申请/专利权人：伊玛提克斯生物技术有限公司

申请日：2017-03-02

公开（公告）日：2024-06-28

公开（公告）号：CN109475596B

主分类号：A61K38/17

分类号：A61K38/17;A61K39/00;C07K7/06;C12N5/0783

优先权：["20160308 GB 1603987.7","20160308 US 62/305,222"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.28#授权;2019.04.09#实质审查的生效;2019.03.15#公开

摘要：本发明涉及用于免疫治疗方法的肽、蛋白、核酸和细胞。特别是，本发明涉及癌症的免疫疗法。本发明还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽能够例如作为刺激抗肿瘤免疫反应或体外刺激T细胞并转入患者的疫苗组合物的活性药物成分联合使用的肿瘤相关T细胞CTL肽表位。与主要组织兼容性复合体MHC分子结合的肽或与此同类的肽也可以是抗体、可溶性T细胞受体和其他结合分子的靶标。

主权项：1.一种肽或其药用盐，所述肽由SEQIDNo.1的氨基酸序列组成。

全文数据：子宫癌治疗技术领域本发明涉及用于免疫治疗方法的肽、蛋白质、核酸和细胞。特别是，本发明涉及癌症的免疫疗法。本发明还涉及单独使用或与其他肿瘤相关肽刺激抗肿瘤免疫反应或体外刺激T细胞并转入患者的疫苗复合物的活性药物成分联合使用的肿瘤相关T细胞CTL肽表位。与主要组织兼容性复合体MHC分子结合的肽或与此同类的肽也可以是抗体、可溶性T细胞受体和其他结合分子的靶标。本发明涉及数种新型肽序列及其变体，它们源自人肿瘤细胞的HLA-I类分子，可用于引发抗肿瘤免疫反应的疫苗组合物中或作为开发药物免疫活性化合物和细胞的目标。背景技术子宫癌-子宫体癌子宫内膜癌是女性第六大常见癌症。全球范围内，每10万人中的确诊发病率为8.2，占女性癌症病例的4.8％。2012年，32万名女性被诊断患有子宫内膜癌。每10万名女性的死亡率为1.8，远低于发病率。宫颈癌是女性第四大癌症，2012年有52.8万例诊断病例，相当于10万名女性中发病率为14例，或者说占女性所有确诊癌症病例的7.9％。再者，每10万名宫颈癌病例的死亡率为6.8，明显低于发病率WorldCancerReport,2014。子宫内膜癌的发生率在不同国家差异很大；近三分之二的估计新发病例发生在人类发展水平很高或高水平的国家。因此，北欧和东欧及北美洲的发病率有所升高年龄标准化率ASR分别为1410万和1910万，北非和西亚发病率往往较低ASR＝510万WorldCancerReport,2014。宫颈癌主要影响资源贫乏国家的女性；全球负担的近70％发生在人类发展水平低或中等的地区，在印度诊断出的病例占全部新发宫颈癌病例的五分之一以上。该疾病是全球184个国家中的39个国家女性中最常见的癌症，是45个国家女性中癌症死亡的主要原因。这些国家主要分布在撒哈拉以南非洲地区ASR＝35100,000、亚洲部分地区以及中美洲和南美洲的一些国家ASR＝21100,000。最低的发病率往往在西欧ASR＝11100,000、北美、澳大利亚和新西兰以及地中海东部地区WorldCancerReport,2014。子宫内膜癌的1年存活率约为92％，宫颈癌约为87％SEERStatfacts,2014。子宫内膜癌的5年存活率为82％，宫颈癌为68％。对于许多癌症，子宫内膜癌是与年龄有关的疾病。对于女性，子宫内膜癌死亡概率在50岁以前为＝70％＝++++表10B：本发明HLAI类肽的体外免疫原性申请人对本发明的HLA-A*02限制肽所做的体外免疫原性实验的示例性结果。提示了体外免疫原性实验的结果。阳性孔和供体其他可评价的百分比概括为＝70％＝++++SeqIDNo序列阳性孔[％]1KLLDNLHDL+2VLLDIFTGV+++3GLDGATYTV++++6SLLSELVEA+7SILSLLIKL++9SLYPGTETM+10AILDVVVNL+14FLVDSLISA++20ALLGFVTDL++23GLGPNLVGV++++实施例4肽的合成所有的肽透过使用Fmoc策略以标准、广为接受的固相肽合成法合成。每个肽的身份和纯度已使用质谱和RP-HPLC分析法确定。用冻干法三氟乙酸盐获得白色至类白色的肽，纯度为50％。所有的TUMAP优选作为三氟乙酸盐或乙酸盐进行给药，其他药用盐形式也可以。实施例5MHC结合测定本发明基于T细胞疗法的候选肽进一步测试其MHC结合能力亲和性。单个肽-MHC复合体透过UV-配体交换产生，其中，紫外线敏感肽经紫外线照射后裂解，与分析的相关肽交换。只有能够有效地结合并稳定肽接受MHC分子的候选肽才能阻止MHC复合物的解离。为了确定交换反应的产率，将基于稳定MHC复合物轻链β2m的检测结果进行ELISA测定。检测总体上按照Rodenko等人在Rodenkoetal.,2006中描述的方法进行。96孔Maxisorp板NUNC在室温下在PBS中以2ugml链霉包被过夜，用4倍洗涤并在37℃下在含封闭缓冲液的2％BSA中封闭1小时。折迭的HLA-A*02:01MLA-001单体作为标准品，涵盖15-500ngml的范围。紫外线交换反应的肽-MHC单体在封闭缓冲液中稀释100倍。