皮病;系统性红斑狼疮、混合结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病（包括皮肤肌炎和多发性肌炎）；风湿性多肌痛;青年类风湿性关节炎包括随机关节分布的自发性炎性关节炎性皮疹和相关综合症）、以及风湿热及其系统性并发症;血管炎包括巨细胞性动脉炎、高安氏动脉炎、丘-施综合征、多发性结节性动脉炎、显微镜下多动脉炎）、以及病毒感染、过敏性反应、冷球蛋白和病变蛋白相关血管炎；下腰痛；家族性地中海热、穆-韦二氏综合征、以及家族性爱尔兰热、菊池病;药物诱发性关节炎、肌腱炎和肌病；[0109]3.受伤（例如运动损伤）或疾病引起的疼痛和骨骼肌结缔组织再成型症：关节炎例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病）、其他关节病（如椎间盘退化或颞颂关节退化）、骨再成型病如骨质疏松、佩吉特氏病或骨坏死）、多软骨炎、硬皮病、混合型结缔组织病、脊椎关节病或牙周病如牙周炎）；[0110]4.皮肤病:银肩病、特异反应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹皮肤病、以及缓发型过敏性反应;植物性和光照性皮炎;脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤肉瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱型表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多症、斑秃、男性型秃发、斯威特综合征、韦伯-克里斯迀综合征、多形性红斑;感染性和非感染性蜂窝织炎;脂膜炎;皮肤淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其他发育不良病变dysplasticlesion;药物诱发性病包括固定性药疹；[0111]5.眼病:眼睑炎;结膜炎包括持久性和春季过敏性结膜炎）；虹膜炎;前、后葡萄膜炎;脉络膜炎；自体免疫病;影响视网膜的退行性或炎性疾病;眼炎包括交感性眼炎）；类肉瘤病;包括病毒、真菌和细菌的感染；[0112]6.胃肠道病:舌炎、銀炎、牙周炎;食管炎包括逆流）；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、结肠炎包括溃疡性结肠炎）、直肠炎、肛痒;腹腔病、过敏性肠综合征、和可能受远端内脏影响的食物相关过敏症例如偏头疼、鼻炎或湿疹）；[0113]7.腹部病:肝炎包括自体免疫性、酒精性和病毒性）；肝纤维化和肝硬化;胆囊炎；急性和慢性胰腺炎；[0114]8.泌尿生殖器疾病:肾炎包括间质性肾炎和肾小球性肾炎）；肾病综合征;膀胱炎包括急性和慢性（间质性膀胱炎和亨纳氏溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎;外阴阴道炎;佩罗尼氏病;勃起功能障碍男性和女性）；[0115]9.同种异体移植排斥疾病：（例如）肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植之后、或输血之后的急慢性疾病;或慢性移植物抗宿主病；[0116]10.CNS:阿尔茨海默病和其他痴呆症（包括克雅氏病（CJD和新型克雅氏病nvCJD;淀粉样变性病;多发性硬化症和其他中枢系统脱髓鞘综合征;脑动脉粥样硬化和血管炎;颞动脉炎;重症肌无力；急性和慢性疼痛（急性、间歇性或持续性无论中枢或外周来源），包括内脏痛、头痛、偏头疼、三叉神经痛、非典型面痛、关节痛和骨痛）、癌症或肿瘤侵袭引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、带状疱疹后和HIV相关神经病变）；神经类肉瘤病;恶性、感染性或自体免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；[0117]11.其他自体免疫和过敏症，包括:桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、爱迪生氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；[0118]12.其他炎性或免疫组分相关病症，包括:获得性免疫缺陷综合症AIDS、麻风病、塞扎里综合征和副肿瘤综合征；[0119]13.心血管疾病：粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环；心包炎；心肌炎、炎性和自体免疫性心肌病包括心肌肉瘤）；缺血再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎包括感染性例如梅毒性）；血管炎;近端和外周静脉病症包括静脉炎）、血栓症包括深静脉血栓症和静脉曲张并发症）；[0120]14.胃肠道疾病:腹腔病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、微小性结肠炎、未确定型结肠炎、肠易激紊乱、过敏性肠综合征、非炎性腹泻、可能受远端内脏影响的食物相关过敏症例如偏头疼、鼻炎或湿疹）。[0121]为了实现该目标，本发明人已经研究出许多基于四肽、三肽、二肽和类似的肽类似物包括类肽部分）的D-对映异构体的合成分子，该合成分子破坏Gadd45i3MKK7相互作用。重要地是，这些化合物表现出对Gadd45f3的抑制活性，而不抑制MKK7激酶功能。这是重要的，因为其证实了本发明的化合物可通过抑制Gadd45i3MKK7复合物而诱导JNK细胞毒性信号。[0122]所述合成分子不结合独立的Gadd45P或MKK7;而是在这两种蛋白以结合或未结合状态彼此接触时结合一种蛋白或另一种蛋白，这可能是通过识别仅在Gadd45i3和MKK7彼此接触时，在Gadd450、MKK7和或这两种蛋白的复合物上获得的表面，从而诱导这两种蛋白中的一者或复合物整体的构象改变其诱发该复合物的解离实现。这种性质特别有利，因为其能保证该化合物对靶标（即Gadd45i3MKK7复合物具有非常高的特异性，并且降低本发明的化合物与结构类似于Gadd450或MKK7的蛋白互相作用、从而影响这种蛋白的可能性。这种性质其确立了本发明的化合物的治疗作用靶点是两种蛋白（即Gadd45f3和MKK7的界面还保证了本发明的化合物不会阻断Gadd45i3或MKK7在体内的总体生物学活性，而是选择性破坏作为Gadd450MKK7复合物一部分的Gadd450或MKK7所具有的生物学功能。[0123]显著地是，本发明的化合物已经显示出在多发性骨髓瘤细胞系、原代肿瘤细胞、其他肿瘤B细胞系包括弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤细胞系）、以及其他癌症如前单核细胞白血病）中诱导凋亡，其中IC5Q在低的纳摩尔范围内；而对肿瘤T细胞系、或正常细胞包括未转化的成纤维细胞，骨髓基质细胞BMSC、外周血单核细胞PBMNC和间充质干细胞MSC或来自小鼠的纯化的原代B和T淋巴细胞无活性，即使在非常高的浓度（S卩100μΜ下使用时也是如此。这也是它们对具有异常组成型活性NF-κB的细胞的细胞毒性具有特异性的证据。重要地是，本发明的化合物能抵抗蛋白水解作用，在生物流体中可溶并且稳定用人血清长时间孵育后保留完全抑制活性），从而可作为全身性使用的合适的候选物。[0124]本发明的化合物在细胞中表现出对Gadd45i3MKK7复合物的高靶向特异性。这通过以下发现证明：1在一大组肿瘤细胞系中，Gadd45i3表达水平与癌细胞对ZVmDTP诱导灭杀的敏感度具有极其显著的统计学相关性;2sh-RNA介导的Gadd45i3下调在Z-AiDTP敏感性癌细胞系中诱导凋亡，而在Z-AiDTP耐受性癌细胞系中不会，并且在这些细胞系中，Gadd450特异性sh-RNA诱导凋亡的动力学类似于在Z-AiDTP情况下观测到的动力学；3sh-RNA介导的MKK7下调使得Z-AiDTP敏感性癌细胞系对Z-AiDTP诱导灭杀具有完全抗性;4本发明的治疗作用靶点为Gadd45i3和MKK7这两种蛋白之间的界面，其进一步提供了潜在的高靶标选择性，这是本技术方案相比于现有疗法的关键优势。这些数据连同Z-AiDTP对正常细胞的低毒性以及小鼠可以良好耐受Gadd45i3基因敲除的研究结果表明，与靶向NF-κB通路和或蛋白酶体的疗法相比，通过Z-mDTP介导的Gadd45f3MKK7抑制作用从而靶向NF-κB在细胞存活中的单独促存活功能，可以提供更精确、毒性更低从而更有效的治疗方法。[0125]另外，本发明的化合物对正常细胞没有毒性，并且抑制Gadd45i3似乎没有或只有很少副作用，这是因为Gadd45i3基因敲除小鼠能够存活并且看上去健康，表明完全Gadd45i3失活在体内耐受性良好。本发明的化合物也是稳定、可溶、可透过细胞的，因而适合用于治疗存活依赖于NF-κB的多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和其他癌症。它们在治疗慢性炎症和自体免疫疾病特别是由NF-κB介导的疾病）中也是有用的。本发明的化合物也具有对治疗用途有利的PK特性。[0126]本发明还涉及临床有益的分析方法的研究，以在患者中预测Z-AiDTP的治疗反应。大批肿瘤细胞系的数据表明对Z-AiDTP诱导灭杀的敏感度与Gadd45i3表达水平高度显著相关p〈0.01，从而确立了Z-AiDTP对Gadd45i3的细胞毒性作用的高度特异性。另外，基因抑制Gadd45i3在多发性骨髓瘤细胞中诱导凋亡，而基因抑制MKK7使得这些细胞对Z-AiDTP诱导灭杀具有完全抗性。总之，这些数据表明，如果Z-mDTP疗法进入临床，则可以通过简单且成本有效的qRT-PCR分析预测患者反应人群。[0127]根据本发明的第一方面，提供式I所示的化合物或其衍生物：[0128]I：Xi-A-X2,[0129]其中，[0130]A为A"”，或[0131]A〃-[ML-A";[0132]m[0133]A，"，或[0134]Z1-Y2-Y3-Z4,其中Y2-Y3为寡肽部分，或是具有残SY2-Y3的类寡肽部分，并且ZAY2-Y3的N端氮连接，以及Z4与Y2-Y3的C端碳连接；[0135]A"为A、或[0136]Y1-Y2-Y3-Z4,其中Y1-Y2-Y3为类寡肽部分，或是包含残SY1-Y2-Y3的类寡肽部分，并且Z4与Yi-Y2-Y3的C端碳连接；[0137][0138]Z1-Y2-Y3-Y4,其中Y2-Y3-Y4为类寡肽部分，或是包含残SY2-Y3-Y4的类寡肽部分，并且ZgY2-Y3-Y4的N端氮连接；[0139]每个A7独立地为寡肽部分，或是包含残SY1-Y2-Y3-Y4的类寡肽部分；[0140]η为0至18的整数；[0141]YjPY4独立地为氨基酸残基或具有芳香侧链的氨基酸衍生物的残基;根据某些实施方案，每个侧链包含具有1至3个碳原子的亚烷基，所述亚烷基被5至10元碳环或杂环芳基取代了一次或二次，并且还任选地被具有1至4个碳原子的烷基取代;所述芳香基任选地被至少一个选自以下的取代基取代:羟基、卤素、Cl至C4烷基或Cl至C4烷氧基。[0142]Y2不存在或为氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基，优选为L或D构型的20种任意天然氨基酸；和或优选为具有侧链的氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基，所述侧链优选在PH7的水溶液中带有负电荷；[0143]Y3为氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基，优选为L或D构型的20种任意天然氨基酸;和或优选为具有侧链的氨基酸残基或氨基酸衍生物的残基，所述侧链优选在PH7的水溶液中带有正电荷；[0144]在某些实施方案中，当YdPY3均存在时，它们优选使得能够在侧链的对应正、负电荷之间形成盐桥，并且或者优选使得Yi和Y4、或X4PX4、或X4PY4、或YdPX4上的芳香中心之间的距离大于或等于3埃并且小于或等于10或20埃。YdPY3的侧链优选由不超过30个原子组成。YdPY3可为L或D构型的天然氨基酸或N-甲基-氨基酸。[0145]Z1为式II所示的与端氮连接的基团：[0147]W为不存在，或为氧、氮、或具有1至3个碳原子的亚烷基基团，[0148]其中具有1至3个碳原子的亚烷基基团任选地被至少一个选自以下的取代基取代：具有1至4个碳原子的烷基、或5至10元碳环或杂环芳香基；[0149]J为5至10元碳环或杂环芳香基，[0150]其中所述芳香基任选地被至少一个选自以下的取代基取代:羟基、卤素、具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的烷氧基；[0151]Z4为式III所示的与Y3的C端碳连接的基团：[0Ί53]R为氢或具有1至4个碳原子的烧基；[0154]W7为不存在或为具有1至3个碳原子的亚烷基，[0155]其中所述具有1至3个碳原子的亚烷基基团任选地被至少一个选自以下的取代基取代:具有1至4个碳原子的烷基、或5至10元碳环或杂环芳香基；[0156]Ρ为3至10元脂肪族碳环基团、或5至10元碳环或杂环芳香基，[0157]其中所述脂肪族基团或芳香基任选地被至少一个选自以下的取代基取代:羟基、卤素、具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子的烷氧基；[0158]M为肽键，该肽键是在前寡肽或类寡肽部分（A'、A〃或A"'与在后寡肽或类寡肽部分（A\A〃或A〃D之间的肽键，或者M为连接部分，该连接部分通过酰胺键、酯键、醚键或硫醚键连接于在前寡肽或类寡肽部分（A\A〃或A"'的末端羧基，并且通过酰胺键、酯键、醚键或硫醚键连接于在后类寡肽部分（A\A〃或A"'的末端氨基；[0159]Xi为不存在、或为添加到A的氨基末端，从而封闭游离氨基基团的部分；[0160]X2为不存在、或为添加到A的羧基末端，从而封闭游离羧基基团的部分；[0161]根据某些实施方案，W为不存在或为具有1至3个碳原子的亚烷基。[0162]优选地，XjPX2为由不超过30个原子或更优选由20或10个原子组成的部分，[0163]条件是如果A包括ZJljX1不存在，如果A包括Z4则X2不存在；（即如果在该分子的末端没有游离氨基或羧基基团，则不需要XdPX2;[0164]所述衍生物选自由以下物质组成的组：[0165]a式I所示化合物分子的寡聚体或多聚体，所述寡聚体和多聚体含有2个或更多个式I所示的化合物分子，每个所述化合物分子通过在式I所示的化合物分子中存在的氨基或羧酸基以及骨架部分上存在的相对的羧酸基或氨基之间形成的酰胺键连接于共同骨架部分，所述骨架部分参与至少2个酰胺键，[0166]b包含与下列物质偶联的式I所示的化合物分子或包含与下列物质偶联的如上部分a所定义的寡聚体或多聚体的衍生物，所述偶联是通过酰胺键、酯键、醚键或硫醚键的偶联：[0167]PEG、[0168]PEG系化合物、[0169]细胞穿透肽、[0170]荧光染料、[0171]生物素或其它标记物、[0172]脂肪酸、[0173]离散尺寸的纳米颗粒、或[0174]与金属或放射性离子络合的螯合配位体；[0175]c包含已通过下列方式修饰的式I所示的化合物分子或包含已通过下列方式修饰的如上部分a所定义的寡聚体或多聚体的衍生物，所述方式为酰胺化、糖基化、氨甲酰化、酰化、硫酸化、磷酸化、环化、脂质化、聚乙二醇化或与肽或类肽融合伴侣连接以构成融合肽或融合类肽；[0176]d式I所示的化合物分子的盐和溶剂化物、或如上部分a或b所定义的衍生物的盐和溶剂化物。[0177]根据某些实施方案：[0178]Y1^[0179]D-色氨酸、[0180]L-色氨酸、[0181]D-酪氨酸、[0182]L-酪氨酸、[0183]D-3,3-二苯基-丙氨酸、[0184]L-3,3-二苯基-丙氨酸、[0185]D-H-3-4-吡啶基丙氨酸、[0186]L-H-3-4-吡啶基丙氨酸、[0187]D-H-3-3-吡啶基丙氨酸、[0188]L-H-3-3-吡啶基丙氨酸、[0189]D-H-3-2-吡啶基丙氨酸、[0190]L-H-3-2-吡啶基丙氨酸、[0191]D-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0192]L-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0193]D-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0194]L-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0195]D-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0196]l-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0197]L-高苯丙氨酸、[0198]D-高苯丙氨酸、[0199]D-3-4-喹啉基-丙氨酸、[0200]L-3-4-喹啉基-丙氨酸、[0201]D-萘基-丙氨酸、[0202]L-萘基-丙氨酸、[0203]对羟基-苯甲酸、[0204]对羟基-苯基-乙酸、[0205]3-对羟基-苯基_丙酸、或[0206]上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物，[0207]或者，[0208]Y1可为：[0209]D-苯丙氨酸、[0210]L-苯丙氨酸、[0211]D-色氨酸、[0212]L-色氨酸、[0213]D-酪氨酸、[0214]L-酪氨酸、[0215]D-3,3-二苯基-丙氨酸、[0216]L-3,3-二苯基-丙氨酸、[0217]D-H-3-4-吡啶基丙氨酸、[0218]L-H-3-4-吡啶基丙氨酸、[0219]D-H-3-3-吡啶基丙氨酸、[0220]L-H-3-3-吡啶基丙氨酸、[0221]D-H-3-2-吡啶基丙氨酸、[0222]L-H-3-2-吡啶基丙氨酸、[0223]D-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0224]L-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0225]D-苯基-甘氨酸、[0226]L-苯基-甘氨酸、[0227]d-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0228]l-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0229]d-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0230]l-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0231]L-环己基丙氨酸、[0232]D-环己基丙氨酸、[0233]L-高苯丙氨酸、[0234]D-高苯丙氨酸、[0235]D-3-4-喹啉基-丙氨酸、[0236]L-3-4-喹啉基-丙氨酸；[0237]D-萘基-丙氨酸、[0238]或L-萘基-丙氨酸。[0239]根据某些实施方案：[0240]Y2为：[0241]不存在、[0242]D-谷氨酸、[0243]L-谷氨酸、[0244]D-天冬氨酸、[0245]L-天冬氨酸、[0246]L-亮氨酸、[0247]D-亮氨酸、[0248]L-谷氨酰胺、[0249]D-谷氨酰胺、[0250]L-甲硫氨酸、[0251]D-甲硫氨酸、[0252]D-2-氨基-庚二酸、[0253]L-2-氨基-庚二酸、[0254]上述任意物质的甲基酯或乙基酯、[0255]L-高丝氨酸、[0256]D-高丝氨酸、或[0257]上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物。[0258]或者，[0259]Y2可为：[0260]D-谷氨酸、[0261]L-谷氨酸、[0262]D-天冬氨酸、[0263]L-天冬氨酸、[0264]D-2-氨基-庚二酸、[0265]L-2-氨基-庚二酸、[0266]上述任意物质的甲基酯或乙基酯、[0267]L-高丝氨酸、或[0268]D-高丝氨酸。[0269]根据某些实施方案：[0270]Y3为[0271]D-精氨酸、[0272]L-精氨酸、[0273]L-脯氨酸、[0274]D-脯氨酸、[0275]D-组氨酸、[0276]L-组氨酸、[0277]D-赖氨酸、[0278]D-α，β-二氨基丙酸①-Dap、[0279]L-α，β-二氨基丙酸L-Dap、[0280]L-α，δ-二氨基丁酸L-Dab、[0281]L-α，δ-二氨基丁酸L-Dab、[0282]L-鸟氨酸、[0283]D-鸟氨酸、[0284]L-赖氨酸、或[0285]上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物。[0286]或者，[0287]Y3可为：[0288]D-精氨酸、[0289]L-精氨酸、[0290]D-组氨酸、[0291]L-组氨酸、[0292]D-赖氨酸、[0293]D-α，β-二氨基丙酸①-Dap、[0294]L-α，β-二氨基丙酸L-Dap、[0295]L-α，δ-二氨基丁酸L-Dab、[0296]L-α，δ-二氨基丁酸L-Dab、[0297]L-鸟氨酸、[0298]D-鸟氨酸、或[0299]L-赖氨酸；[0300]根据某些实施方案：[0301]Y4为[0302]D-苯丙氨酸、[0303]L-苯丙氨酸、[0304]D-色氨酸、[0305]L-色氨酸、[0306]D-酪氨酸、[0307]L-酪氨酸、[0308]D-3，3-二苯基-丙氨酸、[0309]L-3，3-二苯基-丙氨酸、[0310]D-H-3-4-吡啶基丙氨酸、[0311]L-H-3-4-吡啶基丙氨酸、[0312]D-H-3-3-吡啶基丙氨酸、[0313]L-H-3-3-吡啶基丙氨酸、[0314]D-H-3-2-吡啶基丙氨酸、[0315]L-H-3-2-吡啶基丙氨酸、[0316]D-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0317]L-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0318]D-苯基-甘氨酸、[0319]L-苯基-甘氨酸、[0320]D-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0321]L-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0322]d-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0323]l-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0324]L-高苯丙氨酸、[0325]D-高苯丙氨酸、[0326]D-3-4-喹啉基-丙氨酸、[0327]L-3-4-喹啉基-丙氨酸；[0328]D-萘基-丙氨酸、[0329]L-萘基-丙氨酸、[0330]它们的L或D型N-甲基衍生物、[0331]苯胺、[0332]苄胺、或[0333]2-苯基-乙基-胺。[0334]或者，[0335]Y4可为[0336]D-苯丙氨酸、[0337]L-苯丙氨酸、[0338]D-色氨酸、[0339]L-色氨酸、[0340]D-酪氨酸、[0341]L-酪氨酸、[0342]D-3，3-二苯基-丙氨酸、[0343]L-3，3-二苯基-丙氨酸、[0344]D-H-3-4-吡啶基丙氨酸、[0345]L-H-3-4-吡啶基丙氨酸、[0346]D-H-3-3-吡啶基丙氨酸、[0347]L-H-3-3-吡啶基丙氨酸、[0348]D-H-3-2-吡啶基丙氨酸、[0349]L-H-3-2-吡啶基丙氨酸、[0350]D-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0351]L-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0352]D-苯基-甘氨酸、[0353]L-苯基-甘氨酸、[0354]d-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0355]L-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0356]d-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0357]l-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0358]L-环己基丙氨酸、[0359]D-环己基丙氨酸、[0360]L-高苯丙氨酸、[0361]D-高苯丙氨酸、[0362]D-3-4-喹啉基-丙氨酸、[0363]L-3-4-喹啉基-丙氨酸；[0364]D-萘基-丙氨酸、或[0365]L-萘基-丙氨酸。