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申请/专利权人：德国癌症研究中心

摘要：本发明涉及通式I的苯并咪唑‑2‑胺，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如本文中所定义的，涉及制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为单独的药剂或与其他活性成分结合用于制造治疗或预防疾病、特别是肿瘤的药物组合物的用途，

主权项：1.式I的化合物或其立体异构体、或盐、或者它们的混合物 其中R1代表基团C1-C3-卤代烷氧基；R4代表氢原子；R5代表氢原子；R6代表选自以下的基团：-C＝OOR13和-C＝ONR14R15；R7代表氢原子或卤素原子或C1-C3-烷基；R8代表C1-C3-烷基；R9、R10和R11彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；R12代表氢原子；R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-C2-C6-烷基-和C1-C3-烷氧基-C2-C6-烷基-；R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、HO-C2-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C2-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基、H2N-C2-C6-烷基-、C1-C3-烷基NHC2-C6-烷基-、C1-C3-烷基2NC2-C6-烷基-；或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烷基；所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代。

全文数据：作为mlDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺[0001]本发明涉及如本文中所描述和定义的通式I的苯并咪唑-2-胺化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为单独的药剂或与其他活性成分结合用于制造治疗或预防疾病、特别是肿瘤的药物组合物的用途。背景技术[0002]本发明涉及抑制突变的异柠檬酸脱氢酶ImIDHlR132H的化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和结合物、所述化合物用于制造治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及用于制备所述化合物的中间体化合物。[0003]异柠檬酸脱氢酶（IDH是细胞代谢中的关键酶将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸），并且属于通过利用不同电子受体定义的2个亚组。其中两种一一异柠檬酸脱氢酶1和2—一使用NADP+作为电子受体。IDHl位于细胞质和过氧化物酶体中且IDH2位于线粒体中，作为TCA循环的组成部分，例如在以下反应中：[0004]异柠檬酸+NADP+—a-酮戊二酸+C〇2+NADPH+H+[0005]两种酶均作为同型二聚体。[0006]在多种肿瘤实体包括神经胶质瘤、急性骨髓性白血病AML、软骨肉瘤、胆管癌、黑素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等）中，IDHl或IDH2在不同的氨基酸位置上突变（BalssJ.ActaNeuropathol.2008Dec;1166:597-602,MardisER,NEnglJMed.2009Sep10；361II:1058-66,AmaryMF,JPathol.2011Jul；2243:334-43,BorgerDRjOncologist.2012；17I:72-9,ShibataT,AmJPathol.2011Mar；1783:1395-402,GhiamAF,Oncogene.2012Aug16；3133:3826,CairnsRA,Blood.2012Feb23;1198:1901-3。这种突变总是杂合的和互相排斥的。这些点突变中的大多数已经在酶负责2-氧戊二酸配位）的催化域的关键位置被发现，例如IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97和IDH2R140、IDH2R172DangL.，Nature，2009Dec10;4627274:739-44。在神经胶质瘤中，所有非原发性成胶质细胞瘤的超过70%是IDHl突变的，并且在92.7%IDHl突变的肿瘤中，精氨酸被组氨酸（IDH1R132H替代（HartmannC，ActaNeuropathol.20090ct;1184:469-74。[0007]在那些催化残基处替代野生型氨基酸导致酶的新变体neomorphic活性，将α-酮戊二酸转化为R-2-羟基戊二酸（2-HG。2-HG是代谢废物，也是肿瘤代谢物oncometabolite，并且其被认为促使肿瘤发生（DangL.，Nature,2009Dec10;4627274:739-44。2-HG在正常细胞中仅以极低的水平产生，但携带IDH突变的细胞产生高水平的2-HG。在具有IDH突变的肿瘤中也发现了大量的2-HGdDH突变也已经在具有高2-HG水平的其他疾病的患者中进行了描述，例如，在用超生理水平的2-HG表征的罕见神经代谢紊乱（2-HG酸尿）中（KranendijkM，Science.2010Oct15;3306002:336〇[0008]因此，抑制IDH突变及其新变体活性是肿瘤和其他IDH突变相关疾病的潜在治疗性选择。[0009]W002092575A1涉及苯并咪唑化合物作为膜融合相关事件例如输液的抑制剂。[0010]W003007945A1和W00204425A2特别涉及苯并咪唑化合物作为RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂。[0011]W02009059214A1涉及Αβ-结合性苯并咪唑衍生物。[0012]W02008153701A1涉及苯并咪唑化合物作为KSP驱动蛋白活性的抑制剂。[0013]W02005121132A1涉及具有抗-HCV作用的稠合杂环化合物。[0014]ΕΡ0385850Α2公开了苯并咪唑和氮杂苯并咪唑衍生物用于治疗心血管疾病和十二指肠溃疡。[0015]W00032578A1公开了苯并咪唑化合物作为玻璃粘附蛋白受体拮抗剂。[0016]W02004085425A1特别公开了具有VEGFRKDR抑制活性的苯并咪唑化合物。[0017]ΕΡ1810677Α1公开了苯并咪唑化合物作为GPR40受体功能调节剂。[0018]ΕΡ1069124Α1公开了2-苯并咪唑胺化合物作为ORLl-受体激动剂。[0019]W02010034796A1公开了苯并咪唑化合物作为酶抑制剂，所述酶属于类花生酸和谷胱甘肽代谢家族中的膜相关蛋白质。[0020]W02009116074A2公开了取代的苯并咪唑作为大麻素调节剂。[0021]W003074515Α1公开了苯并咪唑衍生物作为ΤΙΕ-2和或VEGFR-2抑制剂。[0022]W02005044793A2特别公开了苯并咪唑化合物作为CRF受体拮抗剂。[0023]W02006099379A2公开了吲哚衍生物作为β-分泌酶抑制剂。[0024]W02010100249A1特别公开了苯并咪唑化合物作为微粒体前列腺素Ε2合酶-1的抑制剂。[0025]然而，上述现有技术没有描述如本文所描述和定义并且在下文中称为“本发明的化合物”的如本文所定义的本发明的通式I的特定取代的苯并咪唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，或者其药理活性。[0026]现在已经发现，本发明的所述化合物具有令人惊讶和有利的性质，并且这构成了本发明的基础。[0027]特别地，已经发现本发明的所述化合物有效抑制突变的异柠檬酸脱氢酶1mIDHlR132H，并因此可用于治疗或预防不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，或者伴有不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，例如，血液肿瘤、实体瘤和或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移瘤的头颈部肿瘤例如间变性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、二次多形性成胶质细胞瘤）、包括非小细胞和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、包括胆管癌的胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤瘤及包括软骨肉瘤的肉瘤，和或其转移。发明内容[0028]根据第一方面，本发明涵盖通式（I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：[0030]其中：[0031]R1代表卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、Ci_C6-齒代烧氧基、氛基、（Ci_C6-烧基-S-和Ci_C6-齒代烧基-S-;[0032]R2代表氢原子；[0033]R3代表氢原子；[0034]R4代表氢原子；[0035]R5代表氢原子；[0036]R6代表选自以下的基团：R13OC=0-C1-C6-烷基_、R13OC=0-C2-C6-烯基_、R13OC=0-C1-C6-烷氧基-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基）-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基）-、R14R15NC=0-Ci-C6-烷氧基）-、_C=00R13、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16；[0037]R7代表氢原子或齒素原子或C1-C3-烧基；[0038]R8代表C1-C3-烷基；[0039]妒、1?1°和1?11彼此独立地选自：氢和：1-：3-烷基；[0040]R12代表氢原子；[0041]R13代表氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-C2-C6-烷基-和C1-C3-烧氧基-C2-C6-烧基-;[0042]R14和R15彼此独立地选自：氛、Ci-C6_烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基_、（Ci-C3_烧氧基_C2_C6_烧基_、Cl-C6_[ii代烧基、H2N-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧基NHC2_C6_烷基-、（C1-C3-烷基2NC2-C6-烷基-、R13OC=0-C1-C6-烷基-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C6-烷基-和杂芳基-C1-C6-烷基-;[0043]其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_齒代烧基、Cl-C3_[ii代烷氧基、齒素、氰基、-c=0OR13和-c=0NH2;[0044]并且，其中所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、齒素和氛基；[0045]或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代；[0046]或者[0047]R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烷基；[0048]所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代=C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、齒素和氰基；[0049]或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代；[0050]R16代表氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-X3-C6-环烷基、HO-C3_C6_环烧基_、Ci-C6_[ii代烧基、（Ci-C3_烧氧基_Ci-C6_烧基_、苯基、杂芳基和4至6元杂环烷基；[0051]其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_齒代烧基、Cl-C3_[ii代烷氧基、卤素、氰基、-c=0OR13和-c=0NR14R15;[0052]如在本文中所提及的术语优选具有以下含义：[0053]术语“齒素原子halogenatom”、“齒代-halo-”或者“齒素-Hal-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。[0054]术语uC1-C6-烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异-戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2_二甲基丙基、新-戊基、1，1_二甲基丙基、4_甲基戊基、3_甲基戊基、2_甲基戊基、1-甲基戊基、2_乙基丁基、1-乙基丁基、3，3_二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1，3_二甲基丁基或1，2_二甲基丁基，或者其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子（uC1-C4-烷基”），例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，具有1、2或者3个碳原子“C1-C3-烷基”），例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。[0055]术语uC1-C6-卤代烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和单价烃基，其中术语uC1-C6-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代，艮P，一个卤素原子与另一个卤素原子无关。特别地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷基为，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3或CH2CH2CF3。[0056]术语“Ci_C6-烧氧基”应理解为优选意指式-〇-Ci_C6-烧基--其中术语“Ci_C6-烷基”如上所定义一一的直链或支链的饱和单价基团，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异_丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、异-戊氧基或正-己氧基，或者其异构体。[0057]术语T1-C6-卤代烷氧基”应理解为优选意指如上所定义的直链或支链的饱和单价C1-C6-烷氧基，其中一个或者多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代。特别地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基为，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。[0058]术语uC2-C6-烯基”应理解为优选意指直链或支链的单价烃基，其包含一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子（“C2-C3-烯基”），应理解的是，在其中所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可彼此孤立或共辄。所述烯基为，例如，乙烯基、烯丙基、（E-2-甲基乙烯基、（Z-2-甲基乙烯基、高烯丙基、（E-丁-2-烯基、⑵-丁_2_稀基、E-丁-1-稀基、⑵-丁-1-稀基、戊-4-稀基、E-戊-3-稀基、⑵-戊-3-稀基、（E-戊_2_稀基、（Z-戊_2_稀基、（E-戊-1-稀基、（Z-戊-1-稀基、己_5_稀基、（E-己-4-稀基、⑵-己-4-稀基、（E-己稀基、⑵-己稀基、（E-己稀基、⑵-己稀基、E-己-1-稀基、（Z-己-1-稀基、异丙稀基、2_甲基丙_2_稀基、1-甲基丙_2_稀基、2_甲基丙稀基、（E-I-甲基丙-1-稀基、⑵-1-甲基丙-1-稀基、3_甲基丁_3_稀基、2_甲基丁_3_稀基、I-甲基丁-3_稀基、3_甲基丁_2_稀基、（E_2_甲基丁_2_稀基、⑵_2_甲基丁_2_稀基、E-1-甲基丁_2_稀基、（Z-1-甲基丁_2_稀基、（E_3_甲基丁-1-稀基、⑵_3_甲基丁-1-稀基、（E_2_甲基丁-1-稀基、（Z_2_甲基丁-1-稀基、（E-1-甲基丁-1-稀基、（Z-1-甲基丁-1_稀基、1，1_二甲基丙稀基、1_乙基丙_1_稀基、1_丙基乙稀基、1_异丙基乙稀基、4_甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、E_3_甲基戊_3_稀基、⑵_3_甲基戊_3_稀基、E_2_甲基戊_3_稀基、⑵_2_甲基戊_3_稀基、（E-1-甲基戊-3-烯基、（Z-1-甲基戊-3-烯基、（E-4-甲基戊-2-烯基、（Z-4-甲基戊-稀基、（E_3_甲基戊_2_稀基、⑵_3_甲基戊_2_稀基、E_2_甲基戊_2_稀基、⑵_2_甲基戊-2-稀基、（E-1-甲基戊_2_稀基、（Z-1-甲基戊_2_稀基、（E_4_甲基戊-1-稀基、⑵-4-甲基戊_1_稀基、（E_3_甲基戊-1-稀基、（Z_3_甲基戊-1-稀基、（E_2_甲基戊-1-稀基、⑵_2_甲基戊-1-稀基、（E-I-甲基戊-1-稀基、（Z-I-甲基戊-1-稀基、3_乙基丁_3_稀基、2-乙基丁稀基、I-乙基丁稀基、（E-3-乙基丁稀基、（Z-3-乙基丁稀基、（E-2-乙基丁稀基、（Z乙基丁稀基、（E-I-乙基丁稀基、（Z-I-乙基丁稀基、E乙基丁稀基、（Z乙基丁稀基、2-乙基丁稀基、（E-I-乙基丁稀基、⑵乙基丁-1-稀基、2-丙基丙稀基、I-丙基丙稀基、2-异丙基丙稀基、I-异丙基丙-2_稀基、（E_2_丙基丙-1-稀基、（Z_2_丙基丙-1-稀基、（E-1-丙基丙-1-稀基、（Z-1_丙基丙_1_稀基、E-2-异丙基丙稀基、⑵异丙基丙稀基、E异丙基丙稀基、⑵异丙基丙稀基、（E_3,3_二甲基丙-1-稀基、⑵_3,3_二甲基丙-1-稀基、1-1，1-二甲基乙基）乙烯基、丁-1，3-二烯基、戊-1，4-二烯基、己-1，5-二烯基，或者甲基己二稀基。特别地，所述基团为乙稀基或稀丙基。[0059]术语uC3-C6-环烷基”应理解为意指包含3、4、5或6个碳原子的饱和单价单环烃环。所述C3-C6-环烷基为例如单环烃环，例如环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环。[0060]术语uC3-C6-环烷基氧基”应理解为意指式-0-C3-C6-环烷基一一其中术语“C3-C6-环烷基”如上所定义一一的饱和单价单环烃基，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。[0061]术语“4至6元杂环烷基”应理解为意指这样的饱和单价单环烃环，其包含3、4或5个碳原子，以及一个或两个选自以下的含杂原子的基团：〇、S、S=0、S=02、NH和C=0;其中4元杂环焼基仅包含一个选自以下的含杂原子的基团：0、S、S=0、S=02、NH和C=0。所述4至6元杂环烷基经由碳原子中的任一个或如果存在氮原子连接至分子的剩余部分。[0062]特别地，非限制性地，所述杂环烷基可为4元环，例如氮杂环丁烷基azetidinyl或氧杂环丁焼基oxetanyl;或者5元环，例如四氢咲喃基、二氧杂环戊焼基dioxolinyl、吡咯烷基、咪唑烷基或吡唑烷基;或者6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基或哌嗪基。[0063]术语“杂芳基”应理解为优选意指单价的单环、二环或三环的芳环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子（“5至14元杂芳基”基团），特别是5或6或9或10个原子，并且其包含至少一个可相同或不同的杂原子，所述杂原子为例如氧、氮或硫，另外在每种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、吖辛因基az〇ciny1、中氮茚基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基naphthpyridiny1、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、咕吨基和氧杂环庚三稀基oxepinyl。[0064]通常，除非另有说明，杂芳基包括其所有可能的异构体形式，例如，其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基;或者术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。[0065]全文中所用的术语“Q-C6”一一例如，在uC1-C6-烷基”、“C1-C6-^T代烷基”、uC1-C6-烷氧基”或uC1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中一一应理解为意指具有1至6个有限数目的碳原子即，1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解的是，所述术语“-C6”应解释为其中所包含的任何子范围，例如Ci-C6、C2-C5X3-ClC1-C2X1-C3X1-ClC1-C5;特别为-：2、：1-C3、Cl-C4、Cl_C5、Cl_C6;更特别为Cl_C4;在“Cl_C6-|^i代烧基”或“Cl_C6-|^i代烧氧基”的情况下，甚至更特别为C1-C2t3[0066]类似地，如本文所用的，全文所用的术语“C2_C6”一一例如，在uC2-C6-烷基”和“C2-C6-烯基”的定义的上下文中一一应理解为意指具有2至6个有限数目的碳原子（S卩，2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解的是，所述术语“C2-C6”应解释为其中所包含的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5;特别为C2-C3。