样本在37℃下孵育1小时，洗涤四次，在37℃下以2ugmlHRP缀合抗-β2m温育1小时，再次洗涤，并以NH2SO4封堵的TMB溶液进行检测。在450nm处测量吸收。在生成和产生抗体或其片段时和或T细胞受体或其片段时，通常优选显示为高交换产率优选为高于50％，最优选为高于75％的候选肽，这是因为它们对MHC分子表现出足够的亲合力，并能防止MHC复合物的解离。表11：MHC-I类结合分数。HLA-I类限制肽与HLA-A*02:01的结合根据肽交换产量评估范围：10％＝+；20％＝++；50＝+++；75％＝++++参考文献列表Accardi,L.etal.,Int.JCancer1342014:2742-2747Allison,J.P.etal.,Science2701995:932-933AmericanCancerSociety,2015,www.cancer.orgAn,Q.etal.,Haematologica942009:1164-1169Andersen,R.S.etal.,Nat.Protoc.72012:891-902Appay,V.etal.,Eur.JImmunol.362006:1805-1814Aung,C.S.etal.,Carcinogenesis302009:1962-1969Banchereau,J.etal.,Cell1062001:271-274Beatty,G.etal.,JImmunol1662001:2276-2282Beggs,J.D.,Nature2751978:104-109Benjamini,Y.etal.,JournaloftheRoyalStatisticalSociety.SeriesBMethodological,Vol.571995:289-300Boulter,J.M.etal.,ProteinEng162003:707-711Braumuller,H.etal.,Nature2013Brossart,P.etal.,Blood901997:1594-1599Bruckdorfer,T.etal.,Curr.Pharm.Biotechnol.52004:29-43Burger,H.etal.,Leukemia81994:990-997Card,K.F.etal.,CancerImmunol.Immunother.532004:345-357Chanock,S.J.etal.,Hum.Immunol.652004:1211-1223Cheung,A.K.etal.,Oncotarget.62015:13434-13447Cheung,K.F.etal.,Cancer1182012:947-959Cho,S.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A1082011:20778-20783Cohen,C.J.etal.,JMol.Recognit.162003a:324-332Cohen,C.J.etal.,JImmunol.1702003b:4349-4361Cohen,S.N.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A691972:2110-2114Cole,S.P.etal.,Science2581992:1650-1654Coligan,J.E.etal.,CurrentProtocolsinProteinScience1995Colombetti,S.etal.,JImmunol.1762006:2730-2738Coosemans,A.etal.,AnticancerRes332013:5495-5500Corral,R.etal.,PLoS.One.82013:e71211Curry,M.C.etal.,JBiolChem2872012:28598-28608Das,A.etal.,Mol.Immunol.562013:113-122Dedes,K.J.etal.,Sci.Transl.Med.22010:53ra75Della,PerutaM.etal.,CancerRes702010:8896-8906Deng,J.etal.,Oncotarget.52014:3173-3183Deng,J.etal.,Br.JSurg.1032016:407-416Dengjel,J.etal.,ClinCancerRes122006:4163-4170Denkberg,G.etal.,JImmunol.1712003:2197-2207Diaz-Griffero,F.etal.,Virology3782008:233-242Donnard,E.etal.,Oncotarget.52014:9199-9213Falk,K.etal.,Nature3511991:290-296Fang,Z.etal.,JBiolChem2882013:7918-7929Follenzi,A.etal.,NatGenet.252000:217-222Fong,L.