[0366]根据某些优选的实施方案，YU2、Y3和Y4均为如上所述。根据某些实施方案，Y3和Y4均为如上所述，条件是：[0367]Y2为[0368]D-谷氨酸、[0369]L-谷氨酸、[0370]D-天冬氨酸、[0371]L-天冬氨酸、[0372]D-2-氨基-庚二酸、[0373]L-2-氨基-庚二酸、[0374]上述任意物质的甲基酯或乙基酯；[0375]L-高丝氨酸、[0376]L-亮氨酸、[0377]D-亮氨酸、[0378]L-谷氨酰胺、[0379]D-谷氨酰胺、[0380]L-甲硫氨酸、[0381]D-甲硫氨酸、[0382]D-高丝氨酸、或[0383]上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物，[0384]并且[0385]Y3为[0386]D-精氨酸、[0387]L-精氨酸、[0388]D-组氨酸、[0389]L-组氨酸、[0390]D-赖氨酸、[0391]L-赖氨酸；[0392]L-脯氨酸、[0393]D-脯氨酸、[0394]D-α，β-二氨基丙酸①-Dap、[0395]L-α，β-二氨基丙酸L-Dap、[0396]D-α，δ-二氨基丁酸①-Dab、[0397]L-α，δ-二氨基丁酸L-Dab、[0398]D-鸟氨酸、[0399]L-鸟氨酸、或[0400]上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物。[0401]根据某些实施方案，YjPY2均为如上所述，但是YdPY3之一或两者都不存在。根据某些实施方案，M为肽键。[0402]根据某些实施方案，X1为氢，或X1为添加到所述寡肽序列的氨基末端以形成酰胺键的下列基团之一：[0403]乙酰基、[0404]苯甲氧基羰基、[0405]2-氯-苯甲氧基羰基、[0406]3-甲氧基，4-轻基-苯甲酰基、[0407]3-轻基，4-甲氧基-苯甲酰基、[0408]苯甲酰基、[0409]或芴基甲氧羰基；[0410]X2为羟基、或为添加到所述寡肽序列的羰基末端以形成酰胺键的下列基团之一：[0411]胺、[0412]D-苯丙氨酸、[0413]L-苯丙氨酸、[0414]D-色氨酸、[0415]L-色氨酸、[0416]D-酪氨酸、[0417]L-酪氨酸、[0418]D-3,3-二苯基-丙氨酸、[0419]L-3,3-二苯基-丙氨酸、[0420]D-H-3-4-吡啶基-丙氨酸、[0421]L-H-3-4-吡啶基-丙氨酸、[0422]D-H-3-3-吡啶基-丙氨酸、[0423]L-H-3-3-吡啶基-丙氨酸、[0424]D-H-3-2-吡啶基-丙氨酸、[0425]L-H-3-2-吡啶基-丙氨酸、[0426]D-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0427]L-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0428]D-苯基-甘氨酸、[0429]L-苯基-甘氨酸、[0430]D-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0431]L-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0432]D-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0433]L-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0434]L-环己基丙氨酸、[0435]D-环己基丙氨酸、[0436]L-高苯丙氨酸、[0437]D-高苯丙氨酸、[0438]D-3-4-喹啉基-丙氨酸、[0439]L-3-4-喹啉基-丙氨酸；[0440]D-萘基-丙氨酸、[0441]L-萘基-丙氨酸、[0442]或上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物。[0443]根据某些实施方案：[0444]Zi%[0445]4-轻基-苯甲酰基、[0446]4-轻基-苯基-乙酰基、[0447]3-4-轻基-苯基-丙酰基、[0448]苯甲酰基、[0449]苯甲氧基羰基、[0450]2-苯基-乙酰基、[0451]3-苯基-丙酰基、[0452]3,3-二苯基-丙酰基、[0453]3-1H-吲哚-3-基-丙酰基、[0454]1H-吲哚-3-基-乙酰基、[0455]呋喃-2-基-乙酰基、[0456]呋喃-3-基-乙酰基、[0457]3-吡啶-4-基-丙酰基、[0458]3-吡啶-3-基-丙酰基、[0459]3-吡啶-2-基-丙酰基、[0460]3-嘧啶-4-基-丙酰基、[0461]3-哒嗪-4-基-丙酰基、[0462]3_[1，3,5]三嗪-2-基-丙酰基、[0463]2-吡啶-4-基-乙酰基、[0464]2-吡啶-3-基-乙酰基、[0465]2-吡啶-2-基-乙酰基、[0466]2-嘧啶-4-基-乙酰基、[0467]2-哒嗪-4-基-乙酰基、[0468]2-[1，3，5]三嗪-2-基-乙酰基、[0469]萘-丨-基-乙酰基、[0470]萘-2-基-乙酰基、[0471]2-萘-丨-基-丙酰基、或[0472]2-萘-2-基-丙酰基；[0473]丫2为[0474]D-谷氨酸、[0475]L-谷氨酸、[0476]D-天冬氨酸、[0477]L-天冬氨酸、[0478]L-亮氨酸、[0479]D-亮氨酸、[0480]L-谷氨酰胺、[0481]D-谷氨酰胺、[0482]L-甲硫氨酸、[0483]D-甲硫氨酸、[0484]D-2-氨基-庚二酸、[0485]L-2-氨基-庚二酸、[0486]上述任意物质的甲基酯或乙基酯；[0487]L-高丝氨酸、[0488]D-高丝氨酸;或[0489]上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物；[0490]Y3为[0491]D-精氨酸、[0492]L-精氨酸、[0493]D-组氨酸、[0494]L-组氨酸、[0495]L-脯氨酸、[0496]D-脯氨酸、[0497]D-赖氨酸、[0498]L-赖氨酸；[0499]D-α，β-二氨基丙酸①-Dap、[0500]L-α，β-二氨基丙酸L-Dap、[0501]D-α，δ-二氨基丁酸①-Dab、[0502]L-α，δ-二氨基丁酸L-Dab、[0503]D-鸟氨酸、[0504]L-鸟氨酸、或[0505]上述任意物质的L或D型N-甲基衍生物；[0506]Ζ4为[0507]苯胺、[0508]苄胺、[0509]苯乙胺、[0510]环己基-胺、[0511]2-环己基-乙胺、[0512]3-环己基-丙胺、[0513]4-2-氨基-乙基-苯酚、[0514]4-氨基-苯酚、[0515]4-氨甲基-苯酚、[0516]1Η-吲哚-3-基-胺、[0517]2-1Η-吲哚-3-基）-乙胺、[0518]C-1Η-吲哚-3-基）-甲胺、[0519]2，2_二苯基-乙胺、[0520]2,2-联吡啶-4-基_乙胺、[0521]2-吡啶-4-基-乙胺、[0522]2-吡啶-3-基-乙胺、[0523]2-吡啶-2-基-乙胺、[0524]2-嘧啶-4-基-乙胺、[0525]2_[1，3,5]三嗪-2-基-乙胺、[0526]C-呋喃-2-基-甲胺、[0527]C-呋喃-3-基-甲胺、或[0528]C-萘-2-基-甲胺。[0529]根据惯例，对所有肽和类肽及其区域从N端至C端进行描述。[0530]η可为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18。根据某些优选的实施方案，η=0。[0531]根据某些优选的实施方案，A为因此在该实施方案中，所述化合物基本上为四肽、三肽或二肽或对应的类肽），在一个或多个末端具有可选的封闭基团Xi和Χ2。[0532]趣[0533]寡肽为由α-氨基酸本文也简称为“氨基酸”）缩合形成的短聚合物。一个氨基酸残基与下一个氨基酸残基之间的键被称为肽键或酰胺键。[0534]氨基酸[0535]如本文所用，术语“氨基酸”包括D和L光学构型形式的20种标准氨基酸异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天门冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸和组氨酸）。还包括D和L型的合成α-氨基酸。[0536]根据某些实施方案，优选D构型。[0537]氨基酸衍生物[0538]如本文所用，该术语包括N端取代的甘氨酸，其与α-氨基酸不同之处在于它们的侧链附加到沿分子骨架的氮原子上而非α-碳上如同在氨基酸中一样）。该术语还包括α-氨基酸、氨基酸和N-甲基化的α-氨基酸的甲基酯和乙基酯。[0539]类寡肽[0540]严格来说，术语“寡肽”仅指α-氨基酸的寡聚体。（在所有或某些残基位置掺入氨基酸衍生物例如N端取代的甘氨酸的类似寡聚体被称为类寡肽。[0541]衍生物[0542]优选地，本发明第一方面的化合物的衍生物为功能衍生物。如本文所用，术语“功能衍生物”在本文中是指式（I化合物的化学衍生物，其与相应未修饰的式（I化合物具有相同的生理功能后者在功能测试中具有相同的体外功能例如在本文所述实施例的测试之一中）。[0543]本发明化合物的衍生物可包含用已知方法修饰的式（I的结构，所述方法包括酰胺化、糖基化、氨甲酰化、酰化如乙酰化）、硫酸化、磷酸化、环化、脂质化和聚乙二醇化。式I的结构可在该分子内的任意位置进行修饰，或是在该分子内的指定位置进行修饰，并且可包括一个、两个、三个或更多个附连的化学部分。衍生物包括其中N端NH2基团被另一基团例如甲氧基基团）取代的化合物。本发明的化合物可为融合蛋白，从而采用本领域已知方法将式⑴的结构融合到其它蛋白或多肽融合伴侣）上。任意适合的肽或蛋白可作为融合伴侣例如血清白蛋白、碳酸酐酶、谷胱甘肽S转移酶或硫氧还蛋白等等）。优选的融合伴侣在体内没有有害的生物学活性。可通过将该融合伴侣的羧基末端连接到式（I结构的氨基末端来制备融合蛋白，反之亦然。任选地，可使用可裂解接头将式（I的结构连接到融合伴侣上。所得可裂解的融合蛋白可在体内裂解，从而释放本发明化合物的活性形式。所述可裂解接头的例子包括但不限于:接头D-D-D-D-Y[SEQIDNo.227]、G-P-R、A-G-G和H-P-F-H-L[SEQIDNo.228]，可分别被肠激酶、凝血酶、泛素裂解酶和肾素裂解。参见例如美国专利Ν〇·6,410,707。[0544]本发明的化合物可为式（I结构的生理功能性衍生物。如本文所用，术语“生理功能性衍生物”是指与对应未修饰式I化合物具有相同生理功能的式⑴化合物的化学衍生物。例如，生理功能性衍生物可在机体内转化为式I的化合物。根据本发明，生理功能性衍生物的例子包括酯、酰胺和氨基甲酸酯;优选酯和酰胺。[0545]本发明化合物可药用的酯和酰胺可包含：在适合位置（例如在酸基团上）连接的-2〇烷基酯或酰胺、C2-2〇烯基酯或酰胺、CV1O芳基酯或酰胺、ChoSCho烷基酯或酰胺或者氨基酸酯或酰胺。合适的基团的例子为具有4至26个碳原子、优选5至19个碳原子的疏水取代基。合适的脂类基团包括但不限于：月桂酰基C12H23、棕榈酰基C15H31、油烯基C15H29、硬脂酰基C17H35、胆酸盐；以及去氧胆酸盐。[0546]美国专利No.5，936，092、美国专利No.6，093，692和美国专利No.6，225，445中公开了用脂肪酸衍生物将含硫氢基的化合物脂质化的方法。本发明化合物的脂肪酸衍生物包括:通过二硫键将本发明的化合物连接到脂肪酸上的化合物，从而可用于将本发明的化合物递送至神经细胞和组织。相对于对应未脂质化的化合物的吸收速率，脂质化可显著提高化合物的吸收，以及延长血液和组织对该化合物的保留。此外，脂质化衍生物中的二硫键在细胞中相对不稳定，从而有利于在细胞内将分子从脂肪酸部分释放。合适的含脂类的部分为具有4至26个碳原子、优选5至19个碳原子的疏水取代基。合适的脂类基团包括但不限于：棕榈酰基C15H31、油烯基C15H29、硬脂酰基CnH35、胆酸盐；以及去氧胆酸盐。[0547]环化法包括通过形成二硫桥键环化和采用环化树脂头-尾环化。由于构象限制的结果，环化肽的稳定性可得到增强，包括对酶降解的抗性增强。在未环化肽含有N端半胱氨酸基团时，环化是特别有益的。合适的环化肽包括单体和二聚体头-尾环化结构。环化肽可包括一个或多个额外残基，特别是为了形成二硫键引入的额外半胱氨酸，或为了树脂型环化引入的侧链。[0548]本发明的化合物可为聚乙二醇化的式（I结构。聚乙二醇化的本发明的化合物可提供额外优势，如提高溶解度、稳定性和多肽的循环时间、或是降低免疫原性参见美国专利No.4,179,337。[0549]用于将本发明的化合物衍生化的化学部分可选自水溶性聚合物，如聚乙二醇、乙二醇丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇等等。用于将本发明化合物衍生化的聚合物部分可具有任意分子量，并且可为支化或非支化的。根据需要的治疗行为，可使用其他分子量的聚合物，所述治疗行为例如是所需的持续释放时间、效果如果对生物学活性有效果的话）、处理容易性、抗原性的程度或缺乏、以及其他聚乙二醇对治疗蛋白或类似物的已知效果。例如，所述聚乙二醇的平均分子量可以为约200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、16.000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、35.000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、95,000或100,000kDa。[0550]适用于药剂的本发明化合物的盐和溶剂化物为其中平衡离子或相关溶剂是可药用的那些。然而，具有不可药用的平衡离子或相关溶剂的盐和溶剂化物也属于本发明的范围，例如在制备式I的化合物及其可药用的盐或溶剂化物时用作中间体。[0551]根据本发明，合适的盐包括与有机酸或无机酸、或有机碱或无机碱形成的那些盐。可药用的酸加成盐包括与下列酸形成的酸加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸。其他酸如草酸，虽然其本身不可药用，但是可用作获得本发明化合物及其可药用的盐的中间体。用碱形成的可药用的盐包括铵盐、碱金属盐例如钾盐和钠盐）、碱土金属盐例如钙和镁盐）、以及与有机碱例如二环己基胺和N-甲基-D-立克醣形成的盐。[0552]有机化学领域技术人员将会理解，许多有机化合物可与溶剂形成复合物，其中它们发生反应或是沉淀或结晶。这种复合物称为“溶剂化物”。例如，含水的复合物称为“水合物”。本发明提供本发明化合物的溶剂化物。[0553]根据某些优选的实施方案，所述化合物在人体循环中的半衰期至少为0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11小时，或最优选为至少12小时。[0554]在体外结合试验进行评价时，所述化合物优选保留其结合Gadd45i3和或MKK7和或二者的复合物）能力的至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%，或是最优选99%;或者与正常人血清在37°C下孵育24小时后，在体外竞争结合试验进行评价时，所述化合物优选保留其阻止Gadd450与MKK7相互作用的能力的至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%，或最优选99%。[0555]任选地或另外），所述化合物具有下述至少一种活性:a在实施例所述试验条件下，能够抑制MKK7与Gadd450相互作用的至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%，或最优选99%。[0556]b在至少90%的T-细胞系JURKAT不会死亡的条件下，在体外能够杀死培养物中至少20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%，或最优选99%的细胞，所述培养物为：人骨髓瘤细胞系（选自由1]266、疆5-11、1〇-!1929^冊-77、1^-3、碰3-12、碰5-18和碰5-27组成的组）的培养物、或DLBCL细胞系LY-3的培养物、或前单核细胞系U937的培养物、或伯基特氏淋巴瘤细胞系BJAB的培养物、或原代肿瘤细胞例如原代多发性骨髓瘤细胞的培养物。[0557]根据某些优选的实施方案，所述化合物的寡肽核心基团（确认为式I中的A具有选自由如下序列组成的组中的氨基酸序列：[0558]L-Tyr-L-Asp-L-His-L-Phe，[SEQIDNO·2]、[0559]L-Tyr-L-Glu-L-Arg-L-Phe，[SEQIDNO·3]、[0560]L-Tyr-L-Glu-L-His-L-Phe，[SEQIDNO·4]、[0561]L-Trp-L-Asp-L-His-L-Phe，[SEQIDNO·5]、[0562]L-Trp-L-Glu-L-His-L-Phe，[SEQIDNO·6]、[0563]L-Tyr-L-Asp-L-Arg-L-Phe，[SEQIDNO·7]、[0564]L-Tyr-L-Asp-L-Lys-L-Phe，[SEQIDNO·8]、[0565]L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Phe，[SEQIDNO·9]、[0566]L-Trp-L-Glu-L-Lys-L-Phe，[SEQIDNO·10]、[0567]L-Trp-L-Glu-L-Arg-L-Phe，[SEQIDNO·11]、[0568]L-Trp-L-Asp-L-Lys-L-Phe，[SEQIDNO·12]、[0569]L-Trp-L-Asp-L-Arg-L-Phe，[SEQIDNO·13]、[0570]L-Tyr-L-Asp-L-His-L-Trp，[SEQIDNO·14]、[0571]L-Tyr-L-Glu-L-His-L-Trp，[SEQIDNO·15]、[0572]L-Trp-L-Asp-L-His-L-Trp，[SEQIDNO·16]、[0573]L-Trp-L-Glu-L-His-L-Trp，[SEQIDNO·17]、[0574]L-Tyr-L-Asp-L-Arg-L-Trp，[SEQIDNO·18]、[0575]L-Tyr-L-Asp-L-Lys-L-Trp，[SEQIDNO·19]、[0576]L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Trp，[SEQIDNO·20]、[0577]L-Tyr-L-Glu-L-Arg-L-Trp，[SEQIDNO·21]、[0578]L-Trp-L-Glu-L-Lys-L-Trp，[SEQIDNO·22]、[0579]L-Trp-L-Glu-L-Arg-L-Trp，[SEQIDNO·23]、[0580]L-Trp-L-Asp-L-Lys-L-Trp，[SEQIDNO·24]、[0581]L-Trp-L-Asp-L-Arg-L-Trp，[SEQIDNO·25]、[0582]L-Tyr-L-Asp-L-His-L-Tyr，[SEQIDNO·26]、[0583]D-Tyr-D-Glu-D-Arg-D-Phe，[SEQIDNO·27]、[0584]D-Tyr-D-Asp-D-His-D-Phe，[SEQIDNO·28]、[0585]D-Trp-D-Glu-D-Arg-D-Phe，[SEQIDNO·29]、[0586]D-Trp-D-Asp-D-His-D-Phe，[SEQIDNO·30]、[0587]D-Tyr-D-Asp-D-Arg-D-Phe，[SEQIDNO·31]、[0588]D-Tyr-D-Asp-D-His-D-Tyr，[SEQIDNO·32]、[0589]D-Tyr-D-Glu-D-Arg-D-Tyr，[SEQIDNO·33]、[0590]D-Trp-D-Asp-D-His-D-Typ，[SEQIDNO·34]、[0591]D-Trp-D-Glu-D-Arg-D-Typ，[SEQIDNO·35]、[0592]D-Tyr-D-Asp-D-Lys-D-Phe，[SEQIDNO·36]、[0593]D-Tyr-D-Glu-D-His-D-Phe，[SEQIDNO·208]、[0594]D-Tyr-D-Asp-D-Lys-D-Phe，[SEQIDNO·209]、[0595]D-Trp-D-Glu-D-His-D-Phe，[SEQIDNO·210]、[0596]D-Tyr-D-Glu-D-Lys-D-Phe，[SEQIDNO·211]、[0597]D-Trp-D-Glu-D-Lys-D-Phe，[SEQIDNO·212]、[0598]D-Trp-D-Asp-D-Lys-D-Phe，[SEQIDNO·213]、[0599]D-Tyr-D-Asp-D-His-D-Trp，[SEQIDNO·214]、[0600]D-Tyr-D-Glu-D-His-D-Trp，[SEQIDNO·215]、[0601]D-Trp-D-Asp-D-His-D-Trp，[SEQIDNO·216]、[0602]D-Trp-D-Glu-D-His-D-Trp，[SEQIDNO·217]、[0603]D-Tyr-D-Asp-D-Arg-D-Trp，[SEQIDNO·218]、[0604]D-Tyr-D-Asp-D-Lys-D-Trp，[SEQIDNO·219]、[0605]D-Tyr-D-Glu-D-Lys-D-Trp，[SEQIDNO·220]、[0606]D-Tyr-D-Glu-D-Arg-D-Trp，[SEQIDNO·221]、[0607]D-Trp-D-Glu-D-Lys-D-Trp，[SEQIDNO·222]、[0608]D-Trp-D-Glu-D-Arg-D-Trp，[SEQIDNO·223]、[0609]D-Trp-D-Asp-D-Lys-D-Trp，[SEQIDNO·224]、[0610]D-Trp-D-Gln-D-Arg-D-Trp，[SEQIDNO·225]、[0611]D-Trp-D-Asn-D-Lys-D-Trp，[SEQIDNO·226]、[0612]L-Tyr-L—Asp-L—Phe、[0613]D-Tyr-D-Asp-D-Phe、[0614]L-Tyr-L-Glu-L-Phe、[0615]L-Tyr-L-Arg-L—Phe、[0616]D-Tyr-D-Arg-D-Phe、[0617]D-Tyr-D-Glu-D-Phe、[0618]D-Tyr-D-Pro-D-Phe、[0619]D-Tyr-D-Leu-D-Phe、[0620]D-Tyr-D-Asp-D-Tyr、[0621]D-Tyr-D-Glu-D-Tyr、[0622]D-Tyr-D-Arg-D-Tyr、[0623]D-Tyr-D—Pro-D-Tyr、[0624]D-Tyr-D-Leu-D-Tyr、[0625]D-Phe-D-Pro-D-Phe、[0626]D-Phe-D-Leu-D-Phe、[0627]D—Phe-D-Arg-D-Tyr、[0628]D-Phe-D-Glu-D-Tyr、[0629]D-Phe-D-Asp-D-Tyr、[0630]D-Phe-D-Pro-D-Tyr、[0631]D-Phe-D-Leu-D-Tyr、[0632]D-Tyr-D-Pro-D-Trp、[0633]D-Tyr-D-Leu-D-Trp、[0634]D-Tyr-D-Asp-D-Trp、[0635]D-Tyr-D-Glu-D-Trp、[0636]D-Tyr-D-Arg-D-Trp、[0637]D-Tyr-D—Pro-D-Trp、[0638]D-Tyr-D-Leu-D-Trp、[0639]D-Phe-D-Pro-D-Trp、[0640]D-Phe-D-Leu-D-Trp、[0641]D-Phe-D-Arg-D-Trp、[0642]D-Phe-D-Glu-D-Trp、[0643]D-Phe-D-Asp-D-Trp、[0644]D-Phe-D-Pro-D-Trp、和[0645]D-Phe-D-Leu-D-Trp。