[0067]此外，如本文所用的，全文所用的术语“C3_C6”一一例如，在uC3-C6-环烷基”的定义的上下文中一一应理解为意指具有3至6个有限数目的碳原子即，3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解的是，所述术语“C3-C6”应解释为其中所包含的任何子范围，例如：3-〇5、：4-C5、C3-C5、C3-C4、CfC6、C5-C6;特别为C3-C6。[0068]术语“取代”意指指定原子上的一个或者多个氢被所选择的指定基团替代，条件是不超出指定原子在现有情况下的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。取代基和或变量的组合只有在这些组合产生稳定化合物时才是允许的。[0069]术语“任选取代的”意指任选用特定基团、原子团radical或部分取代。[0070]如果取代基由多于一个部分组成，如在例如C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-的情况下，则在取代基的开头或末端的连字符表示与分子的其余部分连接的点。[0071]环体系取代基意指连接至芳族或者非芳族环体系的取代基，所述取代基例如替代环体系上的可用氢。[0072]如本文所用的，术语“一个或多个”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，应理解为表示“一个、两个、三个、四个或五个，特别为一个、两个、三个或四个，更特别为一个、两个或三个，甚至更特别为一个或两个”。[0073]如本文所用的，术语“离去基团”是指在化学反应中作为具有结合电子的稳定物质而置换出的原子或一组原子。优选地，离去基团选自：卤素特别是氯、溴或碘）、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、（4-溴-苯磺酰氧基、（4-硝基-苯）磺酰氧基、（2-硝基-苯磺酰氧基、（4-异丙基-苯磺酰氧基、（2,4，6_三异丙基-苯磺酰氧基、（2,4,6_三甲基-苯磺酰氧基、（4-叔丁基苯基-苯磺酰氧基、苯磺酰氧基和4-甲氧基-苯磺酰氧基。[0074]本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的化合物:其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中常见或主要存在的原子质量的原子替代。可引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H氖）、3H氣）、nC、13C、14C、15N、170、18〇、3215、3313、335、345、355、365、1817、36：1、82此、1231、1241、1291和1311。本发明化合物的一些同位素变体一一例如其中引入一个或多个诸如3H或14C的放射性同位素的那些一一可用于药物和或底物组织分布研究。氚化的和碳-14S卩14C因其易于制备和可检测性而是特别优选的同位素。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供一些因更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在某些情况下是优选的。本发明化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过示例性方法或通过下文实施例中描述的制备使用合适试剂的适当同位素变体来制备。[0075]当本文中使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，这应理解为还指单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。[0076]“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指这样的化合物:其足够牢固，以便能够从反应混合物中分离至有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。[0077]根据所需的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物任选地包含一个或多个不对称中心。不对称碳原子以（R或S构型存在，在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键--例如连接指定化合物的两个取代芳环的中心键--的旋转受阻也可能存在不对称性。[0078]本发明的化合物任选地包含不对称的硫原子，例如以下结构的不对称亚砜：[0080]其中*表示可与分子的其余部分结合的原子。[0081]环上的取代基也可以顺式或反式形式存在。旨在将所有此类构型（包括对映异构体和非对映异构体包括在本发明的范围内。[0082]优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离、纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体或者外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术来完成。[0083]光学异构体可根据常规方法通过拆分外消旋混合物获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和或化学差异通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶分离成其各自的非对映异构体。然后，将光学活性碱或酸从分离的非对映异构体盐中释放出来。用于分离光学异构体的不同方法包括在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法（例如，手性HPLC柱），最佳地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如ChiracelOD和ChiracelOJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶分离。本发明的光学活性化合物同样可以通过利用光学活性原料的手性合成来获得。[0084]为了将不同类型的异构体彼此区分开来，参照IUPACRulesSectionEPureApplChem45,11-30,1976〇[0085]本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体例如R-或S-异构体或者E-或Z-异构体以任意比例的任意混合物的形式。本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体）的分离通过任意合适的现有技术方法例如色谱法，特别是手性色谱法来实现。[0086]此外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以IH互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，即：IH-互变异构体3H-袭身构休[0088]本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体以任意比例的任意混合物的形式。[0089]此外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。[0090]本发明还涉及本文所公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学上可接受的盐）以及共沉淀物。[0091]本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为该化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂、特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半hemi-溶剂合物或水合物、（半（semi-溶剂合物或水合物、单溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有这些水合物或溶剂合物。[0092]此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱或游离酸或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机或无机加成盐，特别是常用于药学的任意药学上可接受的有机或无机加成盐。[0093]术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S·Μ·Berge，etal·“PharmaceuticalSalts，”J.Pharm·Sci·1977,66，1-19〇[0094]本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可为，例如，在链或环中带有氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与以下无机酸的酸加成盐:例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸bisulfuricacid、磷酸或硝酸;或者与以下有机酸的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、i^一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-4-羟基苯甲酰基）-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸digluconicacid、3_轻基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸hemisulfuricacid或硫氰酸。[0095]此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是:碱金属盐，例如钠盐或钾盐;碱土金属盐，例如钙盐或镁盐;铵盐;或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与以下物质形成的盐:N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1，6_己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用以下试剂季铵化:低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的漠化物等。[0096]本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过很多已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过多种已知方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。[0097]本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其为单一盐或所述盐以任意比例的任意混合物。[0098]在本文中，特别是在实验部分，为了合成本发明的中间体和实施例，当化合物作为与相应的碱或酸的盐形式提及时，如通过各自的制备和或纯化方法获得的所述盐形式的精确化学计量的组成在大部分情况下是未知的。[0099]除非另有规定，化学名称或结构式的后缀如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“XHC1”、“XCF3C00H”、“xNa+”应理解为不是化学计量规格，而只是盐形式。[0100]类似地，这也适用于以下情况:其中合成中间体或实施例化合物或其盐已通过所述的制备和或纯化方法作为溶剂合物如水合物以（如果定义的话未知的化学计量组成获得。[0101]如本文所用的，术语“体内可水解的酯”应理解为意指包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体内水解以产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。合适的羧基的药学上可接受的酯包括下述酯并且其可在本发明化合物的任意羧基上形成：例如烧基酯、环烧基酯和任选取代的苯基烧基酯（特别是节基酯）、Cl_C6烧氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯）X1-C6烷酰氧基甲基酯（例如特戊酰氧基甲基酯）、酞基酯、C3-C8环烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯（例如1-环己基羰氧基乙基酯）；1，3_二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯（I，3-dioxolen-2_onylmethylester，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊稀-2-酮基甲基酯5-甲基-I，3-dioxolen-2_onylmethyl;及Ci_C6_烧氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基醋。[0102]包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯）、[α]_酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物因所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]_酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2_二甲基丙酰氧基甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基（以形成碳酸烷基酯）、二烷基氨基甲酰基和N-二烷基氨基乙基-N-烷基氨基甲酰基（以形成氨基甲酸酯）、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有这些酯。[0103]此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其为单一多晶型物或多于一种多晶型物以任意比例的混合物。[0104]本发明涵盖上述通式（I的化合物，其中R1代表卤素原子或选自以下的基团：C1-C6_烧基、Cl-C6_烧氧基、Cl-C6_[ii代烧基、Cl-C6_[ii代烧氧基、氛基、（Cl-C6_烧基_S-和Cl-C6-齒代烧基-S-。[0105]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1代表选自以下的基团：Cl_C6-烧基、Cl_C6-烧氧基、Cl_C6-齒代烧基、Cl_C6-齒代烧氧基和Cl_C6-齒代烧基_S_o[0106]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1代表选自以下的基团：C1-C3-烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-齒代烧氧基和C1-C3-齒代烧基_s_。[0107]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1代表C1-C3-卤代烧氧基。[0108]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R1代表OCF3基团。[0109]本发明涵盖上述通式⑴的化合物，其中R6代表选自以下的基团=R13OC=0-C1-C6-烷基_、R130C=0-C2-C6-烯基-、R130C=0-C1-C6-烷氧基-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基）_、R14R15NC=0-C2-C6-烯基）-、R14R15NC=0-C1-C6-烷氧基）-、-C=0OR13、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16。[0110]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6代表选自以下的基团：R13OC=0-C1-C6-烷基-、R13OC=0-C1-C6-烷氧基-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基）_、R14R15NC=0-C1-C6-烷氧基）-、-C=00R13、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16〇[0111]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6代表选自以下的基团:R13OC=0_Ci-C6_烧基_、R130C=0-Ci-C6_烧氧基_和-C=00R13。[0112]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6代表选自以下的基团：R14R15NC=0-C1-C6-烷基-、R14R15NC=0-C1-C6-烷氧基-、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16。[0113]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6代表选自以下的基团：-C=0OR13、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16〇[0114]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6代表-C=0OR13基团。[0115]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6代表-C=0NR14R15基团。[0116]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6代表-C=0NR14S=02R16基团。[0117]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R6代表选自以下的基团：-C=00CH3、-C=00H、-C=0NH-环戊基、-C=0NH-环丙基、-C=0NCH3CH2CH3、-C=0NCH2CH32、-C=0NHCH3、-C=0NCH32、-C=0NCH3CH2C=0OCH3、-C=0NHCH2C=0OCH3、-C=0NCH3CH2C=0OH、-C=0NHCH2-C=0OH、-C=0NHCH2CH2OH、-C=0NHCH2CH2C=0OCH3、-C=0NHCH2CH2C=0OH、-C=0NCH3CH2CH2C=0OCH2CH3、-C=0NHS=02CH3、[0120]其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点。[0121]本发明涵盖上述通式⑴的化合物，R7代表氢原子或卤素原子或C1-C3-烷基。[0122]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R7代表氢原子。[0123]本发明涵盖上述通式⑴的化合物，其中R8代表C1-C3-烷基。[0124]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R8代表C1-C2-烧基。[0125]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R8代表甲基。[0126]本发明涵盖上述通式（I的化合物，其中R9、R1Q和R11彼此独立地选自：氢和^-：3-烧基。[0127]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R9、R1和R11彼此独立地选自：氢和甲基。[0128]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R8代表氢原子，R9代表氢原子，Riq代表甲基，且R11代表甲基。[0129]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R8代表甲基，R9代表氢原子，Riq代表甲基，且R11代表甲基。[0130]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R8代表甲基，R9代表甲基，Riq代表甲基，且R11代表甲基。[0131]本发明涵盖上述通式⑴的化合物，其中R13代表氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基_和Cl-C3_烧氧基_C2_C6_烧基_。[0132]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烧基、HO-C2-C3-烧基-和C1-C3-烧氧基-C2-C3-烧基-。[0133]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烧基和C1-C3-烧氧基-C2-C3-烧基-。[0134]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R13代表氢原子或C1-C4烷基。[0135]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R13代表氢原子。[0136]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R13代表C1-C4-烷基，优选甲基或乙基。