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A982001:8809-8814Fukushima,Y.etal.,Eur.JCancer351999:935-938Gabrilovich,D.I.etal.,Nat.Med21996:1096-1103Gao,Q.etal.,ClinCancerRes2016Gattinoni,L.etal.,Nat.Rev.Immunol.62006:383-393Gnjatic,S.etal.,ProcNatl.Acad.Sci.U.S.A1002003:8862-8867Godkin,A.etal.,Int.Immunol91997:905-911Green,J.etal.,Cochrane.Database.Syst.Rev2005:CD002225Green,M.R.etal.,MolecularCloning,ALaboratoryManual4th2012Greenfield,E.A.,Antibodies:ALaboratoryManual2nd2014Gustafsson,C.etal.,TrendsBiotechnol.222004:346-353Hao,B.etal.,CancerRes642004:4378-4384Heubach,J.etal.,Mol.Cancer142015:108Hollander,L.etal.,CancerRes762016:3884-3894Hung,C.F.etal.,Immunol.Rev2222008:43-69Hwang,M.L.etal.,JImmunol.1792007:5829-5838Jain,S.etal.,JVirol.892015:4449-4456Jaiswal,A.S.etal.,Bioorg.Med.ChemLett.242014:4850-4853Janoueix-Lerosey,I.etal.,Oncogene232004:5912-5922Jung,G.etal.,ProcNatlAcadSciUSA841987:4611-4615Kibbe,A.H.,HandbookofPharmaceuticalExcipientsrd2000Kim,N.etal.,GenomicsInform.112013:239-244Krieg,A.M.,Nat.Rev.DrugDiscov.52006:471-484Krishnan,N.M.etal.,Mol.CancerRes142016:805-819Kuball,J.etal.,Blood1092007:2331-2338Laczmanska,I.etal.,ActaBiochim.Pol.582011:467-470Landi,S.etal.,CancerRes662006:11062-11069Le,A.P.etal.,Oncotarget.62015:7293-7304LeitlinieEndometriumkarzinom,032034,2008Li,D.etal.,ClinCancerRes152009:740-746Li,J.etal.,JCellMol.Med192015:2793-2805Li,Q.etal.,JGastroenterol.Hepatol.292014:835-842Liddy,N.etal.,Nat.Med.182012:980-987Ljunggren,H.G.etal.,JExp.Med1621985:1745-1759Longenecker,B.M.etal.,AnnN.Y.Acad.Sci.6901993:276-291Lonsdale,J.,Nat.Genet.452013:580-585Lu,Y.etal.,JBiolChem2872012:41014-41022Lukas,T.J.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A781981:2791-2795Lukka,H.etal.,ClinOncolRColl.Radiol.142002:203-212Lundblad,R.L.,ChemicalReagentsforProteinModification3rd2004Ma,Z.etal.,Int.JClinExp.Pathol.82015:5071-5079Malik,M.F.etal.,Histol.Histopathol.292014:151-165Mandell,M.A.etal.,Dev.Cell302014a:394-409Mandell,M.A.etal.,Autophagy.102014b:2387-2388Matsuo,M.etal.,Biochem.Biophys.ResCommun.4202012:901-906Mehrotra,M.etal.,Leuk.Lymphoma552014:2538-2548Merry,C.etal.,CellCycle92010:279-283Metzger,M.J.etal.,JVirol.842010:1874-1880Meziere,C.etal.,JImmunol1591997:3230-3237Morgan,R.A.etal.,Science3142006:126-129Mori,M.etal.,Transplantation641997:1017-1027Mortara,L.etal.,ClinCancerRes.122006:3435-3443Mueller,L.N.etal.,JProteome.Res.72008:51-61Mueller,L.N.etal.,Proteomics.72007:3470-3480Mumberg,D.