[0646]在其他实施方案中，A部分选自由下列物质组成的组：[0647]对羟基苯甲酸-L-Glu-L-Arg-苯胺、[0648]对轻基苯甲酸-D-Glu-L-Arg-苯胺、[0649]对轻基苯甲酸-L-Glu-D-Arg-苯胺、[0650]对羟基苯甲酸-D-Glu-D-Arg-苯胺、[0651]对羟基苯甲酸-L-Glu-L-Arg-苄胺、[0652]对羟基苯甲酸-D-Glu-L-Arg-苄胺、[0653]对羟基苯甲酸-L-Glu-D-Arg-苄胺、[0654]对羟基苯甲酸-D-Glu-D-Arg-苄胺、[0655]对羟基苯甲酸-L-Glu-L-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0656]对羟基苯甲酸-D-Glu-L-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0657]对羟基苯甲酸-L-Glu-D-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0658]对羟基苯甲酸-D-Glu-D-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0659]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Glu-L-Arg-苯胺、[0660]2-4-轻基-苯基）乙酸-D-Glu-L-Arg-苯胺、[0661]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Glu-D-Arg-苯胺、[0662]2-4-轻基-苯基）乙酸-D-Glu-D-Arg-苯胺、[0663]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Glu-L-Arg-苄胺、[0664]2-4-羟基-苯基）乙酸-D-Glu-L-Arg-苄胺、[0665]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Glu-D-Arg-苄胺、[0666]2-4-轻基-苯基）乙酸-D-Glu-D-Arg-苄胺、[0667]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Glu-L-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0668]2-4-轻基-苯基）乙酸-D-Glu-L-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0669]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Glu-D-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0670]2-4-轻基-苯基）乙酸-D-Glu-D-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0671]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Glu-L-Arg-苯胺、[0672]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Glu-L-Arg-苯胺、[0673]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Glu-D-Arg-苯胺、[0674]3-4-轻基-苯基丙酸-D-GIu-D-Arg-苯胺、[0675]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Glu-L-Arg-苄胺、[0676]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Glu-L-Arg-苄胺、[0677]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Glu-D-Arg-苄胺、[0678]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Glu-D-Arg-苄胺、[0679]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Glu-L-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0680]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Glu-L-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0681]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Glu-D-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0682]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Glu-D-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0683]对羟基苯甲酸-L-Arg-苯胺、[0684]对轻基苯甲酸-D-Arg-苯胺、[0685]对羟基苯甲酸-L-Glu-苯胺、[0686]对羟基苯甲酸-D-Glu-苯胺、[0687]对羟基苯甲酸-L-Arg-苄胺、[0688]对羟基苯甲酸-D-Arg-苄胺、[0689]对羟基苯甲酸-L-Glu-苄胺、[0690]对羟基苯甲酸-D-Glu-苄胺、[0691]对羟基苯甲酸-L-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0692]对羟基苯甲酸-D-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0693]对羟基苯甲酸-D-Glu-2-苯基-乙基-胺、[0694]对羟基苯甲酸-L-Glu-2-苯基-乙基-胺、[0695]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Arg-苯胺、[0696]2-4-轻基-苯基）乙酸-D-Arg-苯胺、[0697]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Glu-苯胺、[0698]2-4-轻基-苯基）乙酸-D-Glu-苯胺、[0699]2-4-轻基-苯基）乙酸-D-Arg-苄胺、[0700]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Arg-苄胺、[0701]2-4-轻基-苯基）乙酸-D-Glu-苄胺、[0702]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Glu-苄胺、[0703]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0704]2-4-羟基-苯基）乙酸-D-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0705]2-4-轻基-苯基）乙酸-L-Glu-2-苯基-乙基-胺、[0706]2-4-轻基-苯基）乙酸-D-Glu-2-苯基-乙基-胺、[0707]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Arg-苯胺、[0708]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Arg-苯胺、[0709]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Glu-苯胺、[0710]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Glu-苯胺、[0711]3-4-羟基-苯基丙酸-L-Arg-苄胺、[0712]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Arg-苄胺、[0713]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Glu-苄胺、[0714]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Glu-苄胺、[0715]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0716]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0717]3-4-轻基-苯基丙酸-L-Glu-2-苯基-乙基-胺、[0718]3-4-轻基-苯基丙酸-D-Glu-2-苯基-乙基-胺、[0719]或者，式I中标记为A7的部分可具有选自以上直接列出的组中的氨基酸序列。[0720]根据某些实施方案，A7部分为具有下列残基的肽部分或类肽部分：[0721]Xaai-Xaa2-Xaa3~Xaa4,[0722]其中：[0723]Xaai为L-Tyr、D-Tyr、N-甲基-L-Tyr、N-甲基-D-Tyr、对羟基苯甲酸、2-4-羟基-苯基）乙酸、3-4-羟基-苯基丙酸或乙酰基；[0724]Xaa2为L-Glu、D-Glu、L_Asp或D_Asp、N_甲基-L_Glu、N-甲基-D_Glu、N-甲基-L-Asp、N-甲基-D-Asp、L-Pro、D-Pro、N-甲基-L-Pro、N-甲基-D-Pro、L-Leu、D-Leu、N-甲基-L-Leu、N-甲基-D-Leu、或不存在；[0725]Xaa3为L-Arg、D-Arg、L-His或D-His、L-Lys、D-Lys、N-甲基-L-Arg、N-甲基-D-Arg、N-甲基-L-His、N-甲基-D-His、N-甲基-L-Lys、N-甲基-D-Lys、或不存在；以及[0726]Xaa4为苯胺、苄胺、2-苯基-乙基-胺、L-Phe或D-Phe、N-甲基-L-Phe、N-甲基-D-Phe、L-Trp、D-Trp、N-甲基-L-Trp、N-甲基-D-Trp。[0727]根据某些实施方案，Xaa2或Xaa3不存在，但不能同时不存在。根据其他实施方案，Xaa2和Xaa3同时不存在。[0728]M可仅为相邻的肽或类肽部分之间的酰胺键。[0729]或者，M可为分子部分，其作为间隔物被引入并通过酰胺键与相邻的肽或类肽部分连接。[0730]M可为附加的氨基酸。优选地，M为具有小体积侧链的附加氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸或丝氨酸、或其衍生物。或者，M可为非氨基酸部分，例如ε-氨基己酸、3-氨基-丙酸、4-氨基-丁酸。其他部分可为甲基-胺、乙基-胺、丙基-胺、丁基-胺、亚甲基、二亚甲基、三亚甲基或四亚甲基。在所有情况下，M应当是这样的：其存在不会实质上破坏A7部分与Gadd45i3和或MKK7之间的结合。可通过如本文所述的体外结合试验评价潜在的破坏程度。[0731]寡聚体和多聚体[0732]根据本发明的第一方面包含式I化合物分子的寡聚体或多聚体，所述寡聚体和多聚体包含两个或更多个式I所示的化合物分子，其分别通过在式I所示的化合物分子中存在的氨基或羧酸基以及骨架部分上存在的相对的羧酸基或氨基之间形成的酰胺键与共同骨架部分连接，所述骨架部分参与至少2个酰胺键。[0733]根据某些实施方案，所述共同骨架可为氨基酸赖氨酸。赖氨酸为三官能团氨基酸，其除了具有限定其为氨基酸的功能基团外，在侧链还具有氨基基团。该三官能团性质可使赖氨酸与肽、类肽或类似分子形成三个酰胺键。其他可用作共同骨架的三官能团氨基酸包括:D-α,β-二氨基丙酸①-Dap、ί-α，β-二氨基丙酸L-Dap、L_a,δ-二氨基丁酸L-Dab、ία，δ-二氨基丁酸L-Dab、以及L-鸟氨酸、D-鸟氨酸。根据本发明也可使用其他三官能团非标准氨基酸。所述共同骨架还可包括支链肽、类肽或类似分子，其在序列中并入三官能团氨基酸并且具有至少三个能够形成酰胺键的官能活性末端基团。[0734]细胞穿透肽[0735]根据某些实施方案，式I所示的化合物结合到细胞穿透肽CPP上。[0736]所述肽可通过一个或多个共价键或通过非共价键作用连接到式I所示的化合物上。[0737]CPP可直接穿透质膜，例如CPP可为Tat或其衍生物、衍生自Antennapedia序列的肽、聚精氨酸标签、PTD-4肽、或功能等效的细胞穿透肽HoA,SchwarzeSR,MermelsteinSJ,WaksmanG1DowdySF2001Syntheticproteintransductiondomains:enhancedtransductionpotentialinvitroandinvivo.CancerRes61:474-477。[0738]或者，所述CPP可通过介导胞吞作用或是介导暂时跨膜结构（transitorymembrane-spanningstructure的形成进入细胞。关于细胞穿透肽的讨论，读者可参考Wagstaff等（2006.Curr.Med.Chem.13:171-1387及其内的参考文献。[0739]根据某些实施方案，本发明的化合物可结合到纳米颗粒例如纳米金上以促进细胞摄取。[0740]荧光染料、标签部分和脂质化衍生物[0741]式I所示的化合物可结合荧光染料，从而可监视其穿透进入目标组织或细胞。可通过将以下基团与式I化合物的肽部分选择性反应获得荧光染料:氨基基团（即琥珀酰亚胺、异硫氰酸酯、肼）、羧基基团（即碳二亚胺）、巯基基团（即马来酰亚胺和乙酰溴和叠氮基团。荧光染料的例子包括荧光素及其衍生物、罗丹明及其衍生物。[0742]式I所示的化合物可结合离散尺寸的纳米颗粒（如在ChithraniDB，MolMembrBiol.2010Oct7,（出版前电子公开）中所述的离散尺寸至多为IOOnm的那些），从而可通过二硫桥键与肽或其衍生物连接，以允许在细胞质的还原环境中特异性释放。同样，为了赋予这些化合物低毒性，可使用通过酰胺、醚、酯、硫醚键结合的肽-纳米颗粒。[0743]纳米颗粒有利于细胞摄入，以及能提供通过荧光技术观看和定量细胞摄入的手段SchrandAM，LinJB，HensSC，HussainSM.，Nanoscale.2010Sep27,出版前电子公开）。[0744]可通过类似方法连接标签部分，并且类似地可监视定位到组织和细胞的成效。[0745]本发明化合物的脂肪酸衍生物包括通过二硫键连接到脂肪酸上的式I化合物，从而可用于将本发明的化合物递送至细胞和组织。相对于对应未脂质化的化合物的吸收速率，脂质化可显著提高化合物的吸收，以及延长血液和组织对该化合物的保留。此外，脂质化衍生物中的二硫键在细胞中相对不稳定，从而有利于在细胞内将分子从脂肪酸部分释放。合适的含脂类的部分为具有4至26个碳原子、优选5至19个碳原子的疏水取代基。合适的脂类基团包括但不限于:棕榈酰基C15H31、油烯基C15H29、硬脂酰基C17H35、胆酸盐;亚油酸盐以及去氧胆酸盐。[0746]离子结合物[0747]本发明还包含功能性地连接到金属或放射性离子上的式I所示的化合物。该连接通常是通过与离子螯合的离子螯合剂例如EDTA进行结合实现的。通过该手段，将放射性离子例如9，。、111111、64〇1、67〇1、8!^、，、1171^11、1535111、186此、188此或1771^输送至目标细胞，以作为放射疗法。非放射性金属离子例如钆离子可用作NMR检测标记物。[0748]盐和溶剂化物[0749]适用于药剂的本发明化合物的盐和溶剂化物为其中平衡离子或相关溶剂是可药用的那些。然而，具有不可药用的平衡离子或相关溶剂的盐和溶剂化物也属于本发明的范围，例如在制备式I的化合物及其可药用的盐或溶剂化物时用作中间体。[0750]根据本发明，合适的盐包括与有机酸或无机酸、或有机碱或无机碱形成的那些盐。可药用的酸加成盐包括与下列酸形成的酸加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸。其他酸如草酸，虽然其本身不可药用，但是可用作获得本发明化合物及其可药用的盐的中间体。用碱形成的可药用的盐包括铵盐、碱金属盐例如钾盐和钠盐）、碱土金属盐例如钙和镁盐）、以及与有机碱例如二环己基胺和N-甲基-D-立克醣形成的盐。[0751]有机化学领域技术人员将会理解，许多有机化合物可与溶剂形成复合物，其中它们发生反应或是沉淀或结晶。这种复合物称为“溶剂化物”。例如，含水的复合物称为“水合物”。本发明提供本发明化合物的溶剂化物。[0752]下面给出了优选的式I分子的例子。在不指定氨基酸残基的LD构型时，这两种构型均包含在内。[0753]乙酰基-Tyr-Glu-Arg-Phe-Mfe[SEQIDNo·37]、[0754]对-轻基苯甲酸-Glu-Arg-苯胺、[0755]对-轻基苯甲酸-Glu-Arg-苄胺、[0756]对-轻基苯甲酸-Glu-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0757]2-4-轻苯基）乙酸-Glu-Arg-苯胺、[0758]2-4-轻苯基）乙酸-Glu-Arg-苄胺、[0759]2-4-轻苯基）乙酸-Glu-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0760]3-4-轻苯基）乙酸-6111-厶坪-3-苯胺、[0761]3-4-轻苯基）乙酸-Glu-Arg-苄胺、[0762]3-4-轻苯基）乙酸-Glu-Arg-2-苯基-乙基-胺、[0763]乙酰基-Tyr-Asp-His-Phe-NH2[SEQIDNo.38]、[0764]对-轻基苯甲酸-Asp-His-苯胺、[0765]对-轻基苯甲酸-Asp-His-苄胺、[0766]对-轻基苯甲酸-Asp-His-3-苯基-丙基-胺、[0767]2-4-轻苯基）乙酸-Asp-HiS-苯胺、[0768]2-4-轻苯基）乙酸-Asp-HiS-苄胺、[0769]2-4-轻苯基）乙酸-六8?-把8-2-苯基-乙基-胺、[0770]3_4_轻苯基丙酸-Asp-His-苯胺、[0771]3-4-轻苯基）丙酸-Asp-His-苄胺、[0772]3-4-轻苯基）丙酸-Asp-His-2-苯基-乙基-胺、[0773]乙酰基-Tyr-Asp-Lys-Phe-Mfe[SEQIDNo·39]、[0774]乙酰基-Tyr-Glu-Lys-Phe-Mfe[SEQIDNo·40]、[0775]乙酰基-Tyr-Glu-His-Phe-Mfe[SEQIDNo·41]、[0776]乙酰基-Tyr-Asp-Arg-Phe-Mfe[SEQIDNo·42]、[0777]乙酰基-Trp-Glu-His-Phe-NH2[SEQIDNo.43]、[0778]乙酰基-Trp-Glu-Lys-Phe-Mfe[SEQIDNo·44]、[0779]乙酰基-Trp-Asp-His-Phe-Mfe[SEQIDNo·45]、[0780]乙酰基-Trp-Asp-Lys-Phe-Mfe[SEQIDNo·46]、[0781]乙酰基-Tyr-Glu-Arg-Tyr-Mfe[SEQIDNo·47]、[0782]乙酰基-Tyr-Asp-Lys-Tyr-Mfe[SEQIDNo·48]、[0783]乙酰基-Tyr-Glu-Lys-Tyr-Mfe[SEQIDNo·49]、[0784]乙酰基-Tyr-Glu-His-Tyr-NH2[SEQIDNo.50]、[0785]乙酰基-Tyr-Asp-Arg-Tyr-Mfe[SEQIDNo·51]、[0786]乙酰基-Trp-Glu-His-Tyr-NH2[SEQIDNo.52]、[0787]乙酰基-Trp-Glu-Lys-Tyr-Mfe[SEQIDNo·53]、[0788]乙酰基-Trp-Asp-His-Tyr-Mfe[SEQIDNo·54]、[0789]乙酰基-Trp-Asp-Lys-Tyr-Mfe[SEQIDNo.55]、[0790]乙酰基-Tyr-Glu-Lys-Phe-NH2[SEQIDNo.56]的内酰胺、[0791]乙酰基-Tyr-Gln-Arg-Phe-NH2[SEQIDNo.57]、[0792]乙酰基-Tyr-Met-Arg-Phe-NH2[SEQIDNo.58]、[0793]乙酰基-Tyr-Leu-Arg-Phe-Mfe[SEQIDNo.59]、[0794]乙酰基-Tyr-Arg-Phe-Mfe、[0795]乙酰基-Tyr-Arg-Tyr-Mfe、[0796]乙酰基-Tyr-Glu-Phe_NH2、[0797]乙酰基-Tyr-Glu-Tyr-Mfe、[0798]乙酰基-Tyr-Asp-Phe_NH2、[0799]乙酰基-Tyr-Asp-Tyr-Mfe、[0800]乙酰基-Tyr-Pr〇-Phe_NH2、[0801]乙酰基-Tyr-Lys-Phe_NH2、[0802]乙酰基-Tyr-His-Phe-Mfe、[0803]H-Tyr-Arg-Phe-Mfe、[0804]H-Tyr-Arg-Tyr-Mfe、[0805]H-Tyr-Glu-Phe-NH2.[0806]H-Tyr-Glu-Tyr-NH2.[0807]H-Tyr-Asp-Phe-Mfe、[0808]H-Tyr-Asp-Tyr—Mfe、[0809]H-Tyr-Pro-Phe-NH2、[0810]H-Tyr_Lys-Phe-NH2、[0811]H-Tyr-His-Phe-NH2.