[0137]本发明涵盖上述通式⑴的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢X1-C6-烷基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧氧基）_C2_C6_烧基）_、Cl-C6_[ii代烧基、H2N-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧基NHC2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧基2NC2_C6_烧基_、R130C=0-C1-C6-烷基-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C6-烷基-和杂芳基-C1-C6-烧基_;[0138]其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_齒代烧基、Cl-C3_[ii代烷氧基、齒素、氰基、-c=0OR13和-c=0NH2;[0139]并且，其中所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、齒素和氛基；[0140]或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代；[0141]或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烷基;所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代:C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基;或者所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代。[0142]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氛、Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧氧基_C2_C6_烧基_、CrC6_[ii代烧基、H2N-C2_C6_烧基_、（Ci-C3_烧基NHC2_C6_烧基_、（Ci-C3_烧基）2NC2-C6-烷基-、R13OC=0-C1-C6-烷基-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C6-烧基_和杂芳基_Cl_C6-烧基-;[0143]其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_齒代烧基、Cl-C3_[ii代烷氧基、齒素、氰基、-c=0OR13和-c=0NH2，[0144]并且，其中所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、齒素和氛基；[0145]或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代。[0146]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氛、Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基）_、R130C=0-Cl-C6_烧基_、4至6兀杂环烧基、苯基和苯基-Ci_C6-烧基-;[0147]其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素。[0148]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氛、Cl-C6_烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基）_和R13OC=0-Cl-C6_烧基[0149]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烷基;所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代:C1-C3-烧基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基;或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代；[0150]其中所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基;优选选自：哌啶基和吗啉基。[0151]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烧基；[0152]其中所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基;优选选自：哌啶基和吗啉基。[0153]本发明涵盖上述通式⑴的化合物，其中R16代表氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烧基、HO-Cl-C6_烧基_、C3_C6_环烧基、HO-C3_C6_环烧基_、Cl-C6_[ii代烧基、（Cl-C3_烧氧基-C1-C6-烷基-、苯基、杂芳基和4至6元杂环烷基；[0154]其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_齒代烧基、Cl-C3_[ii代烷氧基、齒素、氰基、-c=0OR13和-c=0NR14R150[0155]在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16代表氢原子或选自以下的基团：Cl-C3_烧基、HO-Cl-C3_烧基_、C3_C6_环烧基、HO-C3_C6_环烧基_、Ci-C3-卤代烷基、（C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、苯基、杂芳基和4至6元杂环烷基;其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烧基、C1-C3-烧氧基、C3-C6-环烧基氧基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-齒代烧氧基、齒素、氛基、-C=0OR13和-C=0NR14R15。[0156]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16代表氢原子或选自以下的基团：Ci_C3-烧基、C3-C6-环烧基和HO-C3-C6-环烧基-、Ci_C3-齒代烧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、苯基和4至6元杂环烷基;其中所述苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3-烧基、C3-C6-环烧基、C1-C3-烧氧基、C3-C6-环烧基氧基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-齒代烧氧基、齒素、氛基、-C=0OR13和-C=0NR14R150[0157]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16代表氢原子或选自以下的基团：Ci_C3-烧基、C3-C6-环烧基、HO-C3-C6-环烧基）-、Ci_C3-齒代烧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、苯基和4至6元杂环烷基;其中所述苯基任选地被一个或两个卤素原子取代。[0158]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16代表氢原子或选自以下的基团：Cl_C3-烧基、C3-C6-环烧基、（C1-C3-烧氧基-C1-C3-烧基-和苯基。[0159]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16代表氢原子。[0160]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式⑴的化合物，其中R16代表选自以下的基团：C1-C3-烧基、C3-C6-环烧基和C1-C3-烧氧基-C1-C3-烧基-。[0161]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式（I的化合物，其中R16代表C1-C3-烷基。[0162]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式Ia的化合物Ia[0164]其中!^、!^、!^、!^、妒^和俨如在上述实施方案的任一个中对通式⑴的化合所定义。[0165]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式Ib的化合物[0167]其中!^、!^、!^、!^、妒^和俨如在上述实施方案的任一个中对通式⑴的化合所定义。[0168]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式Ic的化合物[0170]其中!^、!^、!^、!^、妒^和俨如在上述实施方案的任一个中对通式⑴的化合所定义。[0171]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式Id的化合物[0173]其中!^、!^、!^、!^、妒^和俨如在上述实施方案的任一个中对通式⑴的化合所定义。[0174]应当理解的是，本发明还涉及上述优选实施方案的任意组合。[0175]下文给出了组合的一些实例。然而，本发明并不限于这些组合。[0176]在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式⑴的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：[0178]其中：[0179]R1代表卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、Cl_C6-齒代烧氧基和Cl_C6-齒代烧基-S-;[0180]R2代表氢原子；[0181]R3代表氢原子；[0182]R4代表氢原子；[0183]R5代表氢原子；[0184]R6代表选自以下的基团：R13OC=0-C1-C6-烷基-、R130C=0-C2-C6-烯基_、R13OC=0-C1-C6-烷氧基-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基）-、R14R15NC=0-C2-C6-烯基）-、R14R15NC=0-Ci-C6-烷氧基）-、_C=00R13、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=〇2R16；[0185]R7代表氢原子；[0186]R8代表甲基；[0187]R9、Riq和R11彼此独立地选自：氢和甲基；[0188]R12代表氢原子；[0189]R13代表氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-C2-C6-烷基_和C1-C3-烧氧基-C2-C6-烧基-;[0190]R14和R15彼此独立地选自：氢X1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-C2-C6-烷基-、（C1-C3_烧氧基_C2_C6_烧基_、Cl-C6_[ii代烧基、H2N-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧基NHC2_C6_烷基-、（C1-C3-烷基2NC2-C6-烷基-、R13OC=0-C1-C6-烷基-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C6-烷基-和杂芳基-C1-C6-烷基-;[0191]其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_齒代烧基、Cl-C3_[ii代烷氧基、齒素、氰基、-c=0OR13和-c=0NH2;[0192]并且，其中所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、齒素和氛基；[0193]或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代；[0194]或者[0195]R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烷基；[0196]所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代=C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、齒素和氰基；[0197]或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代；[0198]R16代表氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基-X3-C6-环烷基、HO-C3_C6_环烧基_、Ci-C6_[ii代烧基、（Ci-C3_烧氧基_Ci-C6_烧基_、苯基、杂芳基和4至6元杂环烷基；[0199]其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：Cl-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_齒代烧基、Cl-C3_[ii代烷氧基、齒素、氰基、-c=0OR13和-c=0NR14R150[0200]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：[0202]其中：[0203]R1代表卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、Cl_C6-齒代烧氧基、（Cl_C6-齒代烧基-S-;[0204]R2代表氢原子；[0205]R3代表氢原子；[0206]R4代表氢原子；[0207]R5代表氢原子；[0208]R6代表选自以下的基团：R13OC=0-C1-C6-烷基）-、R130C=0-C1-C6-烷氧基）-、R14R15NC=0-C1-C6-烷基）-、R14R15NC=0-C1-C6-烷氧基）-、-C=00R13、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16;[0209]R7代表氢原子；[0210]R8代表甲基；[0211]R9、R1Q和R11彼此独立地选自：氢和甲基；[0212]R12代表氢原子；[0213]R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烧基和C1-C3-烧氧基-C2-C6-烧基-;[02M]R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烧基、C3-C6-环烷基、HO-C2-C6-烷基-、R13OC=0_Ci_C6-烧基-、4至6兀杂环烧基、苯基和苯基-Ci_C6-烧基-;[0215]其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素；[0216]或者[0217]R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烷基；[0218]其中所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基;优选选自：哌啶基和吗啉基;并且[0219]其中所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代=C1-C3-烷基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、卤素和氰基;或者所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代；[0220]R16代表氢原子或C1-C6-烷基。[0221]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：[0223]其中[0224]R1代表卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、Cl_C6-齒代烧氧基和Cl_C6-齒代烧基-S-;[0225]R2代表氢原子；[0226]R3代表氢原子；[0227]R4代表氢原子；[0228]R5代表氢原子；[0229]R6代表选自以下的基团：-C=0OR13、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16；[0230]R7代表氢原子；[0231]R8代表甲基；[0232]R9、Riq和R11彼此独立地选自：氢和甲基；[0233]R12代表氢原子；[0234]R13代表氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烷基和C1-C3-烷氧基-C2-C6-烷基-;[0235]R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-C2-C6-烷基-、R13OC=0_Ci_C6-烧基-、4至6兀杂环烧基、苯基和苯基-Ci_C6-烧基-;[0236]其中苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素；[0237]或者[0238]R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烷基；[0239]其中所述4至6元杂环烷基选自：哌啶基和吗啉基；[0240]并且[0241]其中所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代=C1-C3-烷基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、卤素和氰基;或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代；[0242]R16代表氢原子或C1-C6-烷基。[0243]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：[0245]其中[0246]R1代表C1-C3-卤代烷氧基；[0247]R2代表氢原子；[0248]R3代表氢原子；[0249]R4代表氢原子；[0250]R5代表氢原子；[0251]R6代表选自以下的基团：-C=0OR13和-C=0NR14R15;[0252]R7代表氢原子；[0253]R8代表C1-C3-烷基；[0254]R9代表氢原子或C1-C3-烷基；[0255]R1代表C1-C3-烷基；[0256]R11代表C1-C3-烷基；[0257]R12代表氢原子；[0258]R13代表氢原子或C1-C3-烷基；[0259]R14代表氢原子或C1-C3-烷基；[0260]R15代表氢原子或C1-C3-烷基。[0261]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：[0263]其中：[0264]R1代表-O-CF3;[0265]R2代表氢原子；[0266]R3代表氢原子；[0267]R4代表氢原子；[0268]R5代表氢原子；[0269]R6代表选自以下的基团：-C=0OR13和-C=0NR14R15;[0270]R7代表氢原子；[0271]R8代表甲基；[0272]R9代表氢原子或甲基；[0273]Riq代表甲基；[0274]R11代表甲基；[0275]R12代表氢原子；[0276]R13代表氢原子或选自以下的基团：甲基、乙基；[0277]R14代表氢原子或选自以下的基团：甲基、乙基；[0278]R15代表氢原子或选自以下的基团：甲基、乙基。[0279]应当理解的是，本发明涉及在本发明上述通式（I的化合物的任何实施方案或方面内的任何子组合。[0280]更特别地，本发明涵盖下文的实施例部分中公开的通式⑴的化合物。[0281]根据另一方面，本发明涵盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分所述的步骤。[0282]根据一个实施方案，本发明还涉及制备如上所定义的通式（I的化合物的方法，所述方法包括使通式II的中间体化合物：[0284]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^釉^如上述通式⑴的化合物所定义，[0285]与通式（III的化合物反应：[0287]其中R\R2和R3如上述通式⑴的化合物所定义，[0288]由此，得到通式（I的化合物：[0290]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^釉^如上述通式⑴的化合物所定义。[0291]根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上述定义的通式⑴的化合物的方法，所述方法包括使通式IV的中间体化合物：[0293]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^。和妒工如上述通式⑴的化合物所定义，[0294]与通式V的化合物反应：[0296]其中R\R2、R3和R12如上述通式⑴的化合物所定义，[0297]由此，得到通式⑴的化合物：[0299]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^釉^如上述通式⑴的化合物所定义。[0300]根据另一方面，本发明涵盖可用于制备上述通式⑴的化合物的中间体化合物。[0301]特别地，本发明涵盖通式II的中间体化合物：[0303]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^和^如上述通式⑴的化合物所定义：以及[0304]通式（IV的中间体化合物：[0306]其中妒、妒、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1°和1?11如上述通式0的化合物所定义。[0307]更特别地，本发明涵盖下文的实施例部分所公开的中间体化合物。