申请/专利权人：江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司

申请日：2022-11-25

公开（公告）日：2024-06-21

公开（公告）号：CN118234726A

主分类号：C07D471/10

分类号：C07D471/10;A61K31/497;A61P13/08;A61P35/00

优先权：["20211125 CN 2021114134548","20211228 CN 2021116243681","20220127 CN 2022100975928","20220303 CN 2022102038563","20220906 CN 2022110838876"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.06.21#公开

摘要：一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式I所示的螺环类化合物、其制备方法及含有该螺环类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为雄激素受体降解剂的用途和在制备用于治疗和或预防雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。R‑X1‑X2‑X3‑X4‑AI

主权项：一种通式I所示的化合物或其可药用的盐，R-X 1-X 2-X 3-X 4-A I其中：R为芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-CH 2 nNR aR b、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代； A选自 为单键或者双键； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4和Q 5中一个为碳原子，其余四个相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’； 各个R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、氰基、羟基、硝基和-CH 2 nNR cR d； R 1选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基和烷氧基烷基； R 2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基烷基和烷氧基烷基； X 1为螺环基，其中所述的螺环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 3、-COR 3、-COOR 3、-SO mR 3、-NR 4R 5、-CONR 4R 5、-SO mNR 4R 5、＝O和＝S中的一个或多个取代基所取代； X 2选自-CO-、-SO 2-和-CR 2aR 2b m1-； X 3选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-CH 2 nNR eR f、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代； X 4为-J 1-J 2-J 3-J 4-J 5-；其中J 1与X 3相连接； J 1选自-O-、-S-、-NR 6-、-CO-、-SO 2-、-CR 7R 8 m2-、烯基和炔基； J 2为环烷基或杂环基，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-CH 2 nNR gR h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代； J 3选自-O-、-S-、-NR 6a-、-CO-、-SO 2-、-CR 7aR 8a m3-、烯基、炔基、环烷基和杂环基；其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-CH 2 nNR gR h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代； J 4选自键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-CH 2 nNR gR h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代； J 5选自-CONR 6b-、-NR 6bCO-、-O-、-S-、-NR 6b-、-CO-、-SO 2-、-CR 7bR 8b m4-、烯基、炔基、环烷基和杂环基；其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-CH 2 nNR gR h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代； R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R 6、R 6a和R 6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基； R 2a、R 2b、R 7、R 8、R 7a、R 8a、R 7b和R 8b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基； R 3选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代； R 4和R 5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代； 或者R 4和R 5与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代； n为0、1、2或3；m为0、1或2；m1为0、1、2或3；m2为0、1、2或3；m3为0、1、2或3；且m4为0、1、2或3。

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