[0812]苯甲氧基幾基-Tyr-Arg-Phe-Mfe、[0813]苯甲氧基幾基-Tyr-Arg-Tyr-Mfe、[0814]苯甲氧基羰基-Tyr-Giu-phe-NH2、[0815]苯甲氧基幾基-Tyr-Glu-Tyr-Mfe、[0816]苯甲氧基幾基-Tyr-Asp-Phe-Mfe、[0817]苯甲氧基幾基-Tyr-Asp-Tyr-Mfe、[0818]苯甲氧基羰基-Tyr-Pro-Phe-NH2、[0819]苯甲氧基幾基-Tyr-Lys-Phe-Mfe、[0820]苯甲氧基羰基-Tyr-HiS-Phe-NH2、[0821]苯甲氧基幾基-Tyr-Glu-Arg-Phe-Mfe[SEQIDNo.60]、[0822]苯甲氧基幾基-Tyr-Asp-His-Phe-Mfe[SEQIDNo.61]、[0823]苯甲氧基羰基-Tyr-AspOMe-His-Phe-NH2[SEQIDNo.62]、[0824]苯甲氧基幾基-Tyr-Arg-Phe-Mfe、[0825]苯甲氧基羰基-Tyr-Glu-Phe-NH2、[0826]苯甲氧基羰基-N-甲基）Tyr-N-甲基Arg-N-甲基Phe-NH2、[0827]苯甲氧基羰基-N-甲基Tyr-Giu-N-甲基phe-NH2、[0828]苯甲氧基羰基-Tyr-N-甲基Arg-N-甲基Phe-NH2、[0829]苯甲氧基羰基-N-甲基）Tyr-N-甲基Arg-Phe-NH2、[0830]苯甲氧基羰基-Tyr-Glu-N-甲基Phe-NH2、[0831]苯甲氧基羰基-Tyr-N-甲基Glu-Phe-NH2、[0832]苯甲氧基羰基-N-甲基Tyr-Glu-Phe-NH2、[0833]乙酰基-N-甲基）Tyr-N-甲基Arg-N-甲基Phe-NH2、[0834]乙酰基-N-甲基）Tyr-Glu-N-甲基Phe-NH2、[0835]乙酰基-Tyr-N-甲基Arg-N-甲基Phe-NH2、[0836]乙酰基-N-甲基）Tyr-N-甲基Arg-Phe-NH2、[0837]乙酰基-Tyr-Glu-N-甲基）Phe-NH2、[0838]乙酰基-Tyr-N-甲基Glu-Phe-NH2、[0839]乙酰基-N-甲基）Tyr-Glu-Phe-NH2、[0840]H-N-甲基）Tyr-N-甲基）Arg-N-甲基）Phe-NH2、[0841]H-N-甲基）Tyr-Glu-N-甲基）Phe-NH2、[0842]H-Tyr-N-甲基）Arg-N-甲基）Phe-Mfe、[0843]H-N-甲基）Tyr_N-甲基）Arg-Phe-Mt、[0844]H-Tyr-Glu-N-甲基Phe-NH2、[0845]H-Tyr-N-甲基）Glu-Phe-NH2、[0846]H-N-甲基）Tyr-Glu-Phe-NH2、[0847]乙酰基-Tyr-Giu-β-高Phe-NH2、[0848]乙酰基-Tyr-β-高）Giu-Phe-NH2、[0849]乙酰基-β-高）Tyr-Giu-Phe-NH2、[0850]乙酰基-Tyr-Phe-Mfe、[0851]乙酰基-Phe-Tyr-Mfe、[0852]苯甲氧基羰基-Tyr-Phe-NH2、[0853]苯甲氧基羰基-Phe-Tyr-NH2、[0854]H-Tyr-Phe-NH2、[0855]H-Phe-Tyr-NH2、[0856]3-甲氧基，4-轻基-苯甲酰基）-Tyr-Glu-Arg-Phe-NH2[SEQIDNo·63]、[0857]3-甲氧基，4-轻基-苯甲酰基）-Tyr-Asp-His-Phe-NH2[SEQIDNo·64]、[0858]3-甲氧基，4-轻基-苯甲酰基）-Tyr-AspOMe-His-Phe-NH2[SEQIDNo·65]、[0859]3-甲氧基，4-轻基-苯甲酰基-Tyr-Arg-Phe-NH2、[0860]3-甲氧基，4-轻基-苯甲酰基-Tyr-Glu-Phe-NH2、[0861]荷基甲氧基幾基-Tyr-Glu-Arg-Phe-Mfe[SEQIDNo.66][0862]荷基甲氧基幾基-Tyr-Asp-His-Phe-Mfe[SEQIDNo.67][0863]荷基甲氧基幾基-Tyr-AspOMe-His-Phe-Mfe[SEQIDNo.68]、[0864]荷基甲氧基幾基-Tyr-AspOMe-His-Phe-Mfe[SEQIDNo.69]、[0865]荷基甲氧基羰基-Tyr-Arg-Phe-Mfe、[0866]芴基甲氧基羰基-Tyr-Glu-Phe-NH2、[0867]肉豆蔻基-Tyr-Glu-Arg-Phe-NH2[SEQIDNo.70]、[0868]肉豆蔻基-Tyr-Asp-His-Phe-NH2[SEQIDNo.71]、[0869]肉豆蔻基-Tyr-Arg-Phe-Mfe、[0870]肉豆蔻基-Tyr-Glu-Phe-Mfe、[0871]肉豆蔻基-Tyr-AspOMe-His-Phe-NH2[SEQIDNo·72]、[0872]乙酰基-Tyr-Glu-Arg-Phe-Gly-Tyr-Glu-Arg-Phe-Mfe[SEQIDNo.73]、[0873]乙酰基-Tyr-Asp-His-Phe-Gly-Tyr-Asp-His-Phe-Mfe[SEQIDNo.74]、[0874]乙酰基-Tyr-Arg-Phe-Gly-Tyr-Arg-Phe-Mfe[SEQIDNo.75]、[0875]乙酰基-Tyr-AspOMe-His-Phe-Gly-Tyr-AspOMe-His-Phe_NH2[SEQIDNo.76],[0876]苯甲氧基幾基-Tyr-Glu-Arg-Phe-Gly-Tyr-Glu-Arg-Phe-Mfe[SEQIDNo.77]、[0877]苯甲氧基幾基-Tyr-Asp-His-Phe-Gly-Tyr-Asp-His-Phe-Mfe[SEQIDNo.78]、[0878]苯甲氧基幾基-Tyr-Arg-Phe-Gly-Tyr-Arg-Phe-Mfe[SEQIDNo.79][0879]苯甲氧基幾基-Tyr-AspOMe-His-Phe-Gly-Tyr-AspOMe-His-Phe-Mfe[SEQIDNo.80],[0880]本发明化合物的例子还包括：[0882]化合物Al[0883]Ac-Tyr-Phe-Mfe、[0885]化合物A3[0886]Ac-Tyr-bAla-Phe_NH2、[0888]化合物A6[0889]Ac-Tyr-6-氛基-己酉爱）-Phe_NH2、[0890]化合物A7[0891]Ac-Tyr-Tyr-Mfe、[0892]化合物A8[0893]Ac-Phe-Tyr-NH2、[0894]化合物A9[0895]Ac-Phe-Arg-Phe-Mfe、[0897]化合物B2[0898]Ac-Tyr-Lys-Phe-Mfe、[0900]化合物B13[0901]Ac-Tyr-Pro-Phe-Mfe、[0903]化合物B16[0904]Ac-Tyr-HiS-Phe-Mfe、[0905]化合物Hl[0906]L-3,3-二苯基-丙氨酸、[0907]化合物H2[0908]L-H_34-吡啶基丙氨酸、[0909]化合物H3[0910]l-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0911]化合物H4[0912]L-2-氨基-4-苯基-丁酸、[0913]化合物H5[0914]L-苯基-甘氨酸、[0915]化合物H6[0916]l-H-4-羟基-苯基-甘氨酸、[0917]化合物H7[0918]L-高苯丙氨酸、[0919]化合物H8[0920]l-3-2-呋喃基-丙氨酸、[0921]化合物H9[0922]L-3-4-喹啉基-丙氨酸、[0923]化合物HlO[0924]L-萘基-丙氨酸、[0926]化合物Il[0927]Ac-Tyr-Arg-N-MePhe-Mfe、[0929]化合物12[0930]Ac-Tyr-N-MeArg-Phe-Mfe、[0932]化合物13[0933]Ac-N-MeTyr-Arg-Phe-Mfe、[0935]化合物14[0936]Ac-N-MeTyr-N-MeArg-N-MePhe-NH2、[0938]化合物15[0939]Ac-N-MeTyr-Arg-N-MePhe-NH2、[0941]化合物01[0942]Ac-Phe—Arg-Tyr—Mfe、[0944]化合物02[0945]Ac-Phe-Arg-Phe-Mfe、[0947]化合物03[0948]Ac-Tyr-Arg-Tyr—Mfe、[0950]化合物05[0951]H-Phe-HiS-Tyr-NH2、[0953]化合物07[0954]H-Phe-HiS-Phe-NH2、[0955]化合物08[0956]H-Phe-Arg-Tyr-Mfe、[0957]化合物09[0958]H-Phe-Arg-Phe-NH2n[0959]化合物010[0960]H-Tyr-Arg-Tyr-Mfe、[0961]化合物Pl[0962]4-轻基-苯基-乙酸-Arg-3-苯基-乙胺、[0963]化合物P2[0964]4-羟基-苯基-乙酸-His-3-苯基-乙基-胺、[0965]化合物P3[0966]4-轻基-苯基-乙酸-Glu-3-苯基-乙胺、[0968]化合物GI[0969]环Tyr-Arg-Phe、[0970]化合物G2[0971]环Phe-Arg-Tyr、[0973]化合物G3[0974]环Tyr-Phe、[0975]以及[0976]化合物Nl[0977]纳米金-Tyr-Arg-Phe-Mfe。[0978]根据某些实施方案，本文具体公开的化合物包括实施例为优选的化合物或是式I中A'部分的优选实施方案。本发明涵盖本文明确公开的化合物的多聚体形式或具体的化合物。例如，本发明涵盖本文所公开的具体化合物的3或4残基肽或类肽部分，对应于式I所示的化合物中的A、A'j'A"'或A''''基团。[0979]药物组合物[0980]根据本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的化合物和可药用的载体。[0981]虽然可单独施用活性成分，但是优选活性成分存在于药物制剂或组合物中。因而，本发明提供了一种药物制剂，包含:式⑴的化合物、或如上定义的其衍生物、或其盐或溶剂化物，以及可药用的载体。[0982]本发明的药物组合物可为下述药物制剂的形式。[0983]本发明的药物制剂包括适合如下施用途径的那些：经口施用、肠胃外（包括皮下、皮内、肌肉内、静脉和关节内）施用、吸入包括可通过各种类型的加压计量气雾剂、喷雾器或吹入器产生的细颗粒粉末或烟雾施用、直肠和局部包括皮肤、经皮、经粘膜、口腔、舌下和眼内施用施用，但是最合适的途径可能取决于例如接受者的情况和病症。[0984]所述制剂可方便的制备为单位剂量形式或是以药剂学领域已知的方法制备。所有方法均包括将活性成分与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种助剂。通常，通过下列方式制备所述制剂:将活性成分均匀且紧密地与液体载体、或精细分割的固体载体、或这两者结合，然后根据需要将产物制为所需剂型。[0985]适合经口施用的本发明的制剂可制备为:分离的单元，如:均含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂;粉剂或颗粒剂;在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。所述活性成分也可制为大丸剂、药糖剂或糊剂。标准制剂论文中描述了各种可药用的载体及其剂型，如E.W.Martin.的Remington'sPharmaceuticalSciences。还参见Wang,Y.J·和Hanson,M.A.,JournalofParenteralScienceandTechnology,TechnicalReportNo·10，Supp·42:2S,1988。[0986]可任选地借助于一种或多种助剂通过压制或模制来制备片剂。压制片可通过下列方式制备:在合适的机器上压制自由流动形式的活性成分，如粉末或颗粒，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器上模制用惰性稀释剂湿润的粉末化合物来制备。所述片剂可任选地被包衣或修整，并且可配制为对其中的活性成分进行缓释或控释。本发明的化合物能够例如）以适合于速释或缓释的形式使用。可通过使用合适的含有本发明化合物的药物组合物实现速释或缓释，特别是在缓释的情况下通过使用诸如皮下植入物或渗透栗等设施实现。本发明化合物也可通过脂质体施用。[0987]优选地，本发明的组合物适用于皮下施用，例如通过注射施用。[0988]用于经口施用的示例性组合物包括:悬浮液，其可包含（例如）赋予膨胀的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素、以及甜味剂或调味剂如本领域已知的那些）；以及速释片，其可包含（例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、和或乳糖、和或其他本领域已知的赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。也可通过舌下和或口腔施用通过口腔递送式（I的化合物、或其变体、衍生物、盐或溶剂化物。模制片、压制片或冻干片为可使用的示例性形式。示例性组合物包括将本发明的化合物与速溶稀释剂如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和或环糊精配制的制剂。这类制剂还包含高分子量赋形剂，如纤维素微晶纤维素或聚乙二醇PEG。这类制剂还可包含辅助黏膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素HPC、羟丙基甲基纤维素HPMC、羧甲基纤维素钠SCMC、马来酸酐共聚物（如Gantrez和控释剂，如聚丙稀酸共聚物（如Carbopol934。为了便于制备和使用，还可加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。[0989]用于肠胃外施用的制剂包括:水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该制剂与期望接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。所述制剂可存放于单位剂量或多单位剂量的容器中，例如密封安瓿和管型瓶，并且可储存于冻干冷冻干燥条件下，从而仅需加入无菌液体载体例如盐水或注射用水）即可使用。即时注射溶液和悬浮液可通过前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射的溶液或悬浮液，其可包含（例如）合适的无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1，3_丁二醇、水、林格氏溶液Ringerssolution、等渗氯化钠溶液、或其他合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂包括合成甘油单酯或甘油二酯）、以及脂肪酸包括油酸或Cremaphor。水性载体可为例如等渗缓冲液，其pH为约3.0至约8.0，优选pH为约3.5至约7.4，例如3.5至6.0、3.5至约5.0。可用的缓冲液包括柠檬酸钠-柠檬酸、磷酸钠-磷酸、和乙酸钠乙酸缓冲液。优选地，所述组合物不包含氧化剂和已知对式I化合物及其相关分子有害的其他化合物。可包括的赋形剂为例如）其他蛋白，如人血清白蛋白或血浆制剂。根据需要，所述药物组合物还可包含小量的无毒性辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂和PH缓冲剂等等，例如乙酸钠或山梨聚糖月桂酸酯。[0990]用于鼻用气雾剂或吸入施用的示例性组合物包括盐水溶液，其可包含例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、和或其他本领域已知的稳定剂或分散剂。在用于鼻用气雾剂或吸入施用的组合物中，将本发明的化合物方便地以气雾剂喷雾的形式从加压包装体或喷雾器输送，并使用合适的推进剂例如二氯二氟-甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体）。在加压气雾剂的情况下，可通过提供阀门以提供计量来确定单位剂量。可以配制在吸入器或吹入器中使用的例如）明胶胶囊和药筒，以包含所述化合物的粉末以及合适的粉末基料例如乳糖或淀粉）。在一个具体非限定性的例子中，本发明的化合物以气雾剂形式通过气雾剂适配器也称为致动器从计量阀施用。任选地，还可包含稳定剂、和或包含用于深肺部递送的多孔颗粒（如参见美国专利Νο·6,447,743。[0991]用于直肠施用的制剂可被制为保留灌肠剂或栓剂，其常用载体例如为可可油、合成甘油酯或聚乙二醇。所述载体在常温条件下通常为固体，但在直肠腔中液化和或溶解以释放药物。[0992]用于在口部例如口腔或舌下局部施用的制剂包括:锭剂，其包含在调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶）中的活性成分；以及软锭剂，其包含在基料如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶）中的活性成分。用于局部施用的示例性组合物包括局部用载体，如Plastibase以聚乙稀胶凝的矿物油）。[0993]优选的单位剂量制剂为含有如上文所述的有效剂量的活性成分的那些，或含有有效剂量的合适部分的有效成分的那些。[0994]应当理解，除了上述特别提到的组分，本发明的制剂还可包含所关注制剂类型在本领域内的其他常用试剂，例如适合经口施用的制剂可包含调味剂。[0995]本发明的化合物还可合适地以持续释放体系形式施用。本发明持续释放体系的合适的例子包括:合适的聚合材料，例如成形物品形式的半渗透性聚合物基质，如薄膜或微囊;合适的疏水材料，例如在可接受的油中的乳液形式;或离子交换树脂；以及本发明的化合物的难溶衍生物，例如难溶盐。持续释放体系可经口施用;经直肠施用;经肠胃外施用;经阴道内施用;经腹腔内施用;局部施用，例如以粉剂、膏剂、凝胶剂、滴剂、或透皮膏药形式使用;经口腔施用;或以口腔或鼻腔喷雾形式施用。[0996]可适当地将施用制剂配制为对本发明的化合物进行控释。例如，药物组合物可为颗粒的形式，其包含一种或多种可生物降解的聚合物、多糖胶凝和或生物附着性聚合物、两亲性聚合物、能够更改式（I化合物颗粒的界面性能的试剂。这些组合物表现出特定生物相容性特征，从而可允许所述活性物质的控释。参见美国专利No.5,700,486。[Ο"7]本发明的化合物可通过以下方式输送：栗（参见Langer，supra;Sefton，CRCCrit·Ref·Biomed.Eng.14:201,1987;BuchwaId等，Surgery88:507,1980;Saudek等，N.Engl.J.Med.321:574，1989或皮下持续输注，例如使用迷你栗。还可采用静脉袋装溶液。在Langer的综述Science249:1527-1533,1990中讨论了其他的控释体系。在本发明的另一方面中，可通过植入栗递送本发明的化合物，所述植入栗在例如）美国专利No.6，436，091;美国专利No.5，939，380;美国专利No.5，993，414中有所描述。[0998]使用植入型药物输注装置为患者提供恒定和长期剂量的药物或其他治疗剂，或进行输注。基本上所述装置可被分类为主动型或被动型。本发明的化合物可被制为贮库型制剂depotpreparation。所述长效的库型制剂可通过植入施用，例如皮下植入或肌肉内植入;或通过肌内注射施用。因此，例如，可将所述化合物与合适的聚合材料或疏水材料配制，所述聚合材料或疏水材料例如为在可接受的油中的乳液形式;或离子交换树脂;或难溶衍生物例如难溶盐形式。[0999]治疗有效量的本发明化合物可以单脉冲剂量形式施用，以单次剂量bolusdose形式施用，或以经时施用的多脉冲剂量形式施用。因此，在多脉冲剂量中，对本发明的化合物进行单次剂量施用，之后一段时期不向所述个体施用本发明的化合物，之后进行第二次施用。在具体非限定的例子中，可在一天内、一周内或一个月内施用多脉冲剂量的本发明的化合物。[1000]在一个实施方案中，治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的其他试剂共同施用，所述其他试剂例如为其他的抗肿瘤化疗剂例如萨立多胺、地塞米松、硼替佐米、来那度胺、美法仑、顺铂、阿霉素、5-FU等）、或治疗贫血症的试剂例如红细胞生成素）、或抑制骨折的试剂例如二膦酸盐，如氨羟二磷酸二钠或唑来膦酸）。[1001]本发明化合物的治疗有效量依赖于所用的分子、待治疗的个体、痛苦的严重性和类型、以及施用的方式和途径。[1002]根据本发明的第三方面，提供了一种治疗或抑制疾病或病症的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或本发明第二方面所述的药物组合物。[1003]病症和疾病[1004]本发明的化合物、组合物和方法适合用于治疗或抑制以下疾病和病症，所述疾病和病症的特征为Gadd45邱勺表达或活性异常增加，或特征为NF-KB通路的异常激活，并且能够通过抑制Gadd450活性诱导程序性细胞死亡进行治疗。[1005]适合治疗或抑制的疾病包括癌症。所述癌症优选为相对于对应的正常健康细胞或组织，Gadd450表达水平提高的癌症。已知Gadd450表达异常高水平的癌症，从而适合用本发明的化合物治疗的疾病包括:多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、前单核细胞白血病和其他白血病、以及实体瘤如肝细胞癌、膀胱癌、脑和中枢神经系统癌、乳房癌、头颈癌、肺癌和前列腺癌。根据某些实施方案，所述癌症为依赖于NF-KB存活的癌症。依赖于NF-κB存活，从而适合治疗或抑制的癌症的具体该类癌症包括:多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、MALT淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、前单核细胞白血病、骨髓发育异常综合症、成人T细胞白血病HTLV-I、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴性白血病、结肠炎相关癌症、结肠癌、肝癌例如肝细胞性肝癌）、子宫颈癌、肾癌、肺癌、食道癌、胃癌、喉癌、前列腺癌、胰癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳房癌、黑色素瘤、管状瘤、鳞状细胞癌皮肤、头和颈）、口腔癌、子宫内膜癌、成视网膜细胞瘤、星状细胞瘤和成胶质细胞瘤。根据某些优选的实施方案，所述癌症为多发性骨髓瘤。根据某些实施方案，可对从所述个体获得的细胞例如从所述个体癌的活组织检查获得、或从所述个体血液或其他体液其中可能释放有癌提取检测NF-kB的活化和或Gadd45i3活性提高的水平，从而确定采用本发明的方法、化合物和组合物治疗所述癌症的适合度。[1006]其他适合治疗或抑制的疾病和病症包括自体免疫疾病例如多发性硬化症、狼疮、I型糖尿病）、过敏性疾病例如哮喘）、慢性炎性疾病例如炎症性肠病、类风湿性关节炎、银肩病、溃疡性结肠炎）、遗传病例如色素失调症、具有免疫缺陷和管状瘤的无汗性外胚层发育异常）、缺血性和血管疾病例如粥样硬化、心绞痛、中风、心肌梗塞）、以及退行性疾病例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病）、肝疾病如肝纤维化和肝硬化）。[1007]许多疾病和病症依赖于NF-KB的活性。事实上，现在几乎每种已知的人类疾病或病症的致病原因都被认为依赖于炎症，从而与NF-κB有关。NF-κB起到炎症反应的总开关作用，从而协调一系列超过200种编码细胞因子、受体、转录因子、趋化因子、促炎性酶和其他因子包括促存活因子的基因（其激活和维持炎症）。本发明的化合物仅抑制NF-κB在炎症中的单独促存活活性。因此，能够采用这些化合物治疗的疾病和病症除常见慢性炎性疾病如炎性肠病、类风湿性关节炎和银肩病之外，还包括其他依赖于重要炎症组分的疾病和病症。这类疾病和病症（其可采用抗炎剂或NF-κB抑制剂治疗，或已经被认为适合采用NF-κB抑制剂治疗，并且也可被本发明的化合物治疗的例子包括：[1008]1.呼吸道疾病:气道滞塞症，包括:哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外因性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性哮喘（包括阿司匹林和NSAID诱发性哮喘）和灰尘诱发性哮喘，所有间歇性和持续性严重程度以及其他原因导致的气道高反应性;慢性阻塞性肺病COPD;支气管炎包括感染性和嗜酸性支气管炎）；气肿;支气管扩张症;囊性纤维化;类肉瘤病;农夫肺及相关疾病;过敏性肺炎;肺纤维化包括原因不明性纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎）、抗肿瘤疗法并发纤维化、和慢性感染包括结核病和曲霉病以及其他真菌感染）；肺移植并发症;肺脉管的血管炎和血栓形成症、和肺动脉高压;镇咳活性包括治疗炎症相关慢性咳嗽和气道分泌病状）、和医源性咳嗽;急性和慢性鼻炎包括药物诱发性鼻炎和血管运动性鼻炎）；持久性和季节性变态反应性鼻炎（包括干燥性鼻炎（枯草热）；鼻息肉病；急性病毒性感染包括普通感冒）、和由呼吸道合胞病毒、流感、冠状病毒包括SARS或腺病毒引起的感染;或嗜酸细胞性食管炎；[1009]2.骨和关节病:骨关节炎骨关节病相关或包含骨关节炎骨关节病的关节炎性皮疹原发和继发性），如先天性髋发育不良；颈部和腰部脊椎炎、下腰痛和颈痛;骨质疏松;类风湿性关节炎和斯提耳病;血清阴性脊柱关节病（包括关节强硬性脊椎柱炎、牛皮癣关节炎、反应性关节炎和未分化脊椎关节病）；脓毒性关节炎和其他感染相关关节炎、以及骨病如结核病包括波特氏病和蓬塞综合症）；急性和慢性结晶诱导的滑膜炎包括尿酸痛风症、焦磷酸钙沉积症）、以及钙磷灰石相关肌腱、囊和滑液炎症；贝堤特氏病;原发和继发性斯耶格伦氏综合症;系统性硬化和限制性硬皮病;系统性红斑狼疮、混合结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病（包括皮肤肌炎和多发性肌炎）；风湿性多肌痛;青年类风湿性关节炎包括随机关节分布的自发性炎性关节炎性皮疹和相关综合症）、以及风湿热及其系统性并发症;血管炎包括巨细胞性动脉炎、高安氏动脉炎、丘-施综合征、多发性结节性动脉炎、显微镜下多动脉炎）、以及病毒感染、过敏性反应、冷球蛋白和病变蛋白相关血管炎；下腰痛；家族性地中海热、穆-韦二氏综合征、以及家族性爱尔兰热、菊池病;药物诱发性关节炎、肌腱炎和肌病；[1010]3.受伤（例如运动损伤）或疾病引起的疼痛和骨骼肌结缔组织再成型症：关节炎例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或结晶性关节病）、其他关节病（如椎间盘退化或颞颂关节退化）、骨再成型病如骨质疏松、佩吉特氏病或骨坏死）、多软骨炎、硬皮病、混合型结缔组织病、脊椎关节病或牙周病如牙周炎）；[1011]4.