[0308]根据另一方面，本发明涵盖通式（II的中间体化合物用于制备如上所定义的通式I的化合物的用途：[0310]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^和^如上述通式⑴的化合物所定义。[0311]根据又一个方面，本发明涵盖通式IV的中间体化合物用于制备如上所定义的通式I的化合物的用途：[0313]其中!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^和^如上述通式⑴的化合物所定义。[0314]根据另一个方面，本发明涉及如上所述的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐或者它们的混合物，用于治疗或预防疾病。[0315]根据另一个方面，本发明涉及药物组合物和药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物包含如上所述的通式（I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐或者它们的混合物。[0316]特别地，所述药物组合物包含：[0317]-—种或多种选自上述通式⑴的化合物的第一活性成分，和[0318]-—种或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分参见下文）。[0319]根据另一个方面，本发明涉及如上所述的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。[0320]根据另一个方面，本发明涉及如上所述的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学上可接受的盐或者它们的混合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。[0321]如前所述的疾病特别是不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别地，其中不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移瘤的头颈部肿瘤、包括非小细胞和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤瘤及肉瘤，和或其转移。[0322]实验部分[0323]下表列出了本段和中间体实施例和实施例部分中使用的缩写，只要它们在正文中未被解释。NMR峰形表示为它们出现在谱图中，没有考虑可能的高阶效应。使用ACDlabs的ICS命名工具生成化学名称。在一些情况下，使用普遍接受的市售试剂名称代替ICS命名工具生成的名称。[0326]其他缩写具有对本领域技术人员而言它们常规的含义。[0327]本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例来说明，这些实施例不以任何方式限制本发明。[0328]化合物的合成综述）[0329]以下方案和一般方法说明了本发明的通式（I的化合物的一般合成路线，但并不旨在限制。对本领域技术人员显而易见的是，方案1至3中例示的转化顺序可以用各种方式改变。因此，方案1至3中例示的转化顺序并不旨在限制。此外，取代基例如，残基R\R2、R3、R4、R5、R6和R7的相互转化可以在例示的转化之前和或之后实现。这些改变可以是例如保护基团的引入、保护基团的断裂、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或者本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括这样的转化:其引入官能团，该官能团允许取代基的进一步相互转化。适当的保护基团及其引入和断裂是本领域技术人员公知的（参见例如T.ff.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999〇[0330]方案I:[0332]其中!^、!^、!《、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^、!^釉^如上所定义卫对戈表齒素原子。[0333]式（II的合适的官能化二胺可与通式（III的硫代异氰酸酯在以下条件下反应：在合适的溶剂（例如四氢呋喃）和在碳化二亚胺（例如二异丙基碳化二亚胺或EDC的存在下，在〇°C至溶剂沸点的温度下，通常在70°C下。硫代异氰酸酯（III是市售可得的已知化合物，或者可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0334]通式（II的二胺本身可由通式3的硝基苯胺通过还原获得。对于还原，可采用本领域技术人员已知的所有方法。硝基苯胺3可在以下条件下氢化:在氢气气氛下，在1巴至100巴的压力下，在合适的溶剂例如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇或乙醇中，以及在金属催化剂例如钯炭的存在下，在〇°C至溶剂沸点的温度下，通常在室温下。加入合适的酸如盐酸或乙酸可能是必需的。或者，通式3的硝基苯胺可用铁NH4Cl或氯化锡（II在以下条件下还原：在合适的溶剂例如水、甲醇或乙醇或者其混合物中，在室温至溶剂沸点的温度下，通常在70°C下。[0335]通式3的硝基苯胺可在以下条件下由通式1的硝基芳烃通过用通式2的胺亲核取代而获得:在合适的溶剂例如四氢呋喃中，在合适的碱例如碳酸钾或三乙胺的存在下，在室温至溶剂沸点的温度下，通常在50_70°C下。也可以使用通式2的胺的相应的铵盐，而不使用通式2的胺。硝基芳烃1和胺2或其相应的铵盐是市售可得的已知化合物，或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0336]方案2:[0338]其中R4、Rb、Rb、R7、R8、Ry、Riu和Rii如上所定义。[0339]方案2概括了通式3的硝基苯胺经由还原胺化的替代路线。硝基苯胺4可在以下条件下与环己酮5反应:在合适的溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中，以及在还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在TC至溶剂沸点的温度下，通常在室温下。可能需要向反应混合物中加入酸例如三氟乙酸。硝基苯胺4和环己酮5是市售可得的已知化合物，或者可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0340]方案3:[0342]其中^、^、^、!^、^、^、!^、!^、^、!^、!^和尺^如上所定义。[0343]合适的官能化氯苯并咪唑（IV可在以下条件下与通式V的苯胺反应:在合适的溶剂例如NMP中，在室温至溶剂沸点的温度下，通常在IHTC下。苯胺V是市售可得的已知化合物，或者可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0344]氯苯并咪唑（IV本身可由通式6的苯并咪唑酮通过在以下条件下的反应而获得：在氯化剂例如三氯化磷中，在室温至试剂沸点的温度下，通常在l〇5°C下。通式6的苯并咪唑酮可由通式II的合适的官能化二胺通过在以下条件下与碳酸等价物例如CDI、光气或光气衍生物反应来合成:在合适的溶剂例如DMF或四氢呋喃中，在室温至溶剂沸点的温度下，通常在50°C下。[0345]一般部分[0346]在实验部分未描述其合成的所有试剂均是市售可得的，或是已知的化合物，或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。[0347]根据本发明方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可具有多种纯化相同化合物的方法。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可通过结晶纯化。在一些情况下，杂质可使用合适的溶剂搅拌出。在一些情况下，化合物可通过色谱法、特别是快速柱色谱法纯化，所述色谱法使用例如预填充娃胶柱--例如与Biotage自动纯化系统（抑巧或Isolerajroui^结合的BiotageSNAPcartidgesKP_Sil®或KP-NH®——和洗脱剂（例如己烷乙酸乙酯或DCM甲醇的梯度）。在一些情况下，化合物可通过制备型HPLC使用例如与合适的预填充反相柱结合的Waters自动纯化器一一配有二极管阵列检测器和或在线电喷雾离子化质谱仪一一和洗脱剂例如水和乙腈可含有诸如三氟乙酸、甲酸或氨水的添加剂的梯度来纯化。[0348]在一些情况下，如上所述的纯化方法可提供呈盐形式的具有足够碱性或酸性官能团的本发明的那些化合物，例如，在具有足够碱性的本发明化合物的情况下，例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者，在具有足够酸性的本发明化合物的情况下，例如铵盐。这种类型的盐可通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或者在随后生物测定中作为盐使用。应当理解的是，如本文中分离和描述的本发明化合物的特定形式（例如，盐、游离碱等）不一定是所述化合物可施用于生物测定以量化特定生物活性的唯一形式。[0349]UPLC-MS标准方法[0350]分析UPLC-MS如下所述进行。质量mz由正离子模式电喷雾离子化报告，除非指示负离子模式ES-。[0351]在大部分情况下，使用方法A。如果未使用方法A，则指出。[0352]UPLC-MSMethodA[0353]仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD3001;柱：AcquityUPLCBEHC181.750X2·Imm;洗脱剂A:水+0·I%甲酸，洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1·6min1-99%B，I·6-2·Omin99%B;流速0·8mLmin;温度:60°C;注射:2yL;DAD扫描：210-400nm〇[0354]UPLC-MS方法B[0355]仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD3001;柱：AcquityUPLCBEHC181.750X2·Imm;洗脱剂A:水+0·2%氨，洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1·6min1-99%B，I·6-2·Omin99%B;流速0·8mLmin;温度:60°C;注射:2yL;DAD扫描：210-400nm;ELSD〇[0356]UPLC-MS方法C[0357]仪器：WatersAcquityUPLC-MSZQ4000;柱：AcquityUPLCBEHC181.750X2.lmm;洗脱剂A:水+0.05%甲酸，洗脱剂B:乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-1.6min1-99%B，1·6-2·Omin99%B;流速0·8mLmin;温度：60°C;注射：2yL;DAD扫描：210-400nm。[0358]UPLC-MS方法D[0359]仪器：WatersAcquityUPLC-MSZQ4000;柱：AcquityUPLCBEHC181.750X2·Imm;洗脱剂A:水+0·2%氨，洗脱剂B:乙腈;梯度:0-1·6min1-99%B，I·6-2·Omin99%B;流速0·8mLmin;温度:60°C;注射:2yL;DAD扫描：210-400nm;ELSD〇[0360]NMR峰形表示为它们出现在谱图中，没有考虑可能的高阶效应。[0361]所得的通式（I的苯并咪唑可为手性的，并且可通过手性HPLC分离成其非对映异构体和或对映异构体。[0362]中间体[0363]中间体1-1[0364]±4-氨基-3-{[反-3，3，5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯和[0365]±4-氨基-3-{[顺-3，3，5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯[0369]步骤1:4-硝基-3-[3，3，5-三甲基环己基氨基]苯甲酸甲酯[0370]将0.5g2.5Immo13-氟-4-硝基苯甲酸甲酯（市售可得，CAS-RN:185629-31-6和0.35g2.51mmol3,3,5_三甲基环己胺（立体异构体的混合物，市售可得，CAS-RN:15901-42-5加入7.ImL四氢呋喃中。加入0.38g2.76mmol碳酸钾后，将反应混合物在50°C下加热2小时。将反应混合物用水30mL和乙酸乙酯（IOOmL稀释。剧烈搅拌15分钟后，分离出有机相。将水相用乙酸乙酯（50mL洗涤。将合并的有机萃取液用水30mL和盐水30mL洗涤。干燥硫酸钠）后，将溶剂蒸出，得到〇.84g99.2%橙红色固体立体异构体的混合物），其不经进一步纯化而用于下一步骤中。[0371]步骤2:±4-氨基-3-{[反-3，3，5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯和（±4-氨基-3-{[顺-3，3，5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯[0372]将0·83g2·59mmol4-硝基-3-[3，3，5-三甲基环己基）氨基]苯甲酸甲酯溶于乙酸乙酯（39mL中。加入0.03g0.25mmolPdC后，将反应混合物在氢气气氛下、在室温下搅拌2.5小时。催化剂通过玻璃纤维过滤器滤出，并用乙酸乙酯洗涤。蒸出溶剂后，将残余物通过柱色谱法Biotage，洗脱剂：己烧乙酸乙酯纯化，得到0.04g5.1%反式非对映异构体和0.49g65.1%顺式非对映异构体。实施例[0373]实施例2-1[0374]±2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-卜[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪挫-6-羧酸甲酯[0376]将3·Ig10·68mmol±4-氨基-3-{[顺-3，3，5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯、中间体1-1、顺式-非对映异构体溶于212mL四氢呋喃中。加入2.34g10.68mmol三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯（市售可得，043-1^:64285-95-6和2.6921.35111111〇1叱^-二异丙基碳二亚胺，并将反应混合物在70°C下搅拌过夜。由于不完全反应，因此在70°C下继续搅拌42小时。除去溶剂，并将残余物用二氯甲烷300mL稀释。有机相用水50mL和盐水IOOmL洗涤。经硫酸钠干燥后，除去溶剂，并将残余物通过柱色谱法Biotage，洗脱剂：己烷乙酸乙酯纯化，得到3.66g68.9%所需产物。[0377]1H-NMR300MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.91-1.08m,10H,1.35-1.54m,2H,1.67q,lH,1.80-2.04m,3H,3.82s,3H,4.69t,lH,7.30d,2H,7.39d,lH,7.69dd,1H,7.78d，2H,7.96s，lH,9.23s，lH。[0378]UPLC-MS:Rt=1.53;mz=476.2ES+，M+l。[0379]实施例2-1-1[0380]2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，对映异构体A[0382]将外消旋化合物（±2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯（实施例2-1;1.42g通过手性HPLC系统:AgilentPrep1200,2XPrepPump，DLA，MWD，PrepFC;柱：Chiralcel0D_H，5yM250X20mm;注射：1.42g于18X0.5m甲醇中；溶剂：己烷、2-丙醇（70:30和0.1%二乙胺；流速：20mLmin;检测：UV254nm分离成其对映异构体，得到0.52g标题化合物（对映异构体A，保留时间范围：4.4-6.〇!!^11和0.538对映异构体8实施例2-1-2中所述）。[0383]1H-匪R300MHz，DMSO-I6:δ[ppm]=0.89-1·12ιή，10H,1.40-1.58m，2H，1.70q，lH,1.80-2.04m，3H,3.82s，3H,4.70t，lH,7.30d，2H,7.40d，lH,7.70dd，1H,7.78d，2H,7.96s，lH,9.23s，lH。[0384]实施例2-1-2[0385]2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，对映异构体B[0387]将外消旋化合物（±2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯（实施例2-1;1.42g通过手性HPLC系统:AgilentPrep1200,2XPrepPump，DLA，MWD，PrepFC;柱：Chiralcel0D_H，5yM250X20mm;注射：1.42g于18X0.5mL甲醇中；溶剂：己烷、2-丙醇（70:30和0.1%二乙胺;流速:20mLmin;检测:UV254nm分离成其对应异构体，得到0.53g标题化合物（对映异构体B，保留时间范围：6.2-8.5min和0.52g对映异构体A实施例2-1-1中所述）。[0388]1H-匪R300MHz，DMSO-I6:δ[ppm]=0.89-1·12ιή，10H,1.40-1.58m，2H，1.70q,lH,1.81-2.06m,3H,3.82s,3H,4.70t,1H,7.31d,2H,7.40d,lH,7.70dd,1H,7.82d，2H,7.98s，lH,9.23s，lH。[0389]实施例2-2[0390]±2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[反-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-羧酸甲醋[0392]将0.31g1.07mm〇l±4_氨基-3-{[反-3,3,5_三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯、中间体1-1、反式非对映异构体溶于262ml四氢呋喃中。在氮气气氛下，加入0.23g1.07mmol4-三氟甲氧基苯基-异硫氰酸酯（市售可得，CAS-RN:64285-95-6和0.27g2.14mmoIN，N-二异丙基碳二亚胺，并将反应混合物在70°C下搅拌过夜。由于不完全反应，因此在70°C下继续搅拌42小时。除去溶剂，并将残余物用二氯甲烷300mL稀释。有机相用水（50mL和盐水（IOOmL洗涤。经硫酸钠干燥后，除去溶剂，并将残余物通过柱色谱法IsoIera，25gSiO2，洗脱剂:己烷乙酸乙酯纯化，得到0.37g70.1%所需产物。[0393]1H-NMR300MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.95s,3H,1.04-1.16m,5H,1.19-1.33m,2H,1.38-1.53m，2H,1.58-1.73m，lH,2.04t，lH,2.12-2.37m，2H,3.81s，3H，4.73br.,1H,7.32d,2H,7.40d,lH,7.70dd,lH,7.79d,2H,7.96s,lH,9.20s,1H〇[0394]1]卩1^：-]^:1^=1.56和1.9111^11;1112=476.2每种情况下）伍5+，]\1+1。[0395]实施例2-3[0396]±2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}―卜[顺-3，3，5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸[0398]将3·46g7·27mm〇l±2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯（实施例2-1溶于31.ImL二噁烷中。加入0.35g14.55mmolLiOH和10.4mL水，并将反应混合物在70°C下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干，残余物用水（150mL悬浮。用HClIM酸化至pH4后，将混合物搅拌3小时。将沉淀物吸出，用水洗涤，并通风干燥过夜，得到3.35g94.8%所需产物。[0399]1H-匪R400MHz，DMS0-d6:δ[ppm]=0.90-1·19ιή，10H，1.451,1H,1.56-1.79m，2H,1.88-2.09m，3H,4.85t，lH,7.49-7.52m，3H,7.69-7.88m，3H,8.06s，lH，10.45br.，1H,12.90br.，1H。[0400]UPLC-MS:Rt=1.31min;mz=462.2ES+，M+l。[0401]实施例2-3-1[0402]2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸，对映异构体A[0404]将0·83g1·75mmol2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯（对映异构体A，实施例2-1-1溶于7.5mL二噁烷中。加入0.084g3.50mmolLiOH和2.5mL水，并将反应混合物在70°C小搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干，残余物用水50mL悬浮。用HClIM酸化至pH4后，将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物吸出，用水洗涤，并通风干燥过夜，得到0.79g93.2%所需产物。[0405]1H-匪R300MHz，DMSO-I6:δ[ppm]=0.92-1·12ιή，10H，1.451,1H,1.56-1.79m，2H,1.88-2.09m，3H,4.83t，lH,7.49-7.52m，3H,7.69-7.88m，3H,8.05s，lH，10.35br.，1H,12.92br.，1H。[0406]UPLC-MS:Rt=1.31min;mz=462.2ES+，M+l。[0407]实施例2-3-2[0408]2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸，对映异构体B[0410]将〇·82g1·72mmol2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯（对映异构体B，实施例2-1-2溶于7.4mL二噁烷中。