申请/专利权人：奥锐特药业股份有限公司

申请日：2020-12-10

公开（公告）日：2024-04-26

公开（公告）号：CN114621184B

主分类号：C07D401/04

分类号：C07D401/04;C07C229/60;C07C227/18

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.26#授权;2022.07.01#实质审查的生效;2022.06.14#公开

摘要：本发明提供了一种阿帕他胺的制备方法。具体地，本发明提供的制备方法包括步骤：a在溶剂1中，任选地在碱1的存在下，使式A化合物或其盐和式Ⅱ化合物进行反应，从而得到式Ⅰ化合物；和b使式Ⅰ化合物和甲胺进行反应，从而得到阿帕他胺式B。本发明提供的制备方法步骤简洁，反应条件温和，无需特殊的试剂，操作简便，适合工业化生产。

主权项：1.一种阿帕他胺的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：（1）式A化合物的制备； 各式中，Z1选自下组：OH和OR'；R选自下组：C1-C8烷基、C2-C6烯基；R'选自下组：N-琥珀酰亚胺基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、4至10元杂环基、C3-C8环烷基C1-C2亚烷基、4至10元杂环基C1-C2亚烷基、C6-C10芳基C1-C2亚烷基或5至10元杂芳基C1-C2亚烷基；其中，环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个Rc基团所取代；Rc独立地选自下组1的取代基所取代：卤素、硝基、氧代（=O）、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基或取代或未取代的苯基；所述的取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；并且，式A化合物的制备包括步骤：（1.1）在碱3的存在下，在溶剂3中，使式IV化合物和式V化合物进行反应，从而得到Z1为OH的式A化合物；和（1.2）任选地使Z1为OH的式A化合物反应形成Z1为OR'的式A化合物；（2）在溶剂1中，任选地在碱1的存在下，使式A化合物或其盐和式Ⅱ化合物进行反应，从而得到式Ⅰ化合物；和 步骤（2）中，所述式A化合物为式III化合物，且步骤（2）在碱1的存在下或在碱1和苯酚的存在下进行； 式III中，R同式A化合物中定义；其中，所述的碱1选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、碳酸钾，或其组合；式A化合物与碱1的摩尔比为1:（0.1~5）；式A化合物与苯酚的摩尔比为1：（1~5）；或者，所述式A化合物为式VI化合物，且步骤（2）在碱1不存在下进行； 式VI中，Z为OR'；并且R和R'同式A化合物中定义；并且，步骤（2）中，式A化合物与式II化合物的摩尔比为1:（1~5）；和，（3）使式Ⅰ化合物和甲胺进行反应，从而得到阿帕他胺即式B； 。

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权利要求：

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