皮肤病:银肩病、特异反应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹皮肤病、以及缓发型过敏性反应;植物性和光照性皮炎;脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤肉瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱型表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多症、斑秃、男性型秃发、斯威特综合征、韦伯-克里斯迀综合征、多形性红斑;感染性和非感染性蜂窝织炎;脂膜炎;皮肤淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌和其他发育不良病变;药物诱发性病包括固定性药疹）；[1012]5.眼病:眼睑炎;结膜炎包括持久性和春季过敏性结膜炎）；虹膜炎;前、后葡萄膜炎;脉络膜炎；自体免疫病;影响视网膜的退行性或炎性疾病;眼炎包括交感性眼炎）；类肉瘤病;包括病毒、真菌和细菌的感染；[1013]6.胃肠道病:舌炎、銀炎、牙周炎;食管炎包括逆流）；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、结肠炎包括溃疡性结肠炎）、直肠炎、肛痒;腹腔病、过敏性肠综合征、和可能受远端内脏影响的食物相关过敏症例如偏头疼、鼻炎或湿疹）；[1014]7.腹部病:肝炎包括自体免疫性、酒精性和病毒性）；肝纤维化和肝硬化;胆囊炎；急性和慢性胰腺炎；[1015]8.泌尿生殖器疾病:肾炎包括间质性肾炎和肾小球性肾炎）；肾病综合征;膀胱炎包括急性和慢性（间质性膀胱炎和亨纳氏溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎;外阴阴道炎;佩罗尼氏病;勃起功能障碍男性和女性）；[1016]9.同种异体移植排斥疾病：（例如）肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植之后、或输血之后的急慢性疾病;或慢性移植物抗宿主病；[1017]10.CNS:阿尔茨海默病和其他痴呆症（包括克雅氏病（CJD和新型克雅氏病nvCJD;淀粉样变性病;多发性硬化症和其他中枢系统脱髓鞘综合征;脑动脉粥样硬化和血管炎;颞动脉炎;重症肌无力；急性和慢性疼痛（急性、间歇性或持续性无论中枢或外周来源），包括内脏痛、头痛、偏头疼、三叉神经痛、非典型面痛、关节痛和骨痛）、癌症或肿瘤侵袭引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、带状疱疹后和HIV相关神经病变）；神经类肉瘤病;恶性、感染性或自体免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；[1018]11.其他自体免疫和过敏症，包括:桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、爱迪生氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；[1019]12.其他炎性或免疫组分相关病症，包括:获得性免疫缺陷综合症AIDS、麻风病、塞扎里综合征和副肿瘤综合征；[1020]13.心血管疾病：粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环；心包炎；心肌炎、炎性和自体免疫性心肌病包括心肌肉瘤）；缺血再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎包括感染性例如梅毒性）；血管炎;近端和外周静脉病症包括静脉炎）、血栓症包括深静脉血栓症和静脉曲张并发症）；[1021]14.胃肠道疾病:腹腔病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、微小性结肠炎、未确定型结肠炎、肠易激紊乱、过敏性肠综合征、非炎性腹泻、可能受远端内脏影响的食物相关过敏症例如偏头疼、鼻炎或湿疹）。[1022]根据本发明的第四方面，提供用作药剂的根据本发明的第一方面的化合物或根据本发明第二方面的组合物。[1023]根据本发明的第五方面，提供根据本发明的第一方面的化合物或根据本发明第二方面的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药剂中的用途。在某些优选实施方案中，所述疾病或病症和患者的定义为如前面根据本发明第三方面所述。[1024]本发明的产品、方法优选用于治疗人类的疾病和病症。[1025]本发明的治疗诊断学[1026]在多个实施方案中，本发明包括:治疗方法、本发明的化合物或组合物用于制备药剂的用途、以及用于治疗用途的本发明的化合物或组合物。[1027]根据某些实施方案，本发明还可包括：[1028]a治疗或预防如上所述的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症为个人的癌症，并且已经对所述个体的疑似癌症预先取样例如通过采集组织活检、或诸如血液或唾液等体液取样），并确定为表现出Gadd45i3表达和或活性水平升高、和或NF-κB表达和或活性水平升高。[1029]b用作治疗下列个体组织的药物的本发明的化合物或组合物，所述个体组织已经预先确定为表现出Gadd45i3表达和或活性水平升高、和或NF-κB表达和或活性水平升尚。[1030]c本发明的化合物或组合物在制备用于治疗下列疾病或病症的药剂中的用途，所述疾病或病症的特征为Gadd45邱勺表达或活性异常增强，或特征为NF-κB通路的异常激活，并且能够通过抑制Gadd450活性诱导程序性细胞死亡来进行治疗，其中所述疾病和病症为癌症，其中所述癌细胞已经确定为表现出Gadd45i3表达和或活性水平升高。[1031]“水平升高”可以表示相比于相同来源的对照健康组织其任选地得自相同个体或来自健康个体）中的水平，提高至少10%、至少20%、至少30%、至少50%、至少75%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少600%、至少700%、至少800%、至少900%或至少1，000%。表达和活性的水平可通过本领域已知的任意方法确定，所述方法包括RT-PCR、Southern印迹法、Northern印迹法、Western印迹法、ELISA、放射免疫分析、激酶分析法、以及其他结合、功能性和或表达分析。[1032]本发明的治疗诊断学方面主要在图12A和12B的结果中示出。示出的结果表明，经qRT-PCR分析评价，在29种不同组织来源的癌细胞系中，癌细胞对Z-DTP诱导灭杀的敏感度与内源性Gadd45i3表达水平之间有非常高度的统计学意义相关性。事实上，用Z-DTP2处理后，Gadd45i3表达与细胞存活增殖百分比的相关图表明，这两个参数域之间的相关系数的显著性非常高P〈〇.〇l，皮尔逊相关）。严格来说，RPMI-8226细胞系是唯一在9种测试的多发性骨髓瘤细胞系中）对Z-AiDTP诱导灭杀，以及由sh-RNA介导的Gadd45i3抑制诱导的细胞死亡（图16、17和18不反应的多发性骨髓瘤细胞系，该细胞系表达最低水平的Gadd45f3几乎检测不到）（图12A。这些数据表明，如果基于DTP的治疗进入临床，则可以通过简单且成本有效的qRT-PCR分析预测患者应答人群。例如，可对来自多发性骨髓瘤患者的原代细胞分析Gadd450的表达水平，并且可认为具有高表达水平的患者从本发明化合物的治疗中受益最多。因而，本发明的一个重要方面在于治疗诊断学方面，即应用临床有效的分析方法来预测患者对DTP疗法的反应。[1033]本发明的治疗诊断学方面也受到本发明化合物在细胞中对Gadd45i3MKK7复合物具有非常高的靶向特异性的支持。这表明细胞中靶标即Gadd45©表达水平越高，这类细胞的存活依赖于Gadd45i3的概率就越高，因此这类细胞对Z-mDTP诱导灭杀敏感的可能性越尚。[1034]以下发现证明了Z-mDTP的高度特异性：1在大批的肿瘤细胞系中，Gadd45i3表达水平和癌细胞对ZVmDTP诱导灭杀的敏感度之间具有极其显著的统计学相关性（图12;2sh-RNA介导的Gadd450下调在Z-AiDTP敏感性癌细胞系中快速诱导凋亡，而在Z-mDTP耐受性癌细胞系中不会（图16、17和18，并且这些细胞系中，Gadd450特异性sh-RNA诱导凋亡的动力学类似于在Z-AiDTP情况下观测到的动力学（图7A、8B和80;3sh-RNA介导的MKK7下调使得Z-AiDTP敏感性癌细胞系对Z-AiDTP诱导灭杀具有完全抗性（图20A、20B和20C;4本发明的治疗作用靶点为Gadd45f3和MKK7这两种蛋白之间的界面（图21A、21B、21C和21D，其进一步提供了潜在的高靶标选择性，这是我们的方案相对于现有疗法的关键优势。这些数据连同Z-AiDTP对正常细胞的低毒性，以及小鼠可以良好耐受Gadd45i3基因敲除的研究结果参见文献Papa等（2008J.Clin.Invest.118:191-1923表明，与靶向NF-κB通路和或蛋白酶体的疗法相比，通过Z-AiDTP介导的Gadd45f3MKK7抑制作用从而靶向NF-κB在细胞存活中的单独促存活功能，可以提供更精确、毒性更低从而更有效的治疗方法。实施例[1035]通过以下非限定性例子示出本发明。[1036]实施例1:合成Z-DTP2[1037]例如，报道了Z-DTP2的合成。Z-DTP2包含由D-酪氨酸、D-谷氨酰胺、D-精氨酸、D-苯丙氨酸组成的四肽核心，其中苯甲氧基羰基（即Z基团）通过酰胺键连接于N末端，并且氨基基团通过酰胺键连接于C末端。[1038]材料和方法[1039]根据FmoctBu固相法手工制备Z-DTP2FieldsG.B.和NobleR.L.1990IntJPeptProteinRes;35:161_214;Bodansky，M.和BodanskyA.1995.Thepracticeofpeptidesynthesis，第二版，SpringerVerlag公司，柏林），并从取代度为0.50mmoleg的500ymoleIOOOmg的Rink酰胺聚苯乙稀树脂Fmoc-RINK-AM树脂，GLBiochem公司，中国上海市，Cat.49001开始。将所述树脂放于30mL聚丙烯容器中，所述聚丙烯容器具有20μπι聚四氟乙烯隔片、聚丙烯上盖和Luer锁紧接口聚丙烯下盖。用10.OmL的50:50二氯甲烷DCM:二甲基甲酰胺（DMF混合物（均购自LabScan公司，爱尔兰StiIIorgan市；DCMcat·N°H6508L;DMFcat.N°H33H1IX将所述树脂溶胀20分钟。然后在真空条件下除去溶剂，用5.OmL的DMF-哌啶8:2混合物哌啶，Pip，cat·N°Cat·N°80641;Sigma-Aldrich公司，意大利米兰市）在室温下RT处理20分钟切割Fmoc基团。在真空条件下除去反应物，并用5.OmL的DMF洗涤树脂3次。然后，将2.5mmole、0.97g的Fmoc-D-Phe-OHGLBiochem公司，上海市，Cat.N.35702溶解在5.OmL的DMF终浓度为0.5M中，并用5.OmL的苯并三唑-1-基-氧代-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯（PyBOP,Novabiochem,cat.N°01-62-0016溶于DCM的0.5M溶液，以及0·90mL的二异丙基-乙胺（5·Ommole;DIEA，Sigma-Aldrich公司，cat.N°D_3887活化。将活化的氨基酸溶液倒入上述树脂，并剧烈搅拌30分钟。在真空条件下排出溶液，并用5.OmL的DMF洗涤树脂3次。如前所述用8:2DMF-Pip溶液5.OmL处理20分钟除去Q-NH2上的Fmoc基团，再用5.OmL的DMF充分洗涤3次）。如前所述，采用2.5mmole的PyBOP和5.Ommole的纯DIEA活化Fmoc-D-ArgPbf-OH溶液（2·5mmole，I·6g溶于5·OmL的DMF中；GLBiochem公司，上海市，Cat.N.36404。将上述溶液转移到树脂上并搅拌30分钟。用5.OmL的DMF-Pip溶液切割Fmoc基团，并用DMF洗涤3次，5.OmL之后，将Fmoc-⑶-GlutBu-OH0.50M溶于DMF的溶液（2·5mmole，1·Ig溶于5·OmLDMF;GLBiochem公司，上海市，Cat·Ν·36605用上述的PyBOP和DIEA预活化，然后加入上述树脂，该反应在室温下进行30分钟。在排出氨基酸后，如上所述除去Fmoc-基团（用5.OmL的8:2DMF:Pip处理20分钟并用5.OmL的DMF洗涤树脂3次。如上所述，将溶于5·OmL的DMF中的2·5mmoIe的Fmoc-D-TyrtBu-OH1·2g，GLBiochem公司，上海市，Cat.N.36906用PyBOP和DIEA预活化，转移到上述树脂上并搅拌45分钟。真空条件下排出氨基酸溶液，然后用5.OmL的DMF洗涤树脂5次。将5mmoIe的Z-OSu苯甲氧基羰基-N-羟基-琥珀酰亚胺，GLBiochem公司，上海市，Cat.N.10502溶于IOmL的DMF，并将其加入上述树脂。加入2.4mL的DIEA，并使其在搅拌条件下过夜反应。排出溶液后，再用DMF、DCM、甲醇（MeOH，LabScan公司，Cat·N°C2517和乙醚（Et2O，LabScan公司，Cat·N°A3509E充分洗涤，在真空条件下干燥，然后称重。重量为l.lg。为了切割所述肽，在室温条件下用10.OmL的下述混合物处理树脂3小时，所述混合物由TFA-H2O-TIS90:5:5vvv混合物TFA，三氟乙酸，Sigma-Aldrich公司，意大利，Cat.N°91700;TIS，三异丙基娃烧，Sigma-Aldrich公司，cat.N.23,378-1组成。过滤除去树脂，然后向三氟乙酸溶液中加入20mL的冷Et2O,导致白色沉淀物的形成。离心除去溶剂后，用IOmL的冷Et2O洗涤，然后溶于10.OmL的H20CH3CN50:50vv并且冷冻干燥。通过LC-MS采用细孔50x2mmIDONYXC18柱Phenomenex公司，美国加利福尼亚州Torrance市表征所述肽，用5%CH3CN，0.05%TFA以600yLmin的流速平衡所述柱。通过在3分钟内施加5%至70%梯度的CH3CN,0.05%TFA进行分析。通过半制备RP-HPLC使用IOxlcmC18ONYX柱（Phenomenex公司，美国加利福尼亚州Torrance市）纯化上述肽，用20mLmin的流速平衡所述柱，每次注入20mg。在8分钟内用5%至65%的梯度洗脱所述肽。收集纯的部分并用LC-MS表征。确定肽A的Mff为746.8amu理论值为746.83amu，并且所得产物纯度高于95%HPLC。纯化全部粗制品后获得60%左右的产率。[1040]实施例2:用选择的通式⑴的化合物对Gadd45i3和MKK7之间相互作用的剂量依赖性抑制[1041]为了评价所述肽的抑制特性，进行基于ELISA的分析。在这些分析中，用谷胱甘肽S转移酶GST和有丝分裂原激活蛋白激酶激酶7MKK7融合蛋白包覆96孔板的各个孔，同时在溶液中使用生物素化-hGadd450。根据Tomatore等（TornatoreL.等（2008.JMolBiol;378:97-111，使用EZLinkNHS-LC-生物素试剂盒Pierce公司，伊利诺斯州Rockford市）将hGadd45f3生物素化。[1042]材料和方法[1043]首先，如Tornatore等（TornatoreL.等（2008·JMolBiol;378:97-111报道的那样，通过ELISA分析研究Gadd45β和MKK7之间的结合。在4°C下，在96孔微量滴定板的各孔中包覆GST融合全长激酶16小时，所述激酶的浓度为42nM，溶于缓冲液A25mMTrispH7.5，150mMNaCl，lmMDTT和ImMEDTA。在一些孔中只加入缓冲液并作为空白对照。在4°C下孵育16小时后，除去溶液并向孔中加入350yL溶于I3BS磷酸盐缓冲液）的1%wvNFDM脱脂奶粉，NonFatDryMilk溶液。将上述微量滴定板在37°C下避光孵育1小时。用缓冲液Τ'-PBS含有0·004%vvTween洗涤剂的I3BS洗涤后，向孔中加入IOOyL浓度范围为8·4nM至168nM的生物素化-hGadd45i3。每个数据点重复三次。将微量滴定板在37°C下避光孵育1小时后除去溶液，再次用T-PBS洗涤各个孔。然后向每个孔中加入IOOyL1:10,000稀释的溶于缓冲液中的辣根过氧化物酶偶联链霉亲和素，将微量滴定板在37°C下避光孵育1小时。除去酶溶液并且洗涤后，加入IOOyL的生色底物邻苯二胺0.4mgmL，溶于50mM磷酸钠-柠檬酸缓冲液，含有0.4mgmL的在过氧化氢中的尿素），并避光显色5分钟。向其中加入50yL的2.5MH2SO4停止反应。在所有孔中测量490nm波长处的吸光度，将吸光度减去空白对照后平均化。如上所述检测结合的蛋白质。生物素化_hGadd45f3在检测到最大ELISA信号一半时的摩尔浓度对应解离常数（KdFriguetB，ChaffotteAF，Djavadi_OhanianceL，GoldbergME.JImmunolMethods.1985Marl8;772:305_19。通过下列方式进行结合竞争试验：如上所述包被42nM的GST-MKK7，浓度为21nM的生物素化-hGadd450预饱和条件1:0.5摩尔摩尔比），并且在第一次测试中使用21nM的竞争剂。在竞争肽的量增加的条件下（浓度范围为O.OlnM至IOOnM分析生物素化hGadd450与GST-MKK7的结合，并且在竞争剂情况下所得的值表示为相对于缺乏竞争剂时测得的结合的百分比。下表I中报道了选定的本发明化合物组的活性数据表示为相对于在试验条件下21nM时抑制能力的百分比）。根据惯例，表中所用“L-Xaa”和“D-Xaa”是指氨基酸Xaa的L和D型。[1044]图3C中报道了选定化合物的IC5q数值（即使得Gadd45f3与MKK7的结合降低50%所需的化合物剂量）。[1045]实施例3:分离引导四肽[1046]材料和方法[1047]使用ELISA筛选鉴定引导D-四肽（由此可衍生本发明优选的化合物）。筛选简化组合肽库Marasco等2008,Curr·ProteinPept·Sci·9:447-67以寻找Gadd450MKK7相互作用的拮抗剂。该肽库共包含124=20,736种由下列氨基酸残基组合形成的不同四肽:GlnQ、SerS、ArgR、AlaA、TyrY、ProP、MetM、CysC、PheF、LeuL、HisH、AspD，并且通过ELISA竞争试验分四个步骤进行迭代重叠，在每个步骤使用包被的MKK742nM、可溶性生物素标记的hGadd45i321nM和12种子库中的一者42nM。筛选结果在上表I中示出其中使用标准单字母氨基酸残基代码，并且X2、X3和X4表示上述给出的12种残基的混合物）也参见图3Α。将在表I中示出的所得的活性最高的肽（即Fmoc-Mla2-YDHF-NH2,也称为Fmoc-LTPl进行若干轮的优化并除去Fmoc-Mla2标签，得到Ac-LTPl和Ac-LTP2参见表II。然后使用相同的氨基酸的D-异构体再次合成这些四肽，最终得到引导肽1和2DTPl和DTP2，其破坏Gadd450MKK7相互作用，IC5Q分别为0.22nM和0.19nM图30。[1048]DTPl序列：乙酰基-D-Tyr-D-Asp-D-His-D-Phe-NH2[SEQIDNO.38]、[1049]DTP2序列：乙酰基-D-Tyr-D-Glu-D-Arg-D-Phe-NH2[SEQIDNO.37]。[1050]还选择了下列序列作为阴性对照NO:[1051]NCl序列：乙酰基-D-Tyr-D-Asp-D-His-D-Gln-NH2[SEQIDNO.81]、[1052]NC2序列：乙酰基-L-Tyr-L-Asp-L-His-L-Ala-NH2[SEQIDNO.82]、[1053]NC3序列：乙酰基-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Trp-NH2[SEQIDNO.83]、[1054]NC4序列：乙酰基-L-Tyr-L-Asp-L-Lys-L-Trp-NH2[SEQIDNO.84]。[1055]图3A、3B和3C示出了ELISA竞争结合试验。乙酰化肽和或修饰肽（即与乙酰基或其他基团结合的肽）的抑制百分比分别在表II和III中示出（使用标准单字母氨基酸残基代码）。[1056]实施例4.免疫沉淀试验[1057]材料和方法[1058]在Dulbecco改良的Eagle培养基DMEM中培养人胚胎肾细胞HEK-293，其中所述DMEM中添加有10%的胎牛血清FCS、100单位ml的青霉素、lOOmgmL的链霉素和1%的谷酰胺。将HEK-293细胞2.2xl06接种于IOcm2组织培养皿中，然后次日采用标准Ca3P042沉淀技术用质粒pcDNA-FLAG-MKK7和pcDNA-HA-Gadd450转染细胞（Papa，S等，（2004Nat·CellBiol.6,146-153。转染48小时后，用I3BS洗涤细胞一次，然后在4°C下在添加有蛋白酶抑制剂（ImM苯甲磺酰基氟化物，ΙΟμΜ胰凝乳蛋白酶抑制剂，2ygml抑蛋白酶肽和2ygml亮抑蛋白酶肽）的裂解缓冲液（20mMHEPES、350mMNaCl、20%甘油、ImMMgCl2、0.2mMEGTA、lmMDTTUmMNa3VO4和50mMNaF中重悬并孵育30分钟，并且不时轻柔振摇。收集裂解后的细胞并在45,000xg下离心40分钟。所得的澄清细胞裂解液用作进一步分析。[1059]实施例3中分离得到的引导四肽DTPl和DTP2，以及阴性对照四肽NCI、NC2、NC3和NC4，与Gadd45f3MKK7共孵育以证实活性D-四肽而非阴性对照四肽破坏Gadd45f3MKK7相互作用。使用与Papa，S等，（2004Nat.CellBiol.6，146-153及其参考文献中所述基本相同的条件进行免疫沉淀，并使用沉淀FLAG标记的MKK7的抗FLAG抗体。如图5所示分别为上部和下部），使用抗MKK7抗体或抗HA抗体结合HA_hGadd45fi对Western印迹显影。[1060]结果[1061]图5示出了结果。从图5中示出的Western印迹可以看出，在HEK-293细胞瞬时表达HA-Gadd450和FLAG-MKK7的裂解液中用抗FLAG抗体特异性地结合FLAG标记的MKK7进行免疫共沉淀时，Gadd45i3和MKK7之间有强的相互作用。当四肽不存在或是阴性对照NOD-四肽NC1、NC2、NC2或NC4存在时，进行免疫共沉淀也可获得该结果。然而在存在1或5nM的DTPl或DTP2时进行免疫共沉淀时，沉淀复合物中不含有或含有很少的Gadd45i3,表明MKK7和Gadd45i3之间的相互作用受到活性DTP化合物的破坏，从而导致共免疫沉淀物中Gadd45i3的减少。这些数据证实并扩展了图3A、3B、3C和图4所示的ELISA竞争试验中的结果。[1062]实施例5:DTP在人血清中的稳定性[1063]材料和方法[1064]在图4中，Gadd45f3MKK7结合，进行竞争ELISA试验以确定Z-偶联D-四肽在人血清中的稳定性。为此，在ELISA竞争试验中，在37°C下，对选自实施例3所述的组合库筛选中的活性最高的611450^117拮抗剂卿2-1^1、2-1^2、2-〇了？1和2-〇了？2，以及阴性对照1^四肽之一（即Z-LNC及其对应的D-对映异构体（即D-LNC与人血清预孵育48小时，并且将它们孵育前和后的活性进行比较。如图3C所述进行ELISA。简言之，将100μ1溶于ELISA缓冲液25mMTrispH7.5、150mlNaCl、lmMDTT、lmMEDTT的42ηΜ重组GST-MKK7包被96孔板的各孔，在4°C下过夜孵育。在37°C下用2%的NFDM封闭1小时后，用TPBS洗涤所述的板，然后向各孔中加入21nM的重组生物素化人hGadd450，以及浓度升高的与人血清预孵育或未预孵育的四肽。关于竞争性ELISA试验所用条件的进一步讨论，读者可参考Tomatore等2008JMB，378:97-111及其内的参考文献。[1065]莖里[1066]图3C表明，在抑制Gadd450MMK7复合物形成方面，DTPl和DTP2的活性与其对应的L-对映异构体（即分别为LTPl和LTP2的活性相当，这通过在ELISA竞争试验中的DTP和LTP的IC5q示出。图4示出了在37°C下，Z-DTPl或Z-DTP2与人血清孵育48小时后没有活性损失。事实上，这些数据表明在预孵育后，Z-DTP而非Z-LTP完全保留了它们在ELISA竞争试验中破坏Gadd45i3-MKK7相互作用的能力。