加入0.08g3.44mmoILiOH和2.5mL水，并将反应混合物在70°C下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干，残余物用水50mL悬浮。用HClIM酸化至pH4后，将混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物吸出，用水洗涤，并通风干燥过夜，得到0.79g94.1%标题化合物。[0411]1H-匪R300MHz，DMS0-d6:δ[ppm]=0.9卜1·15ιή，10H，1.451,1H,1.58-1.79m,2H,1.88-2.12m,3H,4.81t,lH,7.41-7.56m,3H,7.73d,2H,7.88d,lH,8.09s，lH,10.90br.,1H,13.05br.,1H。[0412]UPLC-MS:Rt=1.31min;mz=462.2ES+，M+l。[0413]实施例2-4[0414]±2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[反-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并口米P坐-fi-羧醅[0416]将〇.34g0.72mmol±2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-卜[反）-3,3,5_三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯（实施例2-2溶于3.ImL二噁烷中。加入0.035g1.43mmoILiOH和1.02mL水，并将反应混合物在70°C下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干，残余物用水30mL悬浮。用HClIM酸化至pH4后，将混合物搅拌2小时。将沉淀物吸出，用水洗涤，并通风干燥过夜，得到0.29g82.3%标题化合物。[0417]1H-Mffi300MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.87-1.24m，9H，1.24-1.41m，lH，1.4h1.58m,lH,1.67d,lH,1.73-1.89m,1H,2.08t,lH,2.16-2.41m,2H,4.91br.,1H,7.46d,lH,7.50d,2H,7.71d,2H,7.81-7.92m,1H,8.08s,lH,10.79br.,1H〇[0418]UPLC-MS:Rt=1.30min;mz=462.2ES+，M+l。[0419]实施例2-5[0420]±N-环戊基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺[0422]将〇·2〇g〇·43mmol±2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸（实施例2-3溶于1.3mLN，N-二甲基甲酰胺中。加入0·23mL1·30mmolHiinig’s碱、0·05mL0·52mmol环戊胺（市售可得，CAS-RN:1003-03-8和1-丙烷膦酸环状酸酐〇^，0.31^，50%于叱^二甲基甲酰胺中）的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水5mL稀释。加入甲基叔丁基醚5mL后，将混合物剧烈搅拌3小时。滤出沉淀物，并弃去滤液。沉淀物被稍许污染，因此通过HPLC碱性条件纯化，得到0.15g62.2%标题化合物。[0423]1H-NMR300MHz，DMS0-d6:S[ppm]=0.88-1.14m，10H，1.38-1.64m，6H，1.64-1.84m,3H,1.84-2.09m,5H,4.14-4.31m,lH,4.60-4.77m,1H,7.33d,lH,7.37d,2H,7.56-7.67m，lH,7.78-7.92m，3H,8.18d，lH,9.16s，lH。[0424]UPLC-MS:Rt=1.58min;mz=529.3ES+，M+1;方法B。[0425]实施例2-6[0426]±N-乙基-N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基卜卜[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-羧酰胺[0428]将〇·15g〇·33mmol±2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-羧酸实施例2-3溶于2mLN，N-二甲基甲酰胺中。加入23.06mg0·39mmolN-乙基甲胺（市售可得，CAS-RN:624-78-2、0·20g0·39mmolPyBOP和0·17mL0.98mmoIHiinig’s碱后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水（IOmL和甲基叔丁基醚20mL稀释，并剧烈搅拌过夜。滤出沉淀物，并弃去滤液。将沉淀物通过HPLC纯化，得到0.120g73.2%标题化合物。[0429]1H-NMR300MHz,DMSO-de:δ[ppm]=0.9〇-1.23m,13H,1.42t,2H,1.64-1.84m,lH,1.84-2.08m,3H,2.92s,3H,3.20-3.452H,被溶剂的水信号遮蔽），4.67br.,1H,7.07d，lH，7.33d，2H，7.38d，lH,7.50s，lH,7.81d，2H，9.14br.，1H。[0430]UPLC-MS:Rt=1.35min;mz=501.3ES-，M-1。[0431]实施例2-6-1[0432]N-乙基-N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-卜[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，对映异构体A[0434]将外消旋化合物（±N-乙基-N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺（实施例2-6;120mg通过手性HPLC系统：AgilentPrep1200,2XPrepPump，DLA，MWD，PrepFC;柱：ChiralpakIC，5yM250X20mm;注射：120mg于7X0.3mL甲醇乙醇（3:1中；溶剂：己烷、2-丙醇（70:30和0.1%二乙胺;流速:20mLmin;检测:UV254nm分离成其对映异构体，得到36.3mg标题化合物对映异构体A，保留时间范围：9.5-14.Omin和41.Img对映异构体B实施例2-6-2中所述）。[0435]1H-匪R300MHz,DMSO-I6:δ[ppm]=0.89-1·23ιή，13H，1.42t，2H,1.64-1.84m，lH,1.84-2.08m，3H,2.95s，3H,3.20-3.482H,被溶剂的水信号遮蔽），4.68br.，1H，7.08d，lH，7.33d，2H，7.39d，lH,7.50s，lH,7.81d，2H，9.14s，lH。[0436]实施例2-6-2[0437]N-乙基-N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-卜[顺）-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，对映异构体B[0439]将外消旋化合物（±N-乙基-N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-[顺-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺（实施例2-6;120mg通过手性HPLC系统：AgilentPrep1200,2XPrepPump，DLA，MWD，PrepFC;柱：ChiralpakIC，5yM250X20mm;注射：120mg于7X0.3mL甲醇乙醇（3:1中；溶剂：己烷、2-丙醇（70:30和0.1%二乙胺;流速:20mLmin;检测:UV254nm分离成其对映异构体，得到41.Img标题化合物对映异构体B，保留时间范围：15.4-19.9min和36.3mg对映异构体A实施例2-6-1中所述）。[0440]1H-匪R300MHz，DMSO-I6:δ[ppm]=0.89-1·26ιή，13H，1.42t，2H,1.64-1.84m，lH,1.84-2.09m，3H,2.94s，3H,3.20-3.482H,被溶剂的水信号遮蔽），4.58-4.77m.，1H,7.07d，lH，7.33d，2H，7.38d，lH,7.49s，lH,7.81d，2H，9.13s，lH。[0441]表I中的实施例以类似于实施例2-5或实施例2-6的方式制备，从羧酸实施例2-3中所述开始。在适当的情况下，如所描述的将酰胺分离成其对映异构体。最后，在一些情况下，进行如实施例2-3中所述的皂化步骤。[0478]此外，本发明通式（I的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法转化为本文所述的任何盐。类似地，本发明式⑴的化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。[0479]本发明化合物的药物组合物[0480]本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物的药物组合物。这些组合物可通过向有此需要的患者给药来利用以实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物包括人类）。因此，本发明包括这样的药物组合物:其包含药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体:其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，使得因所述载体引起的任何副作用不会破坏活性成分的有益效果。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的特定病症产生结果或产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部ophthalmically、眼部optically、舌下、直肠、阴道等。[0481]对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、含片、熔胶剂、散剂、溶液剂、悬浮剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制造药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以是普通的硬壳或软壳明胶型胶囊剂，其包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、鹿糖、磷酸钙和玉米淀粉。[0482]在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与以下物质组合制成片剂:粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶）、用于辅助给药后片剂的分解和溶解的崩解剂例如土豆淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶）、用于提高片剂制粒的流动性并防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌）、染料、着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精）。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，例如水和醇如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其他物质可以作为包衣或者以其他改变剂量单位的物理形式的方式存在。例如片剂、丸剂或胶囊剂可用虫胶、糖或二者包裹。[0483]可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性悬浮液。它们提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。[0484]本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可为⑴天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，（2天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，（3衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯partialesters，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，⑷所述偏酯与环氧乙烧的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳化剂还可包含甜味剂和调味剂。[0485]油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石錯）中来配制。所述油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述悬浮液还可包含一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯;一或多种着色剂;一或多种调味剂；以及一或多种甜味剂，例如鹿糖或糖精。[0486]糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制。这种制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯）以及调味剂和着色剂。[0487]本发明的化合物还可以化合物的注射剂量形式进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹腔给药，所述注射剂量优选在具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或以下液体的混合物:例如水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液、醇例如乙醇、异丙醇或十六醇）、二醇例如丙二醇或聚乙二醇）、甘油缩酮例如2,2_二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇）、醚例如聚（乙二醇400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂）、悬浮剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素或乳化剂和其他药学助剂。[0488]可用于本发明的肠胃外制剂的示例性的油是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪酸的碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶卤化物和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐;非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚氧乙烯-氧丙稀）、或环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。[0489]本发明的肠胃外组合物通常在溶液中包含约0.5重量％至约25重量％的活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，这种组合物可包含亲水-亲油平衡值HLB优选为约12至约17的非离子表面活性剂。这种制剂中的表面活性剂的量优选为约5重量％至约15重量％。所述表面活性剂可为具有上述HLB的单一组分，或者为两种或多种具有所需HLB的组分的混合物。[0490]用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类例如脱水山梨糖醇单油酸酯），以及环氧乙烷与疏水性基质（由环氧丙烷和丙二醇缩合形成）的高分子量加合物。[0491]所述药物组合物可以是无菌可注射的水性悬浮液的形式。这种悬浮液可根据已知方法使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制，所述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂为例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶;分散剂或润湿剂，其可为天然存在的磷脂例如卵磷脂）、氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇）、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯），或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐单油酸酯）。[0492]无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可使用的稀释剂和溶剂为，例如水、林格Ringer’s溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，无菌不挥发油通常作为溶剂或悬浮介质使用。为此，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在制备注射剂中，可使用脂肪酸，例如油酸。[0493]本发明的组合物还可以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此可在直肠中熔化而释放药物。这样的物质为，例如可可脂和聚乙二醇。[0494]本发明方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置（“贴剂”）。这种透皮贴剂可以可控量的形式用于提供本发明化合物的连续或非连续注入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的（参见，例如1991年6月11日授权的美国专利第5，023，252号，其通过引用并入本文中）。可将此类贴剂构造成用于药剂的连续地、脉冲式或按需递送。[0495]用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。[0496]可能需要或必须通过机械递送装置将药物组合物引至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种这样的植入式递送系统记载在1991年4月30日授权的美国专利第5,011，472号中。[0497]本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学上可接受的配混成分。可使用将这种组合物制备成适当的剂型的常规操作。