申请/专利权人：南京海纳医药科技股份有限公司;南京海纳制药有限公司;南京一诺医药科技有限公司

申请日：2022-10-31

公开（公告）日：2024-04-23

公开（公告）号：CN115611866B

主分类号：C07D403/12

分类号：C07D403/12;C07C59/265;C07C51/41

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.23#授权;2023.02.10#实质审查的生效;2023.01.17#公开

摘要：本发明涉及一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法，以顺‑5‑降冰片烯‑外型‑2,3‑二甲酸酐为原料，环己烯作为还原剂，在钯碳的催化作用下进行还原反应，避免了现有氢化反应中加压氢化带来的安全隐患，再依次进行氨化环合反应和缩合反应，所得中间产物不需要进行处理，直接用于下一步反应，得到的反应液加水降温析晶，过滤得到坦度螺酮，无需额外纯化，整个后处理操作简便，产物的收率和纯度高，收率达到95％以上，纯度达到99％以上，再与一水柠檬酸进行成盐反应，得到目标产物枸橼酸坦度螺酮，收率达到95％以上，纯度达到99.9％以上，整个反应过程中，反应条件温和，安全性高，成本低，适于工业化生产。

主权项：1.一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：1顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐、环己烯和溶剂A混合均匀后，在氮气保护下，加入钯碳作为催化剂，在40～60℃的条件下进行还原反应，得到化合物II，过滤，所得滤液减压蒸干；向得到的浓缩物中加入溶剂B，搅拌均匀后，缓慢滴加氨水，再升温至70～120℃进行氨化环合反应，得到化合物III；向所得反应液中加入碱、聚乙二醇400和1,4-二溴丁烷，升温至70～90℃进行第一次缩合反应，制备化合物IV，再加入1-2-嘧啶基哌嗪，升温至110～130℃进行第二次缩合反应，待反应完成后，降温，将得到的反应液中加入水中，搅拌，降温析晶，过滤，干燥得到坦度螺酮；其中，在还原反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与环己烯的摩尔比为1:1～20；所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与钯碳的质量比为1:0.03～0.20，所述钯碳中有效成分含量为5～10％；在氨化环合反应过程中，反应温度为90～110℃，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与氨水的质量比为1:2～5；在第一次缩合反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:1.2～3.0，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与聚乙二醇400的质量比为1:0.1～0.8；所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与碱的摩尔比为1:2.0～5.0，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或氨水；在第二次缩合反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与1-2-嘧啶基哌嗪的摩尔比为1:0.8～1.5；2将步骤1中所得产物坦度螺酮与溶剂C混合，加入活性炭进行脱色处理，过滤，向所得滤液中加入一水柠檬酸，在70～80℃进行成盐反应，得到化合物I，即为枸橼酸坦度螺酮，具体合成路线如下：

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