通过在与血清预孵育或不与血清预孵育后比较这些四肽的IC5Q，可以看出与血清预孵育后，Z-DTPl和Z-DTP2完全稳定Z-DTP1的IC5q=O.19nM，Z-DTP2的IC5q=O.18nM，而Z-DTPl和Z-DTP2则不是这样，因为后面的四肽在与血清预孵育后显示出显著的活性降低它们的Κ：5〇10μΜ。在所有检测的浓度下，与血清预孵育的D-四肽的抑制活性在这些试验中与未进行预孵育的D-四肽的抑制活性难以区分图3C和4。[1067]比较图3C和4中剂量依赖模式，表明在37°C下，Z-DTPl或Z-DTP2在人血清中是稳定的，从而适合全身性使用，而Z-LTPl和Z-LTP2则不是这样。还可看出，阴性对照四肽（如Z-DNC和Z-LNC在上述的竞争ELISA试验中不具有任何活性，而与它们是否与人血清预孵育无关（图3C和4。图3C和4中的数据还表明N端添加苯甲氧基羰基⑵基团诹代乙酰基基团）不会损害DTPl和DTP2或LTPl和LTP2抑制Gadd450MKK7复合物形成的活性-而加入Z基团显著提高了DTP的细胞摄取数据未示出），从而在肿瘤灭杀试验中显著提高了DTP的细胞活性图7A和7B。[1068]实施例6:确定Z-DTP在一组多发性骨髓瘤细胞系中的IC50[1069]材料和方法[1070]为了进一步检测D-四肽处理对多发性骨髓瘤细胞系存活增殖的影响，如表IV所示，将来自对Z-DTP诱导灭杀敏感的8种多发性骨髓瘤细胞系所检测的9种多发性骨髓瘤细胞系中）（即1]266、疆5-11、％1-!1929、厶冊-77、1^-3、疆5-12、碰5-18、15-27细胞；也参见图8A、8B、8C和12中的细胞用浓度提高的Z-DTPl或Z-DTP20.01至ΙΟμΜ处理24、72或144小时。如实施例8见下所述进行多发性骨髓瘤培养物，并用Z-DTP处理。如实施例8所述，通过使用[3H]胸苷掺入试验评价Z-DTP对多发性骨髓瘤细胞系存活增殖的影响。测量每个Z-DTP浓度下以及未处理培养物（即只与培养基孵育的培养物）中细胞增殖的量，将其表示为计数分钟（c.p.m.，这直接与细胞增殖的程度相关。所有试验重复进行三次。然后确定相对于用未处理培养物记录的细胞增殖，Z-DTPl和Z-DTP2及其衍生物（如mDTP3导致细胞增殖50%抑制的平均浓度（S卩IC5q。表IV中报道了在所示时间（即第1、3和6天），所计算的Z-DTPl和Z-DTP2对检测的8种敏感性多发性骨髓瘤细胞系的IC5Q。表V中报道了在第1、3和6天时，在多发性骨髓瘤细胞KMS-Il和或KMS-12中，这两种化合物以及31种额外化合物包括Z-DTP2的衍生物，如mDTP3的IC50。[1071]从表IV中可以看到，在所有检测的多发性骨髓瘤细胞系中，Z-DTPl和Z-DTP2以剂量依赖方式显著降低了[3H]-TdR摄取（除了RPMI-8226细胞系，其显示出非常低水平的Gadd450;下面将进一步讨论;参见图12也参见图8A、8B、8C和12。在这些多发性骨髓瘤细胞系中，当使用台盼蓝排除试验测量细胞存活力）计算Z-DTPl和Z-DTP2的IC5q时可获得类似结果数据未示出）。[1072]莖里[1073]如表IV所示，所有检测的多发性骨髓瘤细胞系对Z-DTP产生的细胞存活增殖抑制作用表现出高的敏感度也参见图8A、8B、8C和12。然而也可在表IV中看到，这些细胞系对Z-DTPl和Z-DTP2的敏感度不同。事实上，用这些化合物处理24小时后，某些细胞系已经对Z-〇丁卩产生的细胞存活增殖抑制作用高度敏感如24小时时，2-〇了?2对碰3-12细胞的1：5=1.3yM，KMS-ll细胞的Κ：5〇=2.88μΜ，在处理144小时后，所有细胞系对Z-DTPl和Z-DTP2均高度敏感，在该时间点时Z-DTPl的IC5Q为10.InM至4.9μΜ，Z-DTP2的IC5Q为IOnM至4.5μM表1¥。重要的是，在碰3-11和碰3-12细胞系中检测了2-0了?2衍生物11^?3化合物17，其在这些细胞系中相比于Z-DTPl和Z-DTP2表现出增强的细胞活性，其中第6天的IC5q分别为16ηΜ和25ηΜ，而Z-DTPl的IC5Q分别为316ηΜ和10.111]\1，并且2-〇了？2的1〇5分别为6611]\1和1〇11]\1见表\0也参见图20Α、20Β和200。因此，活性DTP而非阴性对照Z-DNC在大多数多发性骨髓瘤细胞系中具有强细胞毒性。另外，我们最近的衍生物如mDTP3在体外保持了高效力，而在多发性骨髓瘤细胞中表现出提高的细胞活性以及基本上减少的分子量〜500对700，因而提高了配体效率见表V也参见图13。[1074]实施例7:四肽对Gadd45f3抑制的MKK7催化活性的恢复[1075]材料和方法[1076]在图6中，使用基本上如?3?3,5等，（2004恥1061181〇1.6，146-153及其内的参考文献所述的Ca3P042预沉淀方法，在HEK-293细胞中瞬时转染pcDNA-FLAG-MKK7。转染36小时后，在37°C下用100ngml佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酯PMA和ΙμΜ离子霉素处理细胞30分钟。如实施例4所述制备细胞提取物，并用于与抗FLAG抗体结合FLAG-MKK7进行免疫共沉淀，如Papa，S等，（2004Nat.CellBiol.6，146-153及其内的参考文献所述。简言之，在4°C下，将PMA-离子霉素PI-处理或未处理的HEK-293细胞其瞬时表达FLAG-MKK7的裂解物50yg，与10μ1的抗FLAGM2AffinityGelSIGMA公司）旋转孵育4小时。然后免疫沉淀物用裂解缓冲液洗涤3次，并用激酶缓冲液（IOmMHEPES，5mMMgCl2，lmMMnCl2，12.5mM甘油磷酸酯，2mMDTT，4mMNaF和O.lmMNa3V〇4再洗涤2次。最后用激酶测定法通过下列方式测量MKK7催化活性:在30°C下将FLAG-MKK7免疫沉淀物与20μ1的激酶缓冲液含2μM的重组GST-JNKl和5yCi的[γ」2Ρ]ΑΤΡ激酶反应孵育20分钟，如Papa，S等，（2004Nat·Ce11Biol.6,146-153及其内的参考文献所述。[1077]在某些反应中，为了检测D-四肽拮抗剂破坏Gadd45i3_MKK7相互作用的能力，从而由Gadd45i3产生的抑制作用释放MKK7的催化活性，将FLAG-MKK7免疫沉淀物1首先在30°C下，与InM或5nM的DTPl、DTP2或阴性对照NOD-四肽NCI、NC2、NC3和NC4预孵育10分钟，以及2然后在30°C下，用或不用5μΜ的重组人hGadd450的GST-融合蛋白（GST-hGadd45h由Papa，S.，（2007J.Biol.Chem.282，19029-19041所述的细菌裂解物纯化再孵育10分钟，然后将其用于上述的激酶反应，如图6所示。[1078]在所有情况下，通过加入Laemmli样品缓冲液终止激酶反应。然后用10%SDS_PAGE溶解蛋白质，并通过放射自显影显示MKK7激酶活性。关于MKK7激酶测定条件的进一步讨论，读者可参见Papa，S等，（2007J·Biol·Chem.282，19029-19041和Papa，S等，（2004Nat·Cel1Biol.6,146-153及其内的参考文献。[1079]莖里[1080]结果如图6所示，其中条带密度对应于测得的MKK激酶活性程度，因为该密度与MKK7掺入其底物GST-JNKl的[γ」2Ρ]ΑΤΡ的量成正比。从图3C、4和5可以看出，与DTPl或DTP2孵育有效且特异性地破坏了Gadd45i3与MKK7的相互作用，结果，可从图6看出，完全恢复了MKK7的催化活性，而与阴性对照NOD-四肽NCI、NC2、NC3和NC4孵育则不会这样（图6，上部）。图6中还可看出，在重组GST-hGadd450不存在条件下与MKK7孵育时，对照四肽NC1、NC2、NC3和NC4与活性四肽DTPl和DTP2都不能抑制MKK7的催化活性（图6,下部）。这些结果与图3C、4和5中示出的结果一致，其中只有DTPl和DTP2能够在ELISA或免疫共沉淀分析中破坏MKK7-Gadd450相互作用，而NCl、NC2、NC3或NC4不能。[1081]实施例8:四肽对特征为组成型NF-κB活性和或高Gadd45i3表达水平的肿瘤细胞系的特异性灭杀作用[1082]材料和方法[1083]本实施例研究了使用对照四肽（S卩Z-DNC、Z-LNC和Ac-DNO和体外生物活性引导四肽（S卩Z-DTP1、Z-DTP2、Z-LTP2和Ac-DTP2灭杀各种组织来源的一大组人和鼠类肿瘤细胞系。检测的肿瘤细胞系包括：多发性骨髓瘤细胞系U266、KMS-ll、NCl-H929、ARH-77、JJN-3、碰3-12、碰3-18、碰3-27、1^]\〇-8226;弥漫性大能田胞淋巴瘤细胞系1^-3和31]〇16;伯基特氏淋巴瘤细胞系8从8、3了486、1^11、1^103、他11^1¥3和!^-31]1^41前单核细胞性白血病细胞系U937;T细胞白血病和淋巴瘤细胞系JURKAT、HUT-78、MT-2、MT-4、M0LT4、MT2-HTLV-I和CEM;乳房癌细胞系MCF7、MD-MDA-231和MD-MDA-486;前B细胞淋巴瘤细胞系NALM-6人和70Z3小鼠）；慢性骨髓性白血病细胞系K652;B细胞淋巴瘤细胞系KARPAS人和A20小鼠）；人胚胎肾细胞系HEK-293T。在如前所述（Zazzeroni等2003,Blood102:3270-3279，在37°C下，在5%C02的潮湿环境中，肿瘤细胞系在RPMI-1640多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、前单核细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤、前B细胞淋巴瘤、慢性粒细胞性白血病和B细胞淋巴瘤细胞系）中培养，或是在添加有10%的胎牛血清FBS、1%的谷氨酰胺、lOOUml的青霉素和100mgmL的链霉素的DMEM培养基乳房癌和胚胎肾细胞系）中培养。[1084]对于增殖抑制试验（图7、8和9和细胞死亡试验（图10，在96孔板中的各孔中以I.OxlO4细胞ml增殖试验或在24孔板中的各孔以4.OxlO4细胞ml凋亡试验接种细胞，并培养至多6天。在这段时间，如所示的那样，在只有培养基中培养细胞未处理的培养物），或是在添加有对照（如Z-DNC或活性如Z-DTP2四肽的培养基使培养物中四肽的终浓度为10μΜ或1〇〇μΜ中培养细胞处理的培养物）。对用于评价四肽对肿瘤细胞存活增殖影响的增殖抑制试验，如所示的那样，每天用台盼蓝排除法（区分活细胞和死细胞）以及细胞计数法数据未示出）或是[3H]胸苷掺入试验（图7六、78、7：、8六、88、8：和9分析培养物。在后一试验中，通过使用标准氚标记胸苷（[3H]胸苷；[3H]-Td摄入试验测量DNA合成，以研究Z-DTP、Ac-DTP和Z-LTP对肿瘤细胞系存活增殖的影响。在示出的分析中，在对照或生物活性四肽存在或缺乏的条件下，在37°C下孵育细胞24、72、120或144小时，然后用[3H]-TdR0.037MBq孔，相当于0.5yCi孔再孵育18小时。随后使用96孔板自动细胞收集器收集细胞于玻璃纤维过滤垫上，然后加入闪烁液，并在β计数器上通过液闪谱仪测量[3H]胸苷掺入。结果表示为相对于在单用培养基孵育的对应培养物（未处理细胞）情况下测得的3.?.!11.，用四肽处理的培养物测得的计数分钟3.?.111.的百分比（与细胞增殖程度直接相关）。所有试验重复三次。如下面进一步讨论的那样，在这些存活增殖试验中，Z-DTP2、Z-1^卩2和4：-0了？2分别与2-0了？1、2-1^?1和43-0了？1产生类似结果，但是2-0了？2表现出比2-DTPl略高的活性数据未示出；也参见表IV。[1085]通过使用基本如前所述的碘化丙啶（PD核染色和流式细胞法FCRiccardi和Nicoletti2006NatureProtocols1,-1458-1461，在所示的时间测量培养物中的细胞凋亡，以确定亚GiDNA含量的细胞（即凋亡细胞）（图10。在这些试验中，如图10所示在24孔板中培养细胞4.OxlO4细胞ml72或144小时，然后用IX磷酸盐缓冲液PBS洗涤2次，并在-20°C下用70%的冰乙醇固定16小时，之后离心并在含有100ygmLRNAaseA的IXPBS中重悬。在该步骤后，在室温条件下孵育细胞30分钟并离心，然后在50gmL的PI中重悬，并在4°C下避光孵育45分钟。最终使用FACsCalibur自动系统进行流式细胞法FC，使用FlowJo软件分析所得数据。[1086]为了确定肿瘤细胞系对Z-DTP诱导灭杀的不同敏感度的基础，我们使用定量实时聚合链式反应qRT-PCT测量了一组29种肿瘤细胞系或不同组织来源的Gadd45f3表达水平，并使表达水平与这些细胞系对Z-DTP细胞毒性的易感度相关。在如图12所示的分析中，如上所述用75cm2培养瓶在完全DMEM培养基中培养乳房癌和HEK-293T细胞系5xl06细胞ml，而在6孔板的各孔中以5xl05细胞孔的浓度在完全RPMI-1640培养基中培养所有其他细胞。用Trizol提取总RNA，并用PureLikeRNA迷你试剂盒（Invitrogen公司）纯化。加入Iyg的RNA作为模版，以使用GeneAmpRNAPCR试剂盒AppliedBiosystems公司）进行反转录酶RT反应。用三份所得的cDNA，使用SYBRGreenPCRMasterMixAppliedBiosystems公司）、表VII所列的Gadd450特异性引物和ABI7900实时PCR仪进行qRT-PCR。参照β-肌动蛋白校正试验Ct值，并相对于对照样品（即来自ΗΕΚ-293Τ细胞的mRNA计算相对mRNA表达。如上所述，用ΙΟμΜ的Z-DTP2处理细胞144小时后，通过[3H]胸苷掺入试验分析癌细胞系对Z-DTP诱导灭杀的敏感度。图12中还示出了mRNA中Gadd45i3表达与用Z-DTP2处理后细胞存活百分比的相关性图。2个参数域之间的相关系数的显著性通过皮尔逊相关法计算，其中所述皮尔逊相关法采用GraphPad软件对两个变量之间的关系进行量化。[1087]为了确定Z-DTP对癌细胞系的诱导灭杀是否源于细胞毒性JNK信号的诱导，我们在用Z-DTP2处理2种典型敏感性多发性骨髓瘤细胞系（即KMSll和NCI-H929细胞系）后监测JNK活化（图11。为此，我们使用Western印迹分析评价JNK磷酸化JNK活化的指示剂）。如上所述，在6孔板中以5xl05细胞孔的量在完全RPMI-1640培养基中培养KMSll和NCI-H929多发性骨髓瘤细胞系，并用1〇μΜ的Z-DTP2或阴性对照四肽Z-DNC处理3、6、12或24小时（图11。在经四肽处理后，基本上如实施例4所述制备细胞裂解物，并用抗-磷P-JNK-特异性抗体进行Western印迹。Western印迹分析所用的方法学在以下参考文献中有描述:DeSmaele等2001Nature414:306-313;Papa，S等，（2004Nat.CellBiol.6,146-153;Papa等，2007J.Biol.Chem.282:19029-19041;Papa等（2008J.Clin.Invest.118:191-1923。使用β-肌动蛋白特异性抗体确定β-肌动蛋白水平，并用作内参照（loadingcontrol图11。用TNFa刺激2，OOOUmlKMSl1和NCI-H929细胞5、10或30分钟，并作为JNK活化的阳性对照（图11。这些分析表明，JNK活化仅由Z-DTP2处理引起的，而非Z-DNC处理引起。Z-DTP2的类似效果也见于对MKK7活化作用数据未示出）。重要的是，如对Gadd45f3的生物学活性所观察到的那样（参见参考文献：DeSmaele等（2001Nature414:306-313;Papa,S等，（2004Nat.CellBiol·6,146-153;Papa等2007J.Biol·Chem·282:19029-19041;Papa等（2008J.Clin.Invest.118:191-1923，Z-DTP2对多发性骨髓瘤细胞的效果特异性地针对MKK7JNK通路，因为该化合物对IKKNF-κΒ、ERK和p38通路的激活无效果数据未示出）.[1088]莖里[1089]图7A、7B和7C示出了，DTP2的Z保护的衍生物（Z-DTP2，而非Z-DTP2的乙酰衍生物Ac-DTP2或L-异构体Z-LTP2，也非阴性对照四肽Z-DNC、Ac-DNC和Z-LNC，可显著抑制以下细胞的增殖:8种检测的疑似多发性骨髓瘤细胞系中的3种典型多发性骨髓瘤细胞系即U266、KMS-11和NCI-H929、伯基特氏淋巴瘤细胞系（BJAB以及前单核细胞白血病细胞系U937也参见图8和12及表IV;另外的多发性骨髓瘤细胞系）。如所示的那样，用ΙΟμΜ的Z-DTP2或Z-DNC图7Α、Ac-DTP2或Ac-DNC图7Β、以及Z-LTP2或Z-LNC图70培养细胞。测量经处理的细胞中[3H]-tTdR的掺入测量DNA合成），并与仅用培养基培养的细胞相比较。数据用观测到的处理后的肿瘤细胞的c.p.m.相对于仅用培养基培养的细胞未处理细胞）的c.p.m.的百分比表示，所述处理为用Z-DTP2、Ac-DTP2或Z-LTP2实心柱）、或是用Z-DNC、Ac-DNC和Z-LNC空心柱进行处理。在用Z-DTP2处理的多发性骨髓瘤和其他肿瘤细胞系中观测到显著的细胞增殖抑制作用，而用Z-DNC处理的细胞中未表现出细胞增殖抑制作用。在图7B中，AC-DTP2对多发性骨髓瘤细胞系不具有肿瘤灭杀活性，这与该化合物的低细胞通透性有关，如CaCO2试验所示数据未示出）。在用其他效果较差的DTP衍生物处理后也用于改善DTP细胞摄取），多发性骨髓瘤细胞系的存活力未示出，所述DTP衍生物包括含有甲基Me、乙酰基Ac、肉豆蔻基Myr、3-甲氧基，4-羟基-苯甲酰基、苯甲酰基、6氯-苯甲氧基羰基6C1-Z、和或芴基甲氧基羰基Fmoc基团的衍生物。尽管Z-LTP的体外活性和细胞摄取与Z-DTP相当（见图3C;数据也未示出），但是由于Z-LTP2在生物流体中的低稳定性见图4使得其在多发性骨髓瘤细胞中显示出低活性见图70。在用Z-DTPl处理肿瘤细胞系中也观测到了类似的细胞增殖抑制，而用Ac-DTPl或Z-LTPl处理的细胞系中未观测到数据未示出），尽管后两个化合物也见于DTP2衍生物表现出与Z-DTPl的体外效力相当的效力见图3C和图4。总之，这些数据确立了Z-DTP的高细胞毒性（图7A并且数据未示出），这与Ac-DTP的无活性图7B并且数据未示出）和Z-LTP的低活性图7C并且数据未示出）形成对比。[1090]在图8A、8B和8C中，我们检验了D-四肽处理对一大组的多发性骨髓瘤细胞系（即1]266、碰5-11、1^-3、1〇-!1929、厶1^-77、疆5-27、碰5-18、碰5-12和1^]\〇-8226增殖的影响。其他检测的肿瘤细胞系包括弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系（LY-3和SUDHL6、伯基特氏淋巴瘤细胞系BJAB、ST486和RAJI、和前单核细胞白血病细胞系U937。用ΙΟμΜ的Z-DTP2、Z-DTPl或Z-DNC处理所述的细胞达到所示的时间（S卩24、72或144小时）。根据图7测量经处理细胞中[3H]胸苷的掺入，并与仅用培养基培养的细胞比较。数据用观测到的经处理后的肿瘤细胞的c.p.m.相对于仅用培养基培养的细胞未处理细胞的c.p.m.的百分比表示，所述处理为用Z-DTP2或Z-DTPl实心柱）、或是用Z-DNC空心柱进行处理。图8A示出了Z-DTP2而非Z-DNC能显著抑制以下细胞的存活增殖:所检测的9种多发性骨髓瘤细胞系中的8种（即1]266、碰5-11、1^-3和1〇-!1929^冊-77、碰5-27、疆5-18、碰5-12、伯基特氏淋巴瘤细胞系BJAB、弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL细胞系（LY-3、和前单核细胞白血病细胞系U937也参见图12。特别地，Z-DTP2仅在类活化B细胞ABC亚型的DLBCL细胞系中（S卩LY3表现出细胞毒性，而在类生发中心B细胞GCBS卩SUDHL6，特征不为组成型NF-κB活化亚型中不表现出细胞毒性NgoVN等Nature4417089:106-10;也参见图12。还示出了Z-DTP在大部分检测的多发性细胞系所有细胞系的存活均依赖于NF-κB中表现出有效的细胞毒性。如图8B和8C所示，Z-DTPl和Z-DTP2对肿瘤细胞增殖的抑制效应随时间增加在用四肽处理144小时后观测到最大增殖抑制，但是这些效应在处理24小时后已经很明显）。这些数据与通过在台盼蓝排除试验中的细胞计数数据未示出）和用于DNA含量的PI核染色试验中的细胞计数见图10;数据也未示出）获得的数据一致。总之，这些数据和其他数据表明Z-DTP的细胞毒性选择性地针对表现出组成型NF-κB活性的肿瘤细胞系（也参见图12;数据也未示出）。[1091]如图9所示，通过[3H]胸苷增殖试验进一步确定Z-DTP的细胞毒性的特异性。该图示出了在22种耐受性肿瘤细胞系中，用Z-DTP2处理144小时后，Z-DTP2不具有诱导的细胞毒性，即使当该化合物所用浓度很高时（ΙΟΟμΜ也是如此。如图8所述的那样进行图9所示的[3H]胸苷增殖试验。[1092]在图9中可以看到，Z-DTP2在以下细胞中不具有细胞毒性:T细胞白血病和淋巴瘤细胞系（JURKAT、HUT-78、MT-2、MT-4、M0LT4、MT2-HTLV-I和CEM、伯基特氏淋巴瘤细胞系8从8、5了486、1^11、1^105、恥1^1¥3和!^-51]1^4吣、乳房癌细胞系（]\〇77、]\©-]\«^-231和]\«-MDA-486、前B细胞淋巴瘤细胞系NALM-6和70Ζ3、Β细胞淋巴瘤细胞系KARPAS和Α20慢性粒细胞性白血病细胞系（Κ652、人胚胎肾细胞系（ΗΕΚ-293Τ和多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226也参见图12。图9还示出了敏感性细胞系BJAB伯基特氏淋巴瘤）、KMS-11和KMS-12多发性骨髓瘤）。显然，这些细胞系对Z-DTP2诱导灭杀的敏感度与内源性Gadd45i3表达水平之间有密切的相互关系（见图12。值得注意的是，RPMI-8226细胞系经检测的多发性骨髓瘤细胞系中唯一对Z-AiDTP诱导灭杀具有抗性的多发性骨髓瘤细胞系（图8A和9表现出非常低水平的Gadd450，进一步证实DTP对癌症的细胞毒性依赖于组成型Gadd450表达水平。[1093]在图10中，嵌入部分示出了仅用培养基（未处理或含有ΙΟμΜ终浓度的Z-DTP2或Z-NCl的培养基处理所示时间（S卩72或144小时）后，指示亚6:DNA含量的碘化丙啶PD染色的细胞（即死细胞或经凋亡垂死的细胞百分比。用柱状图绘制凋亡细胞的百分比。示出了5种典型敏感性多发性骨髓瘤细胞系:NCI-H929、KMS-11、ARH-77、JJN-3和U266。可以看出，Z-DTP2对多发性骨髓瘤细胞的诱导灭杀是由于凋亡的引发，并且在细胞暴露于该化合物之后，观测到的凋亡细胞的部分随处理的时间而增加。[1094]图11示出了Z-DTP2处理导致多发性骨髓瘤细胞系强烈的JNK活化。如图所示用10μM的Z-DTP2或Z-DNC处理2种典型敏感性多发性骨髓瘤细胞系（KMS11和NCI-H929。通过Western印迹法在指定时间监测JNK活化，所述Western印迹法采用抗磷光体P-JNK-特异性抗体。可以看到，仅在用Z-DTP2处理后，JNK磷酸化JNK活化标记物增加，而用Z保护的阴性对照肽Z-DNC处理后不是这样。事实上，Z-DTP2导致比TNFa刺激2，OOOUml，阳性对照）更强的JNK活化。[1095]采用激酶测定法监测JNK和MKK7活性也观测到Z-DTP2对MKK7活化具有类似的效应数据未示出）。特别地，与关于Gadd45i3的生物学活性观察到的那样（见参考文献：DeSmaele等（2001Nature414:306-313;Papa，S等，（2004Nat·CellBiol·6，146-153;Papa等2007J.Biol.Chem.282:19029-19041;Papa等（2008J.Clin.Invest.118:19卜1923，Z-DTP2，以及Z-DTPl和mDTP3数据未示出）对多发性骨髓瘤细胞系的效应特异性地针对MKK7JNK通路，因为没有观测到这些化合物对IKKNF-κΒ、ERK和p38通路具有效应（数据未示出）。重要地，在多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226对Z-DTP诱导灭杀有抗性，见图8A和9中，Z-DTP处理不能激活JNK。