这样的成分和操作包括记载在以下参考文献中的那些，所述参考文献均通过引用并入本文中：Powell,M.F.etal·,“CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations^PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1998,525,238-311;Strickley,R.G“ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates1999-Part-1〃PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1999,536,324-349;及Nema,S·etal·,“ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts”PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1997,514,166-171〇[0498]适当时可用于将组合物配制成其预期的给药途径的常用药物成分包括：[0499]酸化剂实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸）；[0500]碱化剂实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺（triethanolamine、三乙醇胺（trolamine;[0501]吸附剂实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭）；[0502]气溶胶喷射剂实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2C1C-CC1F2和CClF3;[0503]排空气剂实例包括但不限于氮气和氩气）；[0504]抗真菌防腐剂实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠）；[0505]抗菌防腐剂实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞）；[0506]抗氧化剂实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、丁基羟基茴香醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠）；[0507]粘合物质实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物）；[0508]缓冲剂实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物）；[0509]载剂实例包括但不限于阿拉伯树胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水）；[0510]螯合剂实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸）；[0511]着色剂（实例包括但不限于FDCRedNo.3、FDCRedNo.20、roCYellowΝο·6、FDCBlueNo.2、DCGreenNo.5、DCOrangeNo.5、DCRedΝο·8、焦糖和氧化铁红）；[0512]澄清剂实例包括但不限于膨润土）；[0513]乳化剂实例包括但不限于阿拉伯树胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷月旨、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯）；[0514]成胶囊剂实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素）；[0515]香料实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛）；[0516]湿润剂实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇）；[0517]研磨剂实例包括但不限于矿物油和甘油）；[0518]油（实例包括但不限于花生油（arachiSoil、矿物油、橄榄油、花生油peanutoil、芝麻油和植物油）；[0519]软膏基质实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林、亲水凡士林、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏）；[0520]渗透促进剂透皮递送）（实例包括但不限于一羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷月旨、萜烯、酰胺、醚、酮和脲）；[0521]增塑剂实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油）；[0522]溶剂（实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水）；[0523]硬化剂（实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡；[0524]栓剂基质实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇混合物）；[0525]表面活性剂（实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯醇醚9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯）；[0526]悬浮剂（实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝）；[0527]甜味剂实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖）；[0528]片剂抗粘附剂实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石）；[0529]片剂粘合剂实例包括但不限于阿拉伯树胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉）；[0530]片剂和胶囊剂稀释剂实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉）；[0531]片剂包衣剂实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶）；[0532]片剂直接压制赋形剂实例包括但不限于磷酸氢妈）；[0533]片剂崩解剂（实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、polacri11in钾、交联聚乙稀卩比略烧酮、海藻酸钠、淀粉轻乙酸钠和淀粉）；[0534]片剂助流剂实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石）；[0535]片剂润滑剂（实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌；[0536]片剂胶囊剂遮光剂实例包括但不限于二氧化钛）；[0537]片剂抛光剂实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白錯）；[0538]增稠剂实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石錯）；[0539]张度剂实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠）；[0540]增粘剂（实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和黄蓍胶）；以及[0541]润湿剂实例包括但不限于十七碳乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯）。[0542]本发明的药物组合物可举例如下：[0543]无菌IV溶液剂:可使用无菌注射用水制备本发明所需化合物的5mgmL溶液，并且可视需要调节pH。将溶液用无菌5%葡萄糖稀释至l-2mgmL用于给药，并且在约60min内以IV输注给药。[0544]用于IV给药的冻干粉:无菌制剂可用下述物质来制备:⑴IOO-IOOOmg冻干粉形式的本发明的所需化合物，（ii32-327mgmL梓檬酸钠，和（iii300-3000mg葡聚糖40。所述制剂用无菌注射用盐水或5%葡萄糖重新配制成浓度为10至20mgmL，然后用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mgmL，并且IV推注或在15-60分钟内IV输注给药。[0545]肌内注射悬浮剂:可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：[0546]50mgmL本发明所需的不溶于水的化合物[0547]5mgmL羧甲基纤维素钠[0548]4mgmLTffEEN80[0549]9mgmL氯化钠[0550]9mgmL苯甲醇[0551]硬壳胶囊剂:大量的单位胶囊剂通过各自用IOOmg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬肉冻galantine胶囊来制备。[0552]软胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油）中的混合物并且其通过容积式栗注入熔化的明胶中以形成包含IOOmg活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。活性成分可溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。[0553]片剂:大量片剂通过常规操作来制备，使得剂量单位为IOOmg活性成分、0.2mg胶体二氧化娃、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、IImg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。[0554]速释片剂胶囊剂:这些为通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。口服这些单位不需要水，而是即刻溶解并递送药物。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。这些液体通过冷冻干燥和固态萃取技术固化成固体片剂或囊片。药物化合物可与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分压片，以制备无需要水而速释的多孔基质。[0555]组合治疗[0556]本发明中的术语“组合”按本领域技术人员已知的含义使用，并且可以固定组合、非固定组合或多部分试剂盒kit-of-parts的形式存在。[0557]本发明中的“固定组合”按本领域技术人员已知的含义使用，并且定义为这样的组合:其中所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一个单位剂量或单一实体中。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物:其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同时给药的混合物中，例如制剂中。“固定组合”的另一实例是这样的药物组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中但并不混合。[0558]本发明中的非固定组合或“多部分试剂盒”按本领域技术人员已知的含义使用，并且定义为这样的组合:其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超过一个单位中。非固定组合或多部分试剂盒的一个实例是这样的组合:其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在。非固定组合或多部分试剂盒的组分可分开、相继、同时、并行或者按时间顺序交错给药。[0559]本发明的化合物可作为单独的药剂或与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合没有造成不可接受的不良影响。本发明还涉及这种组合。例如，本发明的化合物可与以下物质组合：已知的化疗剂或抗癌剂，例如抗-过度增殖或其他指示剂等，以及其混合物和组合物。其他指示剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢药物、DNA嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素剂。[0560]术语“化疗抗癌剂”包括但不限于[0561]1311-chTNT、阿巴瑞克（abarelix、阿比特龙（abiraterone、阿柔比星aclarubicin、阿地白介素（aidesIeukin、阿仑单抗（alemtuzumab、阿利维A酸alitretinoin、六甲蜜胺（altretamine、氨鲁米特（aminoglutethimide、氨柔比星amrubicin、安B丫啶（amsacrine、阿那曲挫（anastrozoIe、小白菊内酯衍生物arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶asparaginase、阿扎胞苷azacitidine、巴利昔单抗basiliximab、BAY1000394、贝洛替康belotecan、苯达莫司汀bendamustine、贝伐珠单抗（bevacizumab、贝沙罗汀（bexarotene、比卡鲁胺（bicalutamide、比生群bisantrene、博来霉素（bleomycin、硼替佐米（bortezomib、布舍瑞林（buserelin、白消安（busulfan、卡巴他赛（cabazitaxel、亚叶酸I丐（calciumfolinate、左亚叶酸I丐calciumlevofolinate、卡培他滨（capecitabine、卡销（carboplatin、卡莫氣carmofur、卡莫司汀carmustine、卡妥索单抗catumaxomab、塞来昔布celecoxib、西莫白介素（celmoleukin、西妥昔单抗（cetuximab、苯丁酸氮芥（chlorambucil、氯地孕酉同chlormadinone、氣芥chlormethine、川页韦白cisplatin、克拉屈滨cladribine、氣麟酸（clodronicacid、氯法拉滨（clofarabine、copanlisib、crisantaspase、环磷酰胺cyclophosphamide、环丙孕酮（cyproterone、阿糖胞苷（cytarabine、达卡巴嗪dacarbazine、更生霉素dactinomycin、阿法达贝泊汀darbepoetinalfa、达沙替尼dasatinib、柔红霉素（daunorubicin、地西他滨decitabine、地加瑞克degarelix、地尼白介素2denileukindiftitox、地诺单抗denosumab、地洛瑞林（deslorelin、二溴螺氯鞍（dibrospidiumchloride、多西紫杉醇（docetaxel、去氧氟尿苷doxifluridine、多柔比星doxorubicin、多柔比星+雌酮doxorubicin+estrone、依库刚单抗eculizumab、依决洛单抗edrecolomab、依利醋鞍elliptiniumacetate、艾曲波帕（eltrombopag、内皮抑素（endostatin、依诺他滨（enocitabine、表柔比星epirubicin、环硫雄醇（epitiostanol、阿法依伯汀（epoetinalfa、倍他依泊汀epoetinbeta、依钼（eptaplatin、艾日布林eribulin、埃罗替尼（erlotinib、雌二醇estradiol、雌氮芥（estramustine、依托泊ftetoposide、依维莫司（everolimus、依西美坦（exemestane、法倔挫（fadrozole、非格司亭（filgrastim、氟达拉滨fludarabine、氣尿喃啶（fluorouracil、氣他胺fIutamide、福美坦formestane、福莫司汀fotemustine、氟维司群fulvestrant、硝酸镓、加尼瑞克ganirelix、吉非替尼gefitinib、吉西他滨（gemcitabine、吉妥单抗（gemtuzumab、glutoxim、戈舍瑞林goserelin、组胺二盐酸盐histaminedihydrochloride、组氨瑞林（histrelin、轻基尿素hydroxycarbamide、1-125种子I_125seeds、伊班麟酸（ibandronicacid、替伊莫单抗（ibritumomabtiuxetan、伊达比星（idarubicin、异环磷酰胺（ifosfamide、伊马替尼（imatinib、咪喹莫特（imiquimod、英丙舒凡（improsulfan、α-干扰素（interferonalfa、β-干扰素（interferonbeta、γ-干扰素（interferongamma、易普利姆玛ipilimumab、伊立替康（irinotecan、伊沙匹隆（ixabepilone、兰瑞肽（Ianreotide、拉帕替尼（Iapatinib、来那度胺（Ienalidomide、来格司亭（Ienograstim、香燕多糖Ientinan、来曲挫（Ietrozole、亮丙瑞林（Ieuprorelin、左旋咪挫（Ievamisole、麦角乙脲（Iisuride、洛钼（Iobaplatin、洛莫司汀（Iomustine、氯尼达明（Ionidamine、马索罗酷masopr〇col、甲轻孕酮（medroxyprogesterone、甲地孕酮（megestro1、美法仑melphalan、美雄焼（mepitiostane、疏P票呤（mercaptopurine、甲氨蝶呤methotrexate、甲氧沙林methoxsalen、氨基酮戊酸甲酯（Methylaminolevulinate、甲睾酮methyltestosterone、米伐木肽mifamurtide、米替福新miltefosine、米钼miriplatin、二溴甘露醇（mitobronitol、米托胍腙（mitoguazone、二溴卫矛醇mitolactol、丝裂霉素mitomycin、米托坦mitotane、米托蒽醌mitoxantrone、奈达钼nedaplatin、奈拉滨nelarabine、尼洛替尼nilotinib、尼鲁米特nilutamide、尼妥珠单抗nimotuzumab、尼莫司汀（nimustine、硝氨丙B丫啶nitracrine、奥美拉挫ofatumumab、奥美拉挫（omeprazole、奥普瑞白介素（oprelvekin、奥沙利钼oxaliplatin、p53基因治疗（p53genetherapy、紫杉醇（pacIitaxe1、帕利夫明palifermin、钯-103种子palladium_103seed、帕米磷酸pamidronicacid、帕尼单抗panitumumab、帕挫帕尼（pazopanib、培门冬酶（pegaspargase、PEG_倍他依泊汀（PEG-epoetinbeta甲氧基PEG-倍他依泊汀）、聚乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim、聚乙二醇干扰peginterferonalfa_2b、培美曲塞（pemetrexed、喷他佐辛pentazocine、喷司他丁（pentostatin、培洛霉素（pepIomycin、培磷酰胺perfosfamide、溶链菌picibanil、卩比柔比星pirarubicin、普乐沙福（plerixafor、普卡霉素（plicamycin、聚氨葡糖（poliglusam、聚磷酸雌二醇（polyestradiolphosphate、云芝多糖-Kpolysaccharide-K、卩卜吩姆钠porfimersodium、普拉曲沙pralatrexate、泼尼氮芥（prednimustine、丙卡巴餅（procarbazine、喹高利特quinagolide、氯化锡-233radium_223chloride、雷洛昔芬（raloxifene、雷替曲塞raltitrexed、雷莫司汀（ranimustine、丙亚胺（razoxane、refametinib、瑞戈拉非尼regorafenib、利塞麟酸（risedronicacid、利妥昔单抗（rituximab、罗米地辛romidepsin、罗米司亭（romiplostim、沙格司亭（sargramostim、sipuleucel_T、西左非兰（sizofiran、索布佐生（sobuzoxane、甘氨双挫钠（sodiumglycididazole、索拉非尼sorafenib、链脲菌素（streptozocin、舒尼替尼（sunitinib、他拉泊芬（talaporfin、他米巴罗汀（tamibarotene、他莫昔芬（tamoxifen、他索那敏（tasonermin、替西白介素teceleukin、喃氟啶（tegafur、喃氟啶+吉美喃啶+奥替拉西（tegafur+gimeracil+oteracil、替莫泊芬（temoporfin、替莫挫胺（temozolomide、替西罗莫司temsirolimus、替尼泊ftteniposide、睾酮（testosterone、替曲麟（tetrofosmin、沙立度胺（thalidomide、噻替派（thiotepa、胸腺法新（thymalfasin、硫鸟卩票呤tioguanine、托珠单抗tocilizumab、拓扑替康topotecan、托瑞米芬（toremifene、托西莫单抗tositumomab、曲贝替定trabectedin、曲妥单抗trastuzumab、曲奥舒凡treosulfan、维甲酸（tretinoin、曲洛司坦（trilostane、曲普瑞林（triptorelin、曲磷胺（trofosfamide、色氨酸（tryptophan、乌苯美司（ubenimex、戊柔比星valrubicin、凡德他尼vandetanib、伐普肽vapreotide、维罗非尼vemurafenib、长春碱（vinblastine、长春新碱（vincristine、长春地辛（Vindesine、长春氟宁vinflunine、长春瑞滨vinorelbine、伏立诺他vorinostat、伏氯挫vorozole、·乙-90玻璃微球（yttrium_90glassmicrospheres、净司他丁（zinostatin、净司他丁斯酯zinostatinstimalamer、P坐来勝酸（zoledronicacid、佐柔比星（zorubicin。[0562]本发明的化合物还可与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的这种蛋白质治疗剂包括但不限于，干扰素（例如α、β或γ干扰素）、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-l蛋白质疫苗、ColostrininJjt-FAP抗体、YH-16、吉妥单抗、英夫利昔、西妥昔单抗、曲妥单抗、地尼白介素、利妥昔单抗、胸腺素αΐ、贝伐单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培mecaserminrinfabate、奥普瑞白介素、那他珠单抗、^1冊1^、]^^-0?1+20-2767-?、481'-8284外82-特异性免疫毒素、56^35、]«1'-103、rinfabate、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-930UNY-ES0-1疫苗、IMC-ICll、：1'-322、浊〇：10、『（111〇^、]\«1^13-009、阿维库明（¥18。1111^116、]\«»-1307、!16广2疫苗^?08024、吣1?-1^呖、^1!11.3、161311、内皮抑素、伏洛昔单抗（¥〇1〇^1丨1^13、？1?〇-1762、来沙木单抗（Iexatumumab、SGN-40、帕妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽、CAT-3888、来沙木单抗（Iexatumumab、发射a粒子的放射性同位素连接的林妥珠单抗、EM-142UHyperAcute疫苗、西莫白介素单抗tucotuzumabcelmoleukin、加利昔单抗（galiximab、HPV-16_E7、Javelin-前列腺癌、JaveIin-黑素瘤、NY-ESO-I疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MeIQbGHKWTl肽、奥戈伏单抗oregovomab、奥法木单抗（ofatumumab、扎鲁木单抗（zalutumumab、cintredekinbesudotox、WX_G250、干扰素（Albuferon、阿柏西普（aflibercept、地诺单抗denosumab、疫苗、CTP-37、依芬古单抗efungumab或131I-chTNT-lB。