申请/专利权人：苏州特瑞药业股份有限公司

申请日：2022-12-28

公开（公告）日：2024-06-28

公开（公告）号：CN118255842A

主分类号：C07K7/08

分类号：C07K7/08;C07K1/04;C07K1/06;C07K1/14

优先权：

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.06.28#公开

摘要：本发明公开了一种利那洛肽的固液相合成方法。本发明通过固相合成利那洛肽线性肽前体，在液相中逐步定向脱除半胱氨酸的保护基并氧化成环，经纯化、冻干，最终制得利那洛肽成品，本发明采用正交策略将利那洛肽肽序中的六个半胱氨酸逐对氧化成环，极大的降低了合成中二硫键错配杂质的产生，降低了纯化难度，提高了收率，本发明反应条件温和，物料常见，操作便捷，适用于大规模工业化生产，总收率可到50.23％。

主权项：1.一种利那洛肽的固液相合成方法，其特征在于，所述合成方法步骤如下：1Fmoc-TyrtBu-Resin制备：Fmoc-TyrtBu-OH与固相载体反应，制得Fmoc-TyrtBu-Resin；2利那洛肽线性肽前体肽树脂制备：以Fmoc-TyrtBu-Resin为固相载体，按照利那洛肽序中的氨基酸顺序依次偶联剩余的13个氨基酸，制得利那洛肽肽树脂，结构如下：NH2-1CysMob-2CysAcm-3GluOtBu-4TyrtBu-5Cystrt-6CysMob-7Asntrt- 8Pro-9Ala-10CysAcm-11ThrtBu-12Gly-13Cystrt-14TyrtBu-Resin3利那洛肽线性肽前体制备：使用切割试剂将步骤2中得到的利那洛肽肽树脂从固相载体上切割下来，并切除氨基酸侧链上的保护基，沉降干燥得到含有Acm和Mob保护基的利那洛肽线性肽前体，结构如下：NH2-1CysMob-2CysAcm-3Glu-4Tyr-5Cys-6CysMob-7Asn-8Pro-9Ala-10CysAcm- 11Thr-12Gly-13Cys-14Tyr-OH4第一对二硫键的氧化：将步骤3中制得的利那洛肽线性肽前体溶解在缓冲盐溶液中，加入适量的氧化剂，氧化形成第一对二硫键，其结构如下： 5第二对二硫键的氧化：将步骤4中制得的样品脱盐处理后浓缩，将浓缩液溶解在合适的溶液里，加氧化剂，脱除Acm的同时氧化形成第二对二硫键，其结构如下： 6第三对二硫键的氧化：将步骤5中制得的样品经脱盐浓缩后冻干，用切割试剂处理样品，将样品序列中剩余的一对半胱氨酸的Mob保护基脱除，然后将样品溶解在适当pH的碱性溶液中，复性一段时间后得利那洛肽粗品，其结构如下： 7纯化制备得利那洛肽成品。

全文数据：

权利要求：

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