这些数据和其他数据也参见图20支持以下观点，Z-DTP通过激活JNK细胞毒性信号在肿瘤细胞系中诱导凋亡。[1096]关键地是，图12A和12B中所示数据表明癌细胞系对Z-DTP诱导灭杀的敏感性与内源性Gadd45i3表达水平具有极其显著的统计学相关性p〈0.01。通过qRT-PCR试验在29种癌细胞系中评价了Gadd45f3mRNA表达图12A，上部，红色柱）。数值用β-肌动蛋白校正。[1097]经ΙΟμΜ的Z-DTP2处理144小时后，通过进行[3H]胸苷掺入确定相同癌细胞系的活力增殖。这些结果在图12Α的下部示出（黑色柱）。这里报道的值表示用Z-DTP2处理的细胞测得的c.ρ.m.相对于用未处理细胞测得的c.ρ.m.的百分比。图12Β示出了Gadd450表达与用Z-DTP2处理与图12A所示试验相同）后观测到的细胞存活增殖百分比的相关性图。可以看出，2个参数域之间的相关系数的显著性非常高p〈0.01皮尔逊相关，其采用GraphPad软件计算对两个变量之间的关系进行量化）。这是在人类中研究有效疗法的关键问题。这些数据证实了Z-DTP在细胞中针对Gadd45i3的高靶向特异性。为了进一步支持该结论，sh-RNA介导的Gadd450抑制在多发性骨髓瘤细胞中诱导凋亡，而sh-RNA介导的MKK7MKK7抑制使这些细胞对Z-DTP诱导灭杀具有完全抗性见图16、17、18和20。总之，这些数据还表明如果基于DTP的疗法进入临床，则可以通过简单且成本有效的qRT-PCR分析预测患者反应人群。因此，可对来自多发性骨髓瘤患者的原代细胞分析Gadd450的表达水平，并且可认为具有高的表达水平的患者会从用本发明化合物的治疗中受益最多。因而，本发明的一个重要方面在于治疗诊断学方面，即采用临床有效的分析预测患者对DTP疗法的反应。[1098]实施例9:一组Z-DTP衍生物在体外和细胞内的IC50[1099]使用目前的引导物作为出发点，我们研究了许多引导物优化方案以提供治疗癌症及其他疾病和病症的安全有效的新疗法。Z-DTP2已经表现出高稳定性、高溶解性、体外亚nM活性，以及在多发性骨髓瘤细胞原代细胞和细胞系和其他癌细胞中的高靶向特异性的高活性，而在正常细胞中无毒性见图3C、4、8、9、12、14和15;也参见表IV;数据未示出）。同时其也在体内表现出良好的起始DMPK和安全行为（小鼠中静脉注射单次剂量）（见表VIII和IX。我们已经采用了合理的分子设计以制备具有提高的ADMET性能、同时保留高生物活性的DTP衍生物GeesonMP.2008JMedChem.51:817-834。在该方法中，我们通过使用模型药效团以保留导致体外生物活性的结构元素，更改了大小Mff、亲脂性LogP、以及电离状态分子电荷）（分子中影响ADMET性能的关键主要性能）（见图13。如该实施例所述，我们最近的衍生物如mDTP3和mDTP4保留了高的体外效力，而在多发性骨髓瘤细胞中表现出提高的灭杀活性以及实质上降低的分子量〜500对700，因而提高了配体效率见图13。我们也使用其他手段改善肽的细胞活性和PK值，所述手段包括环化、增加封闭基团以使易受影响的酰胺内化、和或用非酰胺键置换。[1100]材料和方法[1101]基于来自肽库筛选的引导四肽序列（Tyr-Glu-Arg-Phe和Tyr-Asp-His-Phe设计33种化合物（见图3。根据经典FmoctBu化学（如参考文献FieldsGB，NobleRL.Solidphasepeptidesynthesisutilizing9-fluorenylmethoxy-carboniIaminoacids.IntJPeptProteinRes1990;35:161-214所述通过固相法制备所有化合物，除了化合物2、3、4、5、6、7、10、11、12、13、14、15和16之外（见表V。仅使用D型氨基酸合成表V所示的肽。用在含5%DIEA二异丙基-乙胺）的二甲基甲酰胺DMF中的10%乙酸酐处理从而进行N端乙酰化。根据需要，可通过用在DMF中的0.5MZ-OSu苯甲氧基羰基-N-羟基丁二酰亚胺5%DIEA在树脂上处理引入Z基团。使用TFA三氟乙酸和清除处理将化合物从树脂上切割，然后通过制备性反相〇^-?1：纯化至均一。外包合成化合物2、3、4、5、6、7、10、11、12、13、14、15和16见表V。通过LC-MS和匪R分析鉴定化合物和评价其纯度。X1为苯甲酸，X2为二苯乙醇酸benzylicacid，Yi为苯胺，Y2为节胺，并且Y3为苯乙胺。上述化合物均溶于DMSO使储备浓度为5mM，并用缓冲液逐次稀释等分试样以获得ELISA竞争试验所需的浓度。如TornatoreL等2008JMolBiol;378:97-lll所述制备蛋白质。[1102]如参考文献TornatoreL等（2008.JMolBiol;378:97-lll所述的那样进行ELISA竞争结合试验也参见实施例2和3所述的方法），使用的肽浓度从0.OlnM提高至ΙΟηΜ。简言之，将42nM的GST-MKK7固定在96孔微量滴定板的各孔中。用生物素化-hGadd45i321nM预孵育竞争化合物，然后与包被激酶孵育。计算每个化合物的体外IC5q，即相对于缺乏竞争剂时观测到的Gadd450与MKK7的结合，导致Gadd450与MKK7结合降低50%的浓度。[1103]我们在两种典型敏感性多发性骨髓瘤细胞系KMS12和KMS-Il中研究了每种DTP衍生物对活力增殖的影响。如实施例6和8所述的那样在KMSll和KMS12多发性骨髓瘤细胞系中进行[3H]胸苷掺入试验（图74、78、7：、8六、88和8：以及表1¥。简言之，用所示化合物分别培养和处理96孔板中的细胞，其中在96孔板中化合物浓度范围为从0.InM提高至IOyMc^n图7六、78、7：、8六、88和8：以及表1¥所述进行细胞培养物和化合物处理。用所示化合物处理1、3或6天后确定[3H]胸苷摄入测量细胞活力增殖）。同时如实施例9所述，通过确定相对于未处理细胞观测到的存活增殖，导致抑制50%的细胞活力增殖的化合物浓度来计算每种化合物的体外IC50，[1104]表V中报道了该实施例所述的33种化合物在体外和细胞内（KMS-11和KMS-12细胞）的IC50。[1105]结果[1106]表V示出了一组四肽和三肽在体外和细胞内的IC5q值，所述四肽和三肽基于公认序列Tyr-Glu-Arg-Phe和Tyr-Asp-His-Phe设计，其中所述公认序列得自肽库筛选以及引导优化化学。[1107]使用ELISA竞争试验在体外筛选化合物，其中通过检测不同浓度的化合物的活性确定生物素-Gadd45i3与包被的GST-MKK7的结合的置换。在KMSll和KMS12多发性骨髓瘤细胞系中使用[3H]胸苷掺入试验确定一组选定化合物的体内IC5Q，以评价化合物的杀肿瘤活性。用所示化合物处理细胞1、3或6天后确定其IC5Q13Z表示苯甲氧基羰基基团。从表V中可以看出，细胞中活性最高的化合物为化合物9表示为Z-DTP2:对KMS-11细胞的IC5q值=IOnM;对KMS-12细胞的IC5q值=66nM和化合物17表示为mDTP3:对KMS-11细胞的IC5q值=25nM;对KMS-12细胞的IC5q值=16nM[1108]在体外ELISA竞争试验中筛选该实施例所述的33种化合物，以得到它们破坏Gadd450MKK7相互作用的能力（表V。除了化合物18、20、21、22、32和33之外，还在KMS-11和或KMS-12多发性骨髓瘤细胞系中使用[3H]胸苷掺入试验在细胞中筛选大多数化合物，并在第1、3和6天时确定化合物在这些细胞内的IC5Q。从表V中可以看出，在两种细胞系中检测了化合物l、2、3、4、5、6、7、9、15和17。仅在KMS-12细胞中检测了化合物15和19。仅在KMS-ll细胞中检测了化合物10、ll、12、13、14、23、24、25、26、27、28、29、30和31。由于化合物18、20、21、22、32和33在体外的低活性，未在细胞中检测。[1109]表V示出了检测的化合物的体外IC5q的范围为从IOOpM见化合物7=X2-Asp-His-Y3;化合物15:X2-Glu-Arg-Y3;以及化合物19:Z-Tyr-Arg-Phe至大于IOnM见化合物24、27、30、31、32和33。可以看出，化合物的体外活性通常反映到其在细胞内的活性，但是某些化合物在体外活跃而在细胞内活性相对较低，这可能是由于其细胞摄取性差，如比较化合物15示出体外IC5q值=100pM，并在KMS-Il细胞的IC5Q=263nM和化合物9Z-DTP2:示出体外IC50值=190pM，并在KMS-Il细胞的IC5q值=IOnM。细胞内数据也表明，N末端Z基团和或碱性侧链的存在由于提高了细胞摄取而导致了细胞内的活性更高。对于碱性侧链的相关性，例如比较下列化合物的在细胞中的IC5q:化合物19Z-Tyr-Arg-Phe-NH2;第3天在KMS-12细胞的IC5q值=81nM与化合物8Z-Tyr-Asp-Phe-NH2;第3天在KMS-Il细胞的IC5q值10μΜ即Arg变为Asp，或与化合物16Z-Tyr-Glu-Phe-NH2;第3天在KMS-Il细胞的IC5q值=3·0μΜ即Arg变为Glu;还注意到这三种化合物具有相当的低体外IC5Q，均为亚ηΜ范围（表V。对于Z基团的相关性，例如比较Z_DTP2图7Α和Ac-DTP2图7Β在U266、KMS-11和NCI-H929细胞中的IC50;也参见这两种化合物的类似的体外IC5Q图3C和4;数据未示出）。这些数据还表明两端无芳香环的化合物如化合物20和21在体外和细胞内均无活性表V，表明芳香环是生物活性所必需的。有趣的是，N端存在2个酪氨酸也导致活性丧失表V。[1110]实施例10:另外一组Z-DTP衍生物在体外的IC50[1111]材料和方法[Ί112]基于引导三肽序列Tyr-Arg-Phe，即mDTP3，另外设组18个化合物，从而研究以下情况与生物活性的相关性：1两个芳香环之间的距离;2中心位置氨基酸的性质；3N端是否存在乙酰基基团；4以及芳香环是否存在取代基见表VI。根据经典FmoctBu化学如参考文南犬FieldsGB,NobleRL.Solidphasepeptidesynthesisutilizing9_fluorenylmethoxy-carboniIaminoacids.IntJPeptProteinRes1990；35:161-214所述通过固相法制备所有化合物。用在含5%DIEA二异丙基-乙胺）的二甲基甲酰胺DMF中的10%乙酸酐处理从而进行N端乙酰化。[1113]使用TFA三氟乙酸）和清除处理将化合物从树脂上切割，然后通过制备性反相RP-PLC纯化至均一。通过LC-MS和NMR分析鉴定化合物和评价其纯度。用RP-HPLC纯化化合物，然后将上述化合物均溶于DMSO使储备浓度为5mM并储存备用。用缓冲液逐次稀释等分试样以获得ELISA竞争试验中所示的浓度。如文献TornatoreL等（2008.JMolBiol;378:97-111所报道的那样进行ELISA竞争结合试验也参见实施例2和3所述的方法），使用的肽浓度从〇.〇InM提高至IOnM。简言之，将42nM的GST-MKK7固定在96孔微量滴定板的各孔中。用生物素化_hGadd45i321nM预孵育竞争化合物，然后用包被激酶孵育。计算每个化合物的体夕卜IC5Q，即相对于缺乏竞争剂时观测到的Gadd450与MKK7的结合，导致Gadd450与MKK7结合降低50%的浓度。[1114]结果[1115]表VI示出了一组18种三肽和二肽的IC5q值，所述三肽和二肽基于mDTP3Ac-D-Tyr-D-Arg-D-Phe设计。设计化合物以研究以下参数对生物活性的影响：IN和C末端两个芳香环之间的距离（见化合物AUAl1^8、436^7和六8;2中心位置氨基酸的性质（见化合物B2、B13、B16、B16bis、05和05bis;3位置1和3的残基中芳香环上存在或不存在羟基（见化合物六9、01、03、05、051^8、06、07、和084末端是否存在乙酰基基团（见化合物49和07;B16和B16bis;01和05;03和06;05和05bis。[1116]使用ELISA竞争试验检测另外18种化合物的体外活性，化合物浓度从O.OlnM提高至ΙΟΟηΜ。从表VI中可以看出，无论N末端或C末端有无Phe或Tyr氨基酸，所有检测的二肽均无活性见化合物A1、A1bis、A7和A8。在三肽的中心位置引入比α-氨基酸更长的间隔物还导致体外活性的丧失见化合物A3和Α6，其分别在中间位置携带β-丙氨酸和ε-己酸）。当四肽中位置Y2和Y3被AspGlu或HisArg占据时，该情况不发生：比较化合物9即Z-DTP2与化合物16即mDTP2的体外IC5Q，以及比较化合物IS卩Z-DTP1与化合物8S卩Z-Tyr-Asp-Phe-NH2的体外IC5Q。这是因为Z-DTP2和Z-DTPl在两个活性芳香基之间还含有一个额外氨基酸，因而保留了高体外效力见表V的IC5q。显然，如表VI所示，无论是否存在乙酰基基团，除去N端酪氨酸的羟基基团还导致体外生物活性的完全丧失（见化合物六9、01、05、051^8、07和08。显然，该发现表明羟基基团对活性化合物与目标蛋白质之间的相互作用具有重要贡献。事实上，该基团可能参与氢键或极性相互作用。与此形成对比的是，C末端芳香环上出现羟基基团不影响化合物的活性见化合物A9、01、03、05、05bis、06、07和08。同样地，用另一碱性氨基酸（如组氨酸或赖氨酸）、或用脯氨酸替换精氨酸不改变体外生物活性见化合物82313、816、8161^8、〇5和〇51^8，表明该残基的侧链在该化合物破坏611450^1«7相互作用的能力中作用较小。[1117]实施例11:确立Gadd45i3在多发性骨髓瘤细胞存活中的重要作用的慢性病毒感染[1118]材料和方法[1119]为了确定Gadd45i3和MKK7在多发性骨髓瘤细胞系的存活中起到的作用，我们研究了在这些细胞中下调Gadd450或MKK7表达的影响（见图16A、16B、16C、17A、17B、18A、18B、18C、19A、19B和190。为此，我们用表达靶向Gadd450和MKK7的sh-RNA的慢病毒进行感染，分别导致Gadd450和MKK7基因的抑制。表VII中列出了编码靶向小发夹sh-RNA的DNA序列。在慢性病毒载体LentiLox3.7的BamHl和HpaI限制性位点之间引入所述靶向sh-RNA序列（即sh-Gadd450-l、sh-Gadd450-2、sh-Gadd450-3、sh-MKK7-l和sh-MKK7-2和非特异性对照序列（sh-NS-Ι和sh-NS-2见参考文献Yang等，2006PNAS103,10397-10402。使用基本上与参考文献Pham等，2004Cell116,529-542以及Yang等，2006PNAS103,10397-10402所述的相同条件在HEK-293T细胞中制备高滴度慢病毒制剂。如基本上在参考文献Yang等，2006PNAS103,10397-10402中所述的公开流程报道，为了引入靶向Gadd450和MKK7的sh-RNA序列和非特异性对照sh-RNA序列，用LentiLox3.7慢病毒感染5种典型Z-DTP敏感性多发性骨髓瘤细胞系4冊-77、％1-!1929、1]266、碰311和碰312和2-0了?耐受性多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226。感染5天后，使用BDFACSAria™II细胞分选仪分选eGFP□多发性骨髓瘤细胞，然后放置2天，随后开始分析细胞存活和细胞增殖。在8天期间内，通过进行流式细胞法监测感染的多发性骨髓瘤细胞的存活力，测量增强型绿色荧光蛋白（eGFP标记感染细胞）的表达和细胞计数（图16A、16B、16C、17A、17B。通过进行如RiccardiC.和NicolettiI2006NatureProtocols1,1458-1461所述的PI核染色试验测量凋亡（图18A、18B和180和细胞周期分布图19A、19B和190也参见实施例8所述的方法）。[1120]结果[1121]图16A、16B和16C表明，在典型Z-DTP敏感性多发性骨髓瘤细胞系ARH-77图16A和NCI-H929图16B中，sh-RNA介导的Gadd450表达抑制导致快速的诱导细胞死亡，导致增殖降低，而Z-DTP耐受性多发性骨髓瘤细胞系（RPMI-8226中则不会这样（图16C。在图16A、16B和16C所示的试验中，用慢病毒感染多发性骨髓瘤细胞系，所述慢病毒表达Gadd45i3特异性sh-RNAsh-Gadd450-l、sh-Gadd450-2或sh-Gadd450-3、或MKK7特异性sh-RNAsh-MKK7-1或sh-MKK7-2、或非特异性sh-RNAsh-NS-l或sh-NS-2，并使用流式细胞法（显示表达增强型绿色荧光蛋白（eGFP的细胞，即感染细胞和细胞计数法监测感染细胞在8天期间内的存活力。示出了在所示时间，eGFP+即慢病毒感染）多发性骨髓瘤细胞相对于第O天时相同培养基中eGFP+多发性骨髓瘤细胞的存活百分比。使用标准方法，用表达所示的sh-RNA以及eGFP的pLentiLox.3.7慢病毒感染细胞（见参考文献YangH等，ProcNatlAcadSciUSA.2006Jul5;10327:10397-402。5天后，采用BDFACSAria™II细胞分选仪分选eGFP+细胞，然后静置2天，随后开始分析细胞存活力。该时间点（即存活力分析的起点在图16A、16B和16C中作为第0天。数据表明抑制Gadd45i3的表达，而不是抑制MKK7的表达，快速导致对Z-DTP诱导毒性敏感的多发性骨髓瘤细胞系的细胞死亡（S卩ARH-77和NCI-H929细胞系）（分别为图16A和16B，而在对该毒性有抗性的RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞系中则不是这样（图160。这些数据还确立了在多发性骨髓瘤细胞中Z-DTP对Gadd45f3MKK7复合物的靶向特异性也参见图7、8、9和12，灭杀试验和qRT-PCR试验）。事实上，与该结论一致的是，在Gadd45f3抑制后，观测到的多发性骨髓瘤细胞增殖抑制的动力学与用Z-DTP处理细胞后观测到的动力学非常接近见图7A、8B和80。这些数据也证实了Gadd45i3在多发性骨髓瘤细胞存活中的重要作用，从而进一步证实Gadd45i3可作为多发性骨髓瘤的治疗作用靶点。[1122]图17A和17B表明sh-RNA介导的Gadd450抑制，而不是MKK7抑制，仅对易感Z-DTP诱导灭杀的多发性骨髓瘤细胞系的存活增殖具有有效抑制活性如ARH-77和NCI-H929细胞系;也参见图7和8,对Z-DTP诱导灭杀敏感）。与此形成鲜明对比的是，Z-DTP耐受性多发性骨髓瘤细胞系RPMI-8226的存活力完全不受sh-RNA介导的Gadd45i3抑制影响。如实施例6和8所述，使用[3H]胸苷掺入试验确定图17A和17B中的细胞增殖存活。[1123]图17A中示出了在Gadd450或MKK7抑制后，三种典型多发性骨髓瘤细胞系（RPMI-8226、NCI-H929和ARH-77的存活力。图17B示出了在使用下列sh-RNA使Gadd450或MKK7抑制后，多发性骨髓瘤细胞系ARH-77的存活力增殖，所述sh-RNA为:三种不同的Gadd45i3特异性sh-RNAsh-Gadd450-l、sh-Gadd450-2、或sh-Gadd450-3、两种不同的MKK7特异性sh-RNAsh-MKK7-l或sh-MKK7-2、以及两种不同的非特异性sh-RNAsh-NS-Ι或sh-NS-2。如图16所示，用表达sh-RNA的pLentiLox.3.7慢病毒感染多发性骨髓瘤细胞系，然后采用BDFACSAria™II细胞分选仪分选eGFP+多发性骨髓瘤细胞（即感染慢病毒的细胞）。如图17A和17B所示，在细胞分选10天对应于图16中的第8天后进行[3H]胸苷掺入试验。示出了在第8天（即细胞分选后第10天）的[3H]胸苷掺入（即c.p.m.，细胞增殖的量度相对于相同细胞在第〇天（即细胞分选后第2天）的[3H]胸苷掺入的百分比。这些数据还确立了Z-DTP在多发性骨髓瘤细胞中对61145|3^117复合物的靶向特异性也参见图7、8、9、12和16，并且证实了Gadd45i3在多发性骨髓瘤细胞存活中具有重要作用。总之，它们还进一步证实Gadd45i3可作为多发性骨髓瘤的治疗作用靶点。[1124]图18A、18B和18C示出了sh-RNA介导的Gadd450抑制可在Z-DTP敏感性多发性骨髓瘤细胞系ARH-77图18A和NCI-H929图18B中有效诱导凋亡，但在Z-DTP耐受性多发性骨髓瘤细胞系RPMI_8226图180中不诱导凋亡（也参见图16和17,811-1?祖介导的抑制；图7、8和12,多发性骨髓瘤细胞系对Z-DTP诱导灭杀和Gadd45i3表达的敏感度）。如实施例8所述的那样，使用PI核染色试验确定图18A、18B和18C中的诱导凋亡。这些数据表明，通过图16和17观测到的由Gadd45i3表达下调引起的多发性骨髓瘤细胞存活增殖的抑制是因为诱导由凋亡通路介导的程序性细胞死亡。显然，在相同的多发性骨髓瘤细胞系中，在不存在慢病毒感染未感染时，或在MKK7特异性sh-RNA即sh-MKK7-l和sh-MKK7-2或非特异性sh-RNA即sh-NS-Ι和sh-NS-2表达后，未观测到显著的诱导凋亡（图18A、18B和180。如图16所示用表达sh-RNA的pLentiLox.3.7慢病毒感染多发性骨髓瘤细胞系，然后采用BDFACSAria™II细胞分选仪分选eGFP+多发性骨髓瘤细胞（即感染慢病毒的细胞）。凋亡细胞（即表示亚G1DNA含量的细胞的百分比以柱状图表示。在细胞分选后10天对应于图16中的第8天后进行PI核染色试验。凋亡细胞（即表示亚G1DNA含量的细胞）的百分比以柱状图表示。重要的是，由不同Gadd45P特异性sh-RNA即sh_Gadd450-l、sh_Gadd450-2和sh_Gadd450-3诱导的调亡水平与每种Gadd450特异性sh-RNA诱导的Gadd450下调水平相关（图18A;数据也未示出）。图18A、18B和18C的数据进一步确立了在多发性骨髓瘤细胞中Z-DTP对Gadd450MKK7复合物的靶向特异性也参见图7、8和9，Z-DTP的灭杀试验；图12，Gadd45f3表达与癌细胞对Z-DTP诱导灭杀的敏感度之间的统计学显著相关；图16和17,通过Gadd45i3下调而不是MKK7下调诱导多发性骨髓瘤细胞系灭杀），它们也证实了Gadd45i3在多发性骨髓瘤细胞存活中的重要作用。总之，它们进一步证实了Gadd45i3可作为多发性骨髓瘤的治疗作用靶点。[1125]图19A、19B和19C示出了sh-RNA介导的MKK7或Gadd450抑制不影响多发性骨髓瘤细胞系的细胞周期分布。示出的典型慢病毒感染多发性骨髓瘤细胞系（即ARH-77图19A、NCI-H929图19B和RPMI-8226图190与图18所示的试验相同。如实施例8所述，通过使用PI核染色试验进行图19A、19B和19C中所示的细胞周期分析也参见图18。与图18中数据其中PI染色范围用对数标度表示，突出显示凋亡不同，本图中的PI染色（即FL2-A以线性尺度表示，突出显示细胞周期分布。不同细胞周期（即GuS和G2M的多发性骨髓瘤细胞百分比以柱状图表示。由于在这些sh-RNA表达后诱导大规模凋亡见图18A和18，因此在多发性骨髓瘤细胞系ARH-77图19A和NCI-H929图19B中不能用Gadd450特异性sh-RNA进行细胞周期分析。尽管如此，如图19A所示，Gadd450下调对Z-DTP抗性细胞系RPMI-8229的细胞周期分布无影响。[1126]实施例12:MKK7表达下调使正常敏感性多发性骨髓瘤细胞系对Z-DTP诱导灭杀具有完全抗性[1127]材料和方法[1128]为了评价Z-mDTP对Gadd450MKK7复合物的靶向特异性，我们研究了MKK7表达下调对易感的多发性骨髓瘤细胞系对Z-AiDTP诱导灭杀的敏感度的影响（图20A、20B和20C。为此，我们用表达MKK7特异性sh-RNA导致MKK7基因抑制）或对照非特异性sh-RNA的慢病毒感染典型多发性骨髓瘤细胞系ARH-77。表VII中列出了编码靶向小发夹（sh-RNA的DNA序列。如实施例11所述，在慢性病毒载体LentiLox3.7的BamHl和HpaI限制性位点之间引入所述靶向MKK7的sh-RNA序列和非特异性对照序列（见参考文献Yang等，2006PNAS103，10397-10402。使用基本上与参考文献Yang等，2006PNAS103,10397-10402所述的相同条件在HEK-293T细胞中制备高滴度慢病毒制剂。