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于，莫罗单抗-CD3muromonab-⑶3、阿昔单抗abciximab、依决洛单抗（edrecolomab、达珠单抗（daclizumab、gentuzumab、阿仑单抗（alemtuzumab、替伊莫单抗（ibritumomab、西妥昔单抗（cetuximab、bevicizumab、依法利珠单抗efalizumab、阿达木单抗（adalimumab、奥马珠单抗（omalizumab、muromomab-CD3、利妥昔单抗（rituximab、达珠单抗（daclizumab、曲妥单抗（trastuzumab、帕利珠单抗palivizumab、巴利昔单抗basiliximab和英夫利昔单抗（infliximab。[0563]本文中所定义的通式（I的化合物可任选地与以下物质中的一种或多种组合给药：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、雷帕霉素（deforolimus、E-6201、enzastaurin、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、novolimus、0SI-027、哌立福辛perifosine、？卩-04691502、？卩-05212384、卩父-866、雷帕霉素、1^-7167、1?0-4987655、1?0-5126766、司美替尼（selumetinib、TAK_733、曲美替尼（trametinib、曲西立滨廿1。化让11^、1^^-01、歡-554、父1^-147、父1^-765、佐他莫司（2^3仰1加118、251'1-474。[0564]通常，将细胞毒性剂和或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物的组合使用将起到以下作用：[0565]1与每种药剂单独给药相比，在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，[0566]2提供给予较少量的所给药的化疗药剂，[0567]3提供这样的化疗治疗:其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的更少，[0568]⑷提供治疗哺乳动物、特别是人类中更广泛的不同类型的癌症，[0569]5提供受治疗的患者中较高的应答率，[0570]⑶与标准的化疗治疗相比，提供受治疗的患者中更长的存活时间，[0571]⑵提供更长的肿瘤进展时间，和或[0572]8与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用药剂一样好的功效和耐受性。[0573]使细胞对放射敏感的方法[0574]在本发明的一个具体实施方式中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。也就是说，在细胞的放射处理之前用本发明化合物处理细胞使细胞比未用本发明化合物进行任何处理的细胞更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，细胞用至少一种本发明的化合物处理。[0575]因此，本发明还提供一种杀死细胞的方法，其中将一或多种本发明的化合物结合常规放射疗法施用于细胞。[0576]本发明还提供一种使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在处理细胞前用一种或多种本发明的化合物处理细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，在用一种或多种本发明的化合物处理细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起DNA损伤，从而抑制正常细胞的功能或杀死细胞。[0577]在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来杀死该细胞。也就是说，在用一种或多种本发明的化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理该细胞以杀死该细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于，化疗剂例如顺铂）、电离辐射X-射线、紫外线辐射、致癌剂和诱变剂。[0578]在另一实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤来死该细胞。这种方法包括但不限于，激活细胞信号传导途径，当该途径被激活时导致DNA损伤;抑制细胞信号传导途径，当该途径被抑制时导致DNA损伤；以及诱导细胞中的生物化学变化，其中所述变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，从而阻止DNA损伤的修复，并导致细胞中DNA损伤的异常积累。[0579]在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其他诱导之前，将本发明的化合物给药至细胞。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其他诱导的同时，将本发明的化合物给药至细胞。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其他诱导开始之后立即将本发明的化合物给药至细胞。[0580]在另一方面，细胞在体外。在另一个实施方案中，细胞在体内。[0581]如上文所述，已令人惊讶地发现，本发明的化合物有效地抑制突变的异柠檬酸脱氢酶lmIDHlR132H，因此可用于治疗或预防不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别是其中所述不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答受突变的异柠檬酸脱氢酶ImIDHlR132H的抑制影响，例如血液肿瘤、实体瘤和或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移瘤的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤瘤和肉瘤，和或其转移。[0582]因此，根据另一方面，本发明涵盖如本文所描述和定义的通式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是药学上可接受的盐），或者它们的混合物，用于治疗或预防如上文所述的疾病。[0583]因此，本发明的另一个特别的方面是上述通式（I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是药学上可接受的盐）、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途[0584]因此，本发明的另一个特别的方面是上述通式（I的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。[0585]前两段中所提及的疾病是不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴有不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移瘤的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和或其转移。[0586]在本发明的上下文中、特别是在本文所用的“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为意指这样的应答，其比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理。[0587]优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和或其转移。[0588]治疗过度增殖性病症的方法[0589]本发明涉及一种使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用所述化合物来抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和或细胞分裂和或产生凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给予一定量的可有效治疗所述病症的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于，例如银肩病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生BPH、实体瘤，所述实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。[0590]乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。[0591]呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。[0592]脑癌的实例包括但不限于脑干和眼下神经胶质瘤hypophtalmicglioma、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、间变性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、二次多形性成胶质细胞瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。[0593]男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于，子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。[0594]消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。[0595]泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。[0596]眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。[0597]肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌（有或无纤维板层变异的肝细胞癌）、胆管癌肝内胆管癌和混合性肝细胞胆管癌。[0598]皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西Kaposi’s肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔Merkel细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。[0599]头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌和鱗状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金non-Hodgkin’s淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金Hodgkin’s病和中枢神经系统淋巴瘤。[0600]肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。[0601]白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞白血病。[0602]这些病症已在人类中得到良好的表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。[0603]通常使用本文通篇所述的术语“治疗（treating”或“治疗（treatment”，例如出于抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或病症的情况等目的管理或护理受试者。[0604]治疗血管生成病症的方法[0605]本发明还提供治疗与过度和或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。[0606]血管生成的不适当表达和异位表达对生物体可能是有害的。许多病理状态都与外来血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病变[Aielloetal.NewEngl.J.Med.1994,331，1480;Peeretal.Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD;参见Lopezetal·Invest·Opththalmol·Vis·Sci·1996，37，855]、新生血管性青光眼、银肩病、晶状体后纤维组织增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎RA、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进了生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞renegadecell提供了离开途径，促进转移和癌症的结果传播。因此，本发明的化合物可用于治疗和或预防任何上述的血管生成病症，例如，通过抑制和或减少血管形成;通过抑制、阻断、降低、减少等内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。[0607]剂量和给药[0608]基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定上述哺乳动物的病症的治疗的标准药理学试验，以及通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定本发明化合物用于治疗每种期望适应症的有效剂量。在治疗这些病症之一时所给药的活性成分的量可根据以下考量而广泛地变化:所使用的特定化合物和剂量单位、给药方式、治疗时间、受治疗患者的年龄和性别以及所治疗的病症的性质和程度。[0609]待给药的活性成分的总量通常为每日约0.001mgkg至约200mgkg体重，并且优选为每日约0.〇lmgkg至约20mgkg体重。临床上有用的剂量方案是每日一至三次的剂量至每四周一次的剂量。另外，“停药期”（其中在某段时间不给予患者药物对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约〇.5mg至约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者每日少于一次地给药。通过注射一一包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射--和使用输注技术给药的平均每日剂量优选可为0.01_200mgkg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.0l-200mgkg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mgkg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.l-200mg。透皮浓度优选为维持〇.01_200mgkg的日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mgkg总体重。[0610]当然，每个患者的具体的起始剂量和维持剂量方案将根据以下因素而变化：由主治诊断医生确定的病症的性质和严重性、所用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望治疗方式和给药数量可由本领域技术人员使用常规治疗试验来确定。[0611]优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和或其转移。[0612]本发明的化合物可特别地用于治疗和防止（即预防）肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤中的肿瘤生长和转移。[0613]特定的药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。[0614]本文所述的实施例测试实验用于举例说明本发明，并且本发明不限于所给出的实施例。[0615]生物测定：[0616]将实施例在所选的生物测定中测试一次或多次。当测试多于一次时，数据以平均值或中间值记录，其中：[0617]•平均值，也称为算术平均值，表示所获得的值的总数除以所测试的次数，以及[0618]•中间值表示当以升序或降序排列时数值组的中间数。如果数据集中的数值的个数为奇数，则中间值为中间的数值。如果数据集中的数值的个数为偶数，则中间值为两个中间的数值的算术平均值。[0619]合成实施例一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示使用由一个或多个合成批次获得的数据集所计算的平均值或中间值。[0620]突变IDHlRl32H生物化学测定[0621]mIDHl催化α-酮戊二酸α-KG的NADPH依赖性还原至（2R-2-羟基戊二酸（2-HG。NADPH消耗通过发光读数测得。[0622]生物化学反应在32°C下、在384孔板中使用4Ιμΐ的反应体积和以下测试缓冲液条件下进行：50mMTrispH7.5、100mMNaCl、20mMMgCl2、0.05%BSA、0.01%Brij、lyMNADPH和250yMa-KGJDHlR132H酶以1.5nM的最终浓度使用。测试化合物以0.002至ΙΟμΜ的浓度使用。最终的DMSO浓度为2.4%。[0623]将反应混合物培育30分钟，然后加入40μ1检测混合物（0.75ygm1萤光素酶、0.02Uml氧化还原酶、4ygmlFMN、2ygml癸醛乙醇、50mMTrispH7·5、0·5%丙三醇、0.01%Tween-20、0.05%BSA。在发光读数器（10秒测量时间，1秒积分期，30%灵敏度上测得发光。发光的减少与mIDHl活性成比例。IC5q值通过从相对荧光与抑制剂浓度的图的插值来确定。[0624]表2:[0625]突变IDHlR132H生物化学测定中的实施例的1：50值[0628]突变IDHl细胞测定[0629]在具有突变的异柠檬酸脱氢酶mIDH蛋白过表达的细胞系的培养基中测量2R-2-羟基戊二酸（2HG的水平。mIDH催化α-酮戊二酸的NADPH依赖性还原至2-HG。将细胞LN229R132H,Mohrenzetal.,Apoptosis201318:1416-1425在包含10%FCS的DMEM中生长。其通过胰蛋白酶收集并接种至96孔板中。将细胞在37°C下、在5%CO2中培育过夜。第二天，将测试化合物加入每个细胞孔中。DMSO的最终浓度为0.1%，并且包括DMSO对照。然后将板放置在培育器中24小时。[0630]2-HG根据Balssetal.ActaNeuropathol2012124:883-891测量。简而言之，将HCKk加入每个孔中，并将板离心。将等分试样移除，并用羟基戊二酸脱氢酶HGDH、黄递酶、NAD+和刃天青培育。刃天青向试齒灵的转化通过焚光光谱法在Ex540nmEm600nm下检测。荧光的增加与2-HG的产生成比例。IC5q值通过从相对荧光与抑制剂浓度的图的插值来确定。[0631]表3:[0632]突变IDHl细胞测定中选择的实施例的1：50值