如基本上在参考文献Yang等，2006PNAS103，10397-10402所述的公开流程所报道，为了引入靶向MKK7的sh-RNA序列和非特异性对照sh-RNA序列，用表达MKK7特异性sh-RNAsh-MKK7或非特异性sh-RNAsh-NS的LentiLox3.7慢病毒感染典型Z-DTP敏感性多发性骨髓瘤细胞系ARH-77。感染5天后，使用BDFACSAria™II细胞分选仪分选eGFPDARH-77细胞。如实施例8所述，细胞分选10天后，在37°C下慢病毒感染多发性骨髓瘤ARH-77细胞用Z-DTPl、Z-DTP2、mDTP3或Z-NC处理72小时，或是在相同条件下不用肽处理培养。在如下的最终肽浓度下用Z-DTPl、Z-DTP2、mDTP3或Z-NC进行处理:0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、lμM、3μM和10μM。这些处理后，如实施例6和8所述，通过进行[3H]胸苷掺入试验确定ARH-7存活增殖。这些试验的结果表示为用Z-DTPUZ-DTP2、mDTP3或Z-NC处理的慢病毒感染多发性骨髓瘤细胞观测到的存活增殖（S卩c.p.m.相对于不用肽处理的各慢病毒感染细胞的存活增殖的百分比。通过进行[3H]胸苷掺入试验确定导致细胞存活增殖50%1：5抑制时的2-0了？1、2-0了?2、11^?3和2-从：的平均浓度，并且如实施例6所述的那样进行计算。这些试验结果如图20A、20B和20C所示。[1129]结果[1130]图20A、20B和20C示出了sh-RNA介导的MKK7抑制使得典型Z-AiDTP敏感细胞系ARH-77对Z-AiDTP诱导灭杀具有完全抗性。在这些图中示出的[3H]胸苷掺入试验示出了D-异构体阴性对照四肽（Z-DNC图20A、20B和20C、Z-DTP1图20A、Z-DTP2图20B和mDTP3图20C在表达MKK7特异性（sh-MKK7或非特异性sh-RNAsh-NS的多发性骨髓瘤细胞ARH-77中的IC5Q。用不同浓度的肽处理ARH-77细胞，并在3天后用[3H]胸苷掺入试验分析细胞的存活力增殖。可以看到表达sh-NS的ARH-77细胞对Z-AiDTP诱导灭杀高度敏感，其由下列IC50值表示：1·4μΜZ-DTP1;图20A、302nMZ-DTP2;图20B以及303nMmDTP3;图200，类似于未感染亲代ARH-77细胞中观察的那些（见表IV。然而，与此形成鲜明对比的是，表达sh-MKK7的ARH-77细胞对Z-AiDTP诱导灭杀具有完全抗性Z-DTP1、Z-DTP2和mDTP3的IC5q值10μΜ，类似于Z-DNC处理的ARH-77细胞中观察的那些（图20Α、20Β和20C。采用从0.01至ΙΟμΜ浓度提高的Z-DNC图20Α、20Β和200、Z-DTP1图20Α、Z-DTP2图20Β和mDTP3图200，如实施例6所述的那样计算IC5Q。图中示出了用处理的细胞获得的计数分钟c.p.m.，细胞存活增殖的度量相对于未处理细胞所得的c.p.m.值的百分比。通过另外的Z-AiDTP敏感性多发性骨髓瘤细胞系获得类似数据，其包括U266、KMS-11和KMS-12细胞系数据未示出）。这些数据（即由于MKK7抑制使得易感多发性骨髓瘤细胞中Z-AiDTP敏感性的丧失连同图12所示的数据（即Gadd45i3表达和癌细胞对Z-DTP诱导灭杀的敏感度之间的关系），确证了在多发性骨髓瘤细胞中Z-mDTP对Gadd45i3MKK7复合物具有非常高的靶向特异性。[1131]实施例13:在来自患者的原代多发性骨髓瘤细胞中，Z-DTP保留强且特异性的细胞毒性[1132]材料和方法[1133]为了确定Z-AiDTP在原代多发性骨髓瘤细胞中保留细胞毒性，我们检验了Z-DTPl和Z-DTP2对从临床诊断患有多发性骨髓瘤的患者分离得到的多发性骨髓瘤细胞存活的影响。为此，基本上如参考文献HideshimaT.等，2006，Blood107:4053-4062所述，使用CD138偶联磁珠，通过负选择从多发性骨髓瘤患者的骨髓BM抽出液中纯化多发性骨髓瘤细胞。还基本上根据参考文献HideshimaT.等，2006,Blood107:4053-4062所述，使用抗CD138和抗CD45抗体通过流式细胞法确定多发性骨髓瘤细胞的纯度。然后经纯化的CD138+BM细胞以4xl05细胞ml的浓度在96孔板的孔中进行培养，并用ΙμΜ或1〇μΜ的Z-DTPUZ-DTP2或Z-DNC处理48小时。使用台盼蓝排除试验通过细胞计数法测量细胞存活力（图14Α、14Β、14C、14D和14E。[1134]为了确定Z-AiDTP的体外治疗指数，还在用ΙΟμΜ或1〇〇μΜ的Z-DTP1、Z-DTP2或和Z-DNC处理来自人和小鼠的原代未转化细胞后，进行存活和增殖试验。为此，根据参考文献PivaR·等，2008Blood111:2765-2775所报道的流程，在FicolI-Hypaque密度分离后，从健康个体纯化骨髓基质细胞BMSC、外周血单核细胞PBMNC和间充质干细胞MSC。然后用图15A和15B所示的肽浓度处理BMSC、PBMNC和MSC细胞达到所示的时间。为了进一步确立Z-mDTP对癌细胞的细胞毒性的特异性，我们也使用了分别由小鼠肝和淋巴结纯化的原代B和T淋巴细胞基本上如参考文献Shirakawa等，2010CellMolimmunology1-12所述）。如图15B所示，用IngmL的LPS刺激16小时从而活化B和T细胞，然后继续用ΙΟΟμΜ的Z-DTPUZ-DTPS或Z-DNC处理72小时。[1135]结果[1136]图14A、14B、14C、14D和14E示出了Z-DTPl和Z-DTP2，而非Z-DNC，在从5个典型患者中分离的原代多发性骨髓瘤细胞中表现出细胞毒性。每栏示出了由不同患者的多发性骨髓瘤细胞得到的数据，即患者1图14A、患者2图14B、患者3图140、患者4图14D和患者5图14E。用所示浓度（即ΙμΜ或1〇μΜ的Z-DTP2、Z_DTP1和Z-DNC处理48小时。采用台盼蓝排除法进行试验。数值表示经过Z-DTP2、Z-DTP1或Z-DNC处理后，观测到的活细胞相对于未处理对照细胞的存活力的百分比。在相似试验条件下，在用mDTP3处理来自患者的原代骨髓瘤细胞时也观测到强的细胞毒性数据未示出），其与Z-DTP2和Z-DTPl相当。这些发现表明Z-AiDTP在原代多发性骨髓瘤细胞中保留细胞毒性，并且表明基于Z-AiDTP的疗法可用于患者以治疗多发性骨髓瘤。[1137]图15A和15B示出了Z-DTPl和Z-DTP2对小鼠或人来源的正常原代细胞没有毒性，即使高浓度（即ΐ〇〇μΜ使用时也是如此。检测的原代细胞包括从未患多发性骨髓瘤的个体中分离的正常骨髓基质细胞BMSC图15Α、外周血单核细胞PBMNC图15Α和间充质干细胞MSC图15Β，以及从小鼠分离的纯化的原代B和T淋巴细胞（图15Β。用所示浓度的Z-DTP2、Z-DTP1和Z-DNC处理:48小时BMSC、PBMNC图15Α、72小时（鼠类B和T细胞）（图15Β、或144小时MSC图15B。采用台盼蓝排除法（图15A或[3H]胸苷掺入（图15B进行试验。图14和15所示的数据表明Z-DTP具有高的体外治疗指数（即在正常细胞中缺乏毒性而在癌细胞中具有高毒性）。事实上，Z-DTPl和Z-DTP2,而非Z-DNC，在从患者中分离的多发性骨髓瘤细胞中表现出强肿瘤灭杀活性（图14A，而在来自健康个体或小鼠的原代正常细胞中表现出无毒性（图15A，即使高浓度使用（S卩ΙΟΟμΜ时也是如此见图15B。这些数据表明Z-DTP在细胞中并不是具有不加选择的细胞毒性效应，而是它们的细胞毒性效应特异性地针对癌细胞、和或特征为Gadd45i3表达或活性水平高、和或组成型NF-kB表达或活性高的细胞。[1138]Z-AiDTP对多发性骨髓瘤和其他癌细胞的高活性，以及它们对原代常细胞包括原代人BMSC、MSC、roMNC以及小鼠B和T淋巴细胞）的无毒性（即使高浓度（即ΙΟΟμΜ使用时也是如此），表明本发明的化合物具有优异的体外治疗指数见图9,对存活不依赖于NF-kB的细胞系无毒；图12，Gadd45i3表达与癌细胞对Z-DTP敏感度的关系；图14和15，原代细胞中的灭杀试验），这是本发明相对于现有疗法的关键优势。本发明的化合物对存活不依赖于NF-κB的肿瘤细胞系（如T细胞白血病、伯基特氏淋巴瘤以及其他细胞也无毒（即使使用浓度为ΙΟΟμΜ时也是如此;见图9，表明其活性对于组成型活性的NF-κB细胞具有固有的特异性。另外，在一大组不同组织来源的肿瘤细胞系中，Gadd45i3表达水平与对Z-mDTP诱导灭杀的敏感度之间有显著的统计学相关性P〈〇.01;图12，从而确立了Z-AiDTP细胞毒性作用对Gadd450的高特异性。关键地，sh-RNA介导的Gadd450下调在Z-AiDTP敏感性多发性骨髓瘤细胞系（如ARH-77和NCIH929中引起凋亡，其动力性类似于用Z-AiDTP观察到的情况，而在Z-mDTP耐受性多发性骨髓瘤细胞系（如RPMI-8226则不是这样，并且sh-RNA介导的MKK7下调引起易感多发性骨髓瘤细胞系（如ARH-77对Z-AiDTP诱导灭杀的敏感度的降低（见图20。总之，我们的数据表明，Z-AiDTP的细胞毒性仅限于特征为组成型活性NF-κB和或Gadd45i3表达或活性水平高的肿瘤细胞-Z-AiDTP在nM水平对敏感性多发性骨髓瘤细胞系表现出细胞毒性，而对存活不依赖于NF-κB和或Gadd450表达水平低的耐受性肿瘤细胞系无毒，即使使用浓度为ΙΟΟμΜ时也是如此。此外，与缺乏IKKNF-κΒ通路的核心成分的小鼠形成对比的是，gadd450-_小鼠有生存力且看上去健康Papa等，2008JClinInvest118,1911-1923，表明（不同于完全阻断蛋白酶体NF-κB完全使Gadd45i3失活在体内耐受良好Papa等，2008JClinInvest118,1911-1923。总之，这些发现表明基于Z-AiDTP的疗法是安全且特异性的（见图9和15,对不依赖于NF-κB的肿瘤细胞系和正常原代细胞不具有毒性；图12，Gadd45i3表达与癌细胞对Z-AiDTP诱导灭杀的敏感度之间的关系；图14，Z-mDTP诱导灭杀原代多发性骨髓瘤细胞）。[1139]蛋白酶体抑制剂PD如硼替佐米），以及其他多发性骨髓瘤治疗也可通过激活JNK杀死多发性骨髓瘤细胞Chauhan等，2008Blood111,1654-1664，但由于治疗指数低不能治愈（Lauback等2009Leukemia23,2222_2232;Ludwing等，2010Oncologist15,6-25lji,^.www.cancecare.on.ca〇[1140]通过Gadd45i3从而靶向NF-κΒ在多发性骨髓瘤存活中的单独功能，能够将NF-κΒ在免疫、炎症和存活中的功能分离，从而提供在所需治愈剂量下能够耐受的更安全、更精确的治疗。Z-AiDTP限定了一类全新的治疗剂，其能够靶向多发性骨髓瘤、以及存活依赖于NF-kB的其他可能癌症和疾病或病症中的新通路。[1141]实施例14:mDTP3与独立的Gadd450和MKK7蛋白以及与作为Gadd450MKK7复合物一部分的Gadd45i3和MKK7蛋白的结合性能[1142]在实施例中，使用表面等离子共振技术（SurfacePlasmonResonancetechnique用mDTP3对Gadd450、MKK7的激酶结构域MKK7kd和Gadd450MKK7复合物进行结合试验。[1143]材料和方法[1144]为了确定DTP如何结合Gadd450MKK7复合物，使用Biacore3000SPR仪（GEHealthcare公司，意大利米兰市）、四通道CM5感应芯片GEHealthcare公司，意大利米兰市进行试验。如参考文献TomatoreL.等2008JMolBiol;378:97-lll所述制备全长人Gadd450并纯化。将MKK7的组成型活性激酶结构域残基从101至405,并带有S287D和T291D突变）（MKK7kd以与His6融合蛋白的形式在大肠杆菌中表达。通过先后进行亲和层析法Ni-NTA载体和凝胶过滤（SuperdexG75将蛋白纯化至均一，然后通过SDS-PAGE、LC-MS表征以确定同一"性及纯度，并通过圆二色谱法CircularDichroism评价其折叠程度。[1145]通过经典EDCNHS偶联化学在pH5蛋白质pl，〜9，流速为5uLmin的条件下将MKKTkd固定到Biacore感应芯片上。固定水平为约8000应答单元responseunit。将本质为酸性蛋白的Gadd450pi为约4.5在pH3.5的条件下固定在另一通道上（固定水平为6000RU。通过乙醇胺处理使Gadd450和MKK7kd通道上剩余的反应性基团最终钝化。在另一通道上进行相同的过程:使用EDCNHS激活并用乙醇胺钝化。该通道用作参照，并且其信号作为空白对照，并相应地从检测Gadd45或MKK7kd蛋白的试验通道数值中将其减去以除去对芯片表面的非特异性结合。为了确定这两种蛋白质是否有效固定，我们以蛋白质浓度提高的方式重复注入Gadd45020-200nM和MKK7kd1_25ηΜ接触时间3分钟；60yL。可注入IMNaCl1分钟，MKK7kd衍生化通道或20mMNaOH30秒，Gadd450衍生化通道进行再生。[1146]最后向芯片上以浓度增加的方式注入浓度范围为InM至ΙΟμΜ的三肽mDTP3Ac-D-Tyr-D-Arg-D-Phe-NH2。在另一独立的试验中，在Gadd450从固定化MKK7kd或MKK7kd从固定化Gadd450上解离的阶段注入mDTP3。这些分析的结果如图21A、21B、21C和21D所示。[1147]结果[1148]从图21A中可以看出，Gadd45f3与固定化MKK7kd的结合非常有效。在所有使用浓度中观测到剂量响应结合和解离曲线。通过将由每个不同曲线计算的值平均化来确定Gadd45i3MKK7kd的解离常数Kd并且确定其值为4.0±0.7nM见图21A。类似地，向Gadd45f3通道重复注入MKK7kd提供剂量响应结合和解离曲线（图21B，并由该曲线确定Kd为3.4±0.6nM。[1149]为了确定mDTP3是否与MKK7KdPSGadd450结合，向Gadd450和MKK7kd衍生化通道注入肽样品（即mDTP3。出乎意料地是，从图21C中可以看出，数据表明该不结合独立的Gadd450或MKK7kd。然而，显然当在Gadd450从MKK7kd图21D或MKK7kd从Gadd450数据未示出）上解离的阶段中注入mDTP3时，观测其结合并且能够记录剂量响应结合和解离曲线。[1150]图2ID示出当mDTP3以IOnM或IOOnM的低浓度注入时，该肽可诱导Gadd450MKK7KD复合物的快速解离。可以看出，当洗去所述的肽后，Gadd45i3MKK7KD复合物的形成快速恢复。图21D还示出了在mDTP3为更高浓度（S卩ΙμΜ注入时，记录到剂量响应结合和解离曲线，表明mDTP3结合到Gadd45f3和或MKK7kd，或是这两种蛋白的复合物上。总之，这些数据表明:mDTP3不结合独立的Gadd45f3或MKK7蛋白（即使高浓度使用时也是如此），而是mDTP3与Gadd45f3、MKK7kd或这两种蛋白相互作用产生的表面结合需要Gadd45i3MKK7复合物的形成。这些数据是重要的，因为该数据表明我们的治疗作用靶点是两种蛋白（即Gadd45i3和MKK7之间的界面，其在细胞中提供了高的靶向选择性的潜力，这是本发明相比于现有疗法的关键优势。[1151]实施例15:Z-DTP2和mDTP3的体内药物动力学DMPK特性[1152]为了评价Z-DTP2和mDTP3在体内治疗用途的适用性，我们在小鼠中进行了药物动力学分析。[1153]材料和方法[1154]小鼠药物动力学研究:[1155]试验流程概要：[1156]将Z-DTP2和Z-mDTP3经静脉内施用给小鼠。在8小时内静脉注射（i.V.化合物后，收集达到7个时间点的血液样品，并通过LC-MSMS分析血浆以确定每个时间点的化合物浓度。[1157]试验过程：[1158]将每种化合物以每个施用途径在每个时间点对3只雄性CDl小鼠（每只25至30g给药。静脉施用测试化合物（以化合物的典型剂量水平IOmg化合物kg体重）。整个研究中动物能够自由进食。[1159]在以下时间点麻醉动物，在肝素化试管中收集血液，然后处死动物：[1160]静脉注射i·V·给药:给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4和8小时[1161]样品制备：[1162]将血液样品离心从而获得血浆，然后将血浆转移到独立的标记容器。单独分析每个时间点从3只动物中获得的等分试样。通过加入大量甲醇沉淀蛋白质，并在4°C下离心30分钟。将ΙΟΟμΙ的所得上清液等分试样用200μ1的HPLC级水在96孔板的各孔中稀释。[1163]定量分析：[1164]用空白对照血浆基质制备标准曲线，并用与样品相同的方式处理样品。通过LC-MSMS对血浆样品定量，并且每种化合物的血浆浓度用ygmL表示。[1165]药物动力学分析：[1166]如网站http:www.pharsight.commain.php所述，采用非房室模型分析计算药物动力学参数。[1167]生物分析：[1168]试验流程概要：[1169]通过LC-MSMS测量血浆样品中测试化合物的浓度。使用5点标准曲线（范围为3ngmL至3000ngmL定量数据。[1170]试验过程：[1171]向50yL等分的血浆样品中加入150yL甲醇沉淀蛋白质。在蛋白质沉淀后，在4°C下离心血浆样品30分钟。将ΙΟΟμΙ的所得上清液的等分试样用200μ1的HPLC级水在96孔板中稀释。然后通过LC-MSMS使用5点标准曲线对测试化合物定量，并以上述处理测试样品相同的方式处理，其中所述标准曲线通过下列方式制备:将具有溶于DMSO中的各种浓度终DMSO浓度为1%的测试化合物的血浆在3ngmL至3000ngmL的终浓度范围内形成尖峰。[1172]莖里[1173]雄性⑶1小鼠中药物动力学研究表明，Z-DTP2和mDTP3均具有适合通过静脉i.v.输注施用的体内PMPK特性见表VIII、IX[A]和IX[B]，而对小鼠没有急性毒性。表VIII报道了用Z-DTP2和mDTP3获得的最重要的体内药物动力学参数值，包括血浆半衰期Tv2、稳态Vss、最终分布体积νβ、总清除率totCL、血浆浓度相对于时间曲线的面积AUC以及在时间点〇时的浓度Co。基于非房室和房室方法分析，从血浆浓度相对于时间曲线的数据进行计算（GroulxA.2006ScianNew9:1-5和DiStefano,第三版，1982AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol243:1-6数据未示出）。示出的每个参数表示平均试验值，所述试验值得自以IOmg化合物kg体重的剂量单次静脉注射i.V.后的3组不同的雄性CDl小鼠。向3组雄性CDl小鼠（体重为25-30gr静脉施用Z-DTP2或mDTP3。在所示7个时间点（即注射后0.08、0.25、0.5、1、2、4和8小时）收集血液样品，并用液相色谱-质谱LC-MS分析血浆以确定两种化合物在每个时间点的血浆浓度。从Z-DTP2和mDTP3这两者外推血浆浓度相对于时间的图。结果表明静脉注射Z-DTP2和mDTP3后均为多相分布数据未示出）。事实上，静脉施用的化合物的浓度对时间的曲线显示了清楚的生物指数分布，其初始分布相陡峭并且清除IV2较长数据未示出）。[1174]从血浆浓度-时间曲线的数据外推主要的药物动力学参数（S卩Co、AUC至最终、Τι2、νβ、Vss和CL，这些药物动力学参数对计算剂量水平和施用方案其是获得期望的药物全身稳态浓度（即全身治疗浓度所需的）非常关键。从表VIII中可以看出，Z-DTP2和mDTP3的体内半衰期分别为大约2小时和1小时20分钟。[1175]有趣的是，Z-DTP2和mDTP3均示出起始分布半衰期为大约5分钟，其可以表明快速的组织细胞摄取，但是另外也表明结合血浆蛋白质。最重要的是，两种化合物均表现出从组织中的清除缓慢，这从清除半衰期大约为8小时可以看出（表VI11和数据未示出）http:www.pharsight·commain·php和http:www.meds·comleukemiaidamycinadriamycin·html以及Kupperman等2010CancerRes701970-1980。这些数据也表明Z-DTP2和mDTP3均遵循一般线性药代动力学体系（Berezhkovskiy2007JPharmSci·96，1638-52，也可从它们总体积分布的值高于稳态体积分布的值看出（即v0Vss。[1176]最终和稳态体积分布以及这两种化合物的清除半衰期协同确立了在机体内以恒定速率输注所需药物的量。[1177]重要地，Z-DTP2和mDTP3分布显示出总清除率的范围为66至90mLminkg以及22至27mLminkg，表明这两者化合物的代谢和胆汁排泄速率慢表VIII和数据未示出）。[1178]表IX[A]和IX[B]分别示出了实现Z-DTP2和mDTP3全身治疗浓度所需体内施用的预测剂量。所述值报道了Z-DTP表IX[A]或mDTP3表IX[B]获得期望稳态血浆浓度1、5或10μM需要的剂量（以mg小时表示）。显然，尽管mDTP3的半衰期和清除半衰期与Z-DTP2相当，但是mDTP3的总清除率比Z-DTP2的总清除率低3倍表VIII和数据未示出）。重要地，在这些关键药物动力学参数中，即使小的差别也可显著影响获得期望的稳态血浆化合物浓度所需的剂量大小和施用方案，这可在Z-DTP2和mDTP3预测的剂量差别中看出（分别为表IX[A]和IX[B]。事实上，表IX[A]和IX[B]模型分析示出为了实现稳态血浆浓度1、5或10μM，mDTP3所需剂量远小于Z-DTP2所需剂量。因而，基于这些为了这两种化合物实现至多ΙΟμΜ的稳态血浆浓度所确定的药物动力学结果以在多发性骨髓瘤细胞系中确定的IC5q值见表IV，需要通过分别以0.976mghr和0.218mghr的速率持续静脉输注（i.V.来施用Z-DTP2和mDTP3表IX[A]和IX[B]。[1179]重要地，ZVmDTP的合成是简单且直接的，即使长期使用也是成本有效的。因而，即使在低τ12的情况下，通过输注法进行Z-AiDTP治疗对已经化疗的住院患者也是可接受的。本发明的化合物还具有高溶解度、高特异性和良好的安全特性，从而可根据现有肽疗法的成功经验以高剂量、低容量施用从而最大化治疗效果。[1180]表格[1181][1182][1183][1184][1185][1186][1187]

权利要求：1.一种化合物、或其盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的应用，其中所述疾病或病症为其存活和或生长依赖于NF-KB的人类癌症，并且其中所述化合物是三肽衍生物，该三肽衍生物选自：乙酰基-D-Tyr-D-Glu-D-Phe-NH2、乙酰基-D-Tyr-D-Arg-D-Phe_NH2、苯甲氧基幾基-D-Tyr-D-Arg-D-Phe_NH2、乙酰基-D-Tyr-D-Lys-D-Phe-Mfe、乙酰基-D-Tyr-D-Pro-D-Phe-Mfe、乙酰基-D-Tyr-D-HiS-D-Phe-NH2、D-Tyr-D-His-D-Phe-Mfe、乙酰基-D-Tyr-D-Arg-D-Tyr-Mfe、和D-Tyr-D-Arg-D-Tyr-Mfe〇2.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症为多发性骨髓瘤。3.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症为伯基特氏淋巴瘤。4.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症为前单核细胞白血病。5.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症为弥漫性大B细胞淋巴瘤。6.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症为肺癌。7.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症为结肠癌。8.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症为急性髓性白血病。9.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症为头和颈癌症。10.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症为肾癌。11.根据权利要求1所述的应用，其中所述疾病或病症为胰癌。

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