权利要求：1.式（I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物!其中R1代表卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-齒代烧氧基、氛基、（Ci_C6-烧基-S-和Ci_C6-齒代烧基-S-;R2代表氢原子；R3代表氢原子；R4代表氢原子；R5代表氢原子；R6代表选自以下的基团=R13OC=0-C1-C6-烷基-、R13OC=0-C2-C6-烯基-、R13OC=0_CrC6_烧氧基_、R14R15NC=0-CrC6_烧基_、R14R15NC=0-C2_C6_稀基_、R14R15NC=0-Ci-C6-烷氧基）_、-C=0OR13、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16；R7代表氢原子或齒素原子或C1-C3-烧基；R8代表C1-C3-烷基；R9、Riq和R11彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；R12代表氢原子；R13代表氢原子或选自以下的基团=C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-C2-C6-烷基-和C1-C3-烧氧基-C2-C6-烧基-;R14和R15彼此独立地选自：氛、Ci-C6_烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基_、（Ci-C3_烧氧基_C2_C6_烧基_、Cl-C6_[ii代烧基、H2N-C2_C6_烧基）_、（Cl-C3_烧基NHC2_C6_烧基-、（C1-C3-烷基2NC2-Ca-烷基-、R13OC=0-C1-C6-烷基-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基_Cl_C6-烧基-和杂芳基-Cl_C6-烧基-;其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_[ii代烧基、Cl-C3_[ii代烧氧基、齒素、氰基、-C=0OR13和-C=0NH2;并且，其中所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代:C1-C3-烷基、C1-C3-齒代烧基、Cl_C3-烧氧基、Cl_C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、齒素和氛基；或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代；或者R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烷基；所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代=C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、齒素和氛基；或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代；R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-C1-C6-烷基）-X3-C6-环烷基、HO-C3-C6-环烧基-、Ci_C6-齒代烧基、（C1-C3-烧氧基-Ci_C6-烧基-、苯基、杂芳基和4至6兀杂环烧基；其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_[ii代烧基、Cl-C3_[ii代烧氧基、卤素、氰基、-C=0OR13和-C=0NR14R1502.根据权利要求1所述的化合物，其中=R1代表选自以下的基团=C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-齒代烧氧基和C1-C3-齒代烧基-S-。3.根据权利要求1所述的化合物，其中:R1代表C1-C3-^代烷氧基。4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：R6代表选自以下的基团=R13OC=0_Ci-C6_烧基_、R130C=0-CrC6_烧氧基_、R14R15NC=0-Ci-C6_烧基_、R14R15NC=0-Ci-C6-烷氧基）_、-C=0OR13、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16。5.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：R6代表选自以下的基团：-C=0OR13、-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16。6.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：R6代表选自以下的基团：-C=0NR14R15和-C=0NR14S=02R16。7.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中:R6代表-C=0OR13基团。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中:R7代表氢原子。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中:R8代表甲基，R9代表甲基，R1t3代表甲基，且R11代表甲基。10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中：R8代表甲基，R9代表氢原子，Riq代表甲基，且R11代表甲基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：R13代表氢原子或选自以下的基团:Cl_C4_烧基和C1-C3-烧氧基-C2-C3-烧基-。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中：R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6_烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧氧基_C2_C6_烧基_、Cl-C6_[ii代烧基、H2N-C2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧基NHC2_C6_烧基_、（Cl-C3_烧基2NC2_C6_烧基_、R13OC=0-C1-C6-烧基-、4至6元杂环烷基、苯基、杂芳基、苯基-C1-C6-烧基-和杂芳基-Cl_C6-烧基）-;其中苯基和杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3_烧基、C3_C6_环烧基、Cl-C3_烧氧基、C3_C6_环烧基氧基、Cl-C3_[ii代烧基、Cl-C3_[ii代烧氧基、齒素、氰基、-C=0OR13和-C=0NH2，并且，其中所述4至6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代：C1-C3-烷基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、羟基、卤素和氰基;或者，所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代。13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中：R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6_烧基、C3_C6_环烧基、HO-C2_C6_烧基_、R130C=0-Ci-C6_烧基_、4至6兀杂环烧基、苯基、苯基_Ci_C6-烧基-;其中所述苯基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：卤素。14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中：R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烷基；其中所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基;优选选自：哌啶基和吗啉基；并且，其中所述4至6元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基取代:C1-C3-烷基、C1-C3-齒代烧基、C1-C3-烧氧基、C1-C3-齒代烧氧基、C3-C6-环烧基、C3-C6-环烧基氧基、氛基、轻基、卤素和氰基;或者所述4至6元杂环烷基任选地被一个或两个卤素原子取代。15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中：R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环烷基；其中所述4至6元杂环烷基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基;优选选自：哌啶基和吗啉基。16.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者盐，或者它们的混合物，其选自2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-[11?，51?-3,3,5-三甲基环己基]-1!1-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-[11?，53-3,3,5-三甲基环己基]-1!1-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-[13,51?-3,3,5-三甲基环己基]-1!1-苯并咪唑-6-羧酸甲酯，2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酸，2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-[11?，51?-3,3,5-三甲基环己基]-1!1-苯并咪唑-6-羧酸，2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酸，2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酸，2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-[11?，53-3,3,5-三甲基环己基]-1!1-苯并咪唑-6-羧酸，2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-[13,51?-3,3,5-三甲基环己基]-1!1-苯并咪唑-6-羧酸，N-环戊基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-羧酰胺，N-环戊基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-羧酰胺，N-环戊基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-羧酰胺，N-乙基-N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-乙基-N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-[11?，51?-3,3,5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-乙基-N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-[13,53-3,3,5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N，N-二乙基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3,5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N，N-二乙基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N，N-二乙基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IR，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪挫-6-羧酰胺，N-甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪挫-6-羧酰胺，N-甲基-N-{[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基）IH-苯并咪唑-6-基]羰基}甘氨酸甲酯，N-甲基-N-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-基羰基]甘氨酸甲酯，N-甲基-N-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-基羰基]甘氨酸甲酯，N-甲基-N-{[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基）IH-苯并咪唑-6-基]羰基}甘氨酸甲酯，N-甲基-N-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-基羰基]甘氨酸甲酯，N-甲基-N-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-基羰基]甘氨酸甲酯，N-甲基-N-{[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基）IH-苯并咪唑-6-基]羰基}甘氨酸，N-甲基-N-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6基羰基]甘氨酸，N-甲基-N-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-基羰基]甘氨酸，N-{[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基）IH-苯并咪唑-6-基]羰基}甘氨酸，N-[2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-基羰基]甘氨酸，N-[2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-基羰基]甘氨酸，N-2-羟乙基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-2-羟乙基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-2-羟乙基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-{[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基）IH-苯并咪唑-6-基]羰基}-β_丙氨酸甲酯，N-[2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-基羰基]-β-丙氨酸甲酯，N-[2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-基羰基]-β-丙氨酸甲酯，N-{[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基）IH-苯并咪唑-6-基]羰基}-β_丙氨酸，N-[2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-基羰基]-β-丙氨酸，N-[2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-基羰基]-β-丙氨酸，吗啉-4-基[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基）-IH-苯并咪唑-6-基]甲酮，吗啉-4-基2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-基）甲酮，吗啉-4-基2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-基）甲酮，哌啶-1-基[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-3,3,5_三甲基环己基）-IH-苯并咪唑-6-基]甲酮，哌啶-1-基2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-基）甲酮，哌啶-1-基2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-基）甲酮，N-1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3,5_三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3,5_三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-甲基磺酰基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪挫-6-羧酰胺，N-甲基磺酰基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-甲基磺酰基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-[15,55-3,3,5-三甲基环己基]-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N，N-二甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3,3,5_三甲基环己基-1Η-苯并咪唑-6-羧酰胺，N，N-二甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N，N-二甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-4-氟苄基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-4-氟苄基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-4-氟苄基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-4-氟苯基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-4-氟苯基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-4-氟苯基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，N-环丙基-2-{[4-三氟甲氧基苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基-IH-苯并咪唑-羧酰胺，N-环丙基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-羧酰胺，N-环丙基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]-IH-苯并咪卩坐-6-羧酰胺，N-甲基-N-{[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3，3，5-三甲基环己基）IH-苯并咪唑-6-基]羰基}-β-丙氨酸乙酯，N-甲基-N-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[1R，5R-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-基羰基]-β-丙氨酸乙酯，N-甲基-N-[2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-基羰基]-β-丙氨酸乙酯，Ν，Ν-二甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-1-3,3,5_三甲基环己基-1Η-苯并咪唑-6-羧酰胺，Ν，Ν-二甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[1R，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺，Ν，Ν-二甲基-2-{[4-三氟甲氧基）苯基]氨基}-I-[IS，5S-3，3，5-三甲基环己基]_IH-苯并咪唑-6-羧酰胺。17.制备权利要求1至16中任一项所述的通式（I的化合物的方法，所述方法包括使通式Π的中间体化合物：ίΜ，其中妒、妒、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1和1?11如权利要求1至16中任一项的通式1的化合物所定义，与通式III的化合物反应：I"，其中R\R2和R3如权利要求1至16中任一项的通式⑴的化合物所定义，由此，得到通式⑴的化合物：ο其中1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1、1?11和1?12如权利要求1至15中任一项的通式《的化合物所定义。18.制备权利要求1至16中任一项的通式⑴的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式IV的中间体化合物：IV其中妒、妒、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1和1?11如权利要求1至16中任一项的通式1的化合物所定义，与通式V的化合物反应：V,其中R\R2、R3和R12如权利要求1至16中任一项的通式⑴的化合物所定义，由此，得到通式⑴的化合物：Ο9其中1?1、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1、1?11和1?12如权利要求1至16中任一项的通式《的化合物所定义。19.根据权利要求1至16中任一项所述的通式（I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学上可接受的盐、或者它们的混合物，用于治疗或预防疾病。20.—种药物组合物和药学上可接受的稀释剂或载体，所述药物组合物包含权利要求1至16中任一项的通式⑴的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学上可接受的盐、或者它们的混合物。21.—种药物组合物，其包含：-一种或多种选自权利要求1至16中任一项的通式⑴的化合物的第一活性成分，和-一种或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分。22.根据权利要求1至16中任一项所述的通式（I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学上可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。23.根据权利要求1至16中任一项所述的通式（I的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学上可接受的盐、或者它们的混合物用于制备预防或治疗疾病的药物的用途。24.根据权利要求19、22或23所述的用途，其中所述疾病是不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病，特别地，其中不受控的细胞生长、增殖和或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎性应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移瘤的头颈部肿瘤、包括非小细胞和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤瘤及肉瘤，和或其转移。25.通式II的化合物用于制备权利要求1至16中任一顼的通式⑴的化合物的用途：H其中妒、妒、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1和1?11如权利要求1至16中任一项的通式1的化合物所定义。26.通式IV的化合物用于制备权利要求1至16中任一项的通式⑴的化合物的用途：IV其中妒、妒、1?6、1?7、1?8、1?9、1?1和1?11如权利要求1至16中任一项的通式1的化合物所定义。

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