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A961999:8633-8638Muvarak,N.etal.,Mol.CancerRes132015:699-712NationalCancerInstitute,5-6-2015,www.cancer.govNooter,K.etal.,Br.JCancer761997:486-493Norris,M.D.etal.,N.Engl.JMed.3341996:231-238Pawlica,P.etal.,JGen.Virol.962015:874-886Piasecka,D.etal.,PostepyBiochem.612015:198-206Pinheiro,J.etal.,nlme:LinearandNonlinearMixedEffectsModelshttp:CRAN.R-project.orgpacke＝nlme2015Plebanski,M.etal.,Eur.JImmunol251995:1783-1787Porta,C.etal.,Virology2021994:949-955Rahim,S.etal.,PLoS.One.92014:e114260Rammensee,H.G.etal.,Immunogenetics501999:213-219RefSeq,TheNCBIhandbook[Internet],Chapter18,2002,http:www.ncbi.nlm.nih.govbooksNBK21091Ribiczey,P.etal.,Biochem.Biophys.ResCommun.4642015:189-194Ribiczey,P.etal.,CellCalcium422007:590-605Richardson,M.W.etal.,Mol.Ther.222014:1084-1095Rimkus,C.etal.,ClinGastroenterol.Hepatol.62008:53-61Rini,B.I.etal.,Cancer1072006:67-74Rock,K.L.etal.,Science2491990:918-921Rodenko,B.etal.,Nat.Protoc.12006:1120-1132S3-LeitlinieZervixkarzinom,032033OL,2014Safarpour,D.etal.,Arch.Pathol.LabMed.1392015:612-617Saiki,R.K.etal.,Science2391988:487-491Schmitt,T.M.etal.,Hum.GeneTher.202009:1240-1248Scholten,K.B.etal.,ClinImmunol.1192006:135-145Scholz,B.etal.,Dev.Cell362016:79-93Seeger,F.H.etal.,Immunogenetics491999:571-576SEERStatfacts,2014,http:seer.cancer.govSharpe,D.J.etal.,Oncotarget.52014:8803-8815Sherman,F.etal.,LaboratoryCourseManualforMethodsinYeastGenetics1986Shu,S.T.etal.,AnticancerRes302010:1937-1946Singh-Jasuja,H.etal.,CancerImmunol.Immunother.532004:187-195Small,E.J.etal.,JClinOncol.242006:3089-3094Srihari,S.etal.,Bioinformatics.292013:1553-1561Stevanovic,S.etal.,JClinOncol332015:1543-1550Sturm,M.etal.,BMC.Bioinformatics.92008:163Sullivan,G.F.etal.,JClinInvest1052000:1261-1267Tan,J.etal.,JCellPhysiol2282013:2305-2313Teufel,R.etal.,CellMol.LifeSci.622005:1755-1762Tran,E.etal.,Science3442014:641-645Udali,S.etal.,ClinEpigenetics.72015:43Vanaja,D.K.etal.,ClinCancerRes122006:1128-1136Vardhini,N.V.etal.,Tumour.Biol352014:10855-10860Varga,K.etal.,CellCalcium552014:78-92Vici,P.etal.,JExp.ClinCancerRes332014:29Walter,S.etal.,J.Immunol.1712003:4974-4978Walter,S.etal.,NatMed.182012:1254-1261Wang,N.etal.,Arch.Gynecol.Obstet.2832011:103-108Wang,Y.Y.etal.,WorldJSurg.Oncol132015:259Willcox,B.E.etal.,ProteinSci.81999:2418-2423Wilting,S.M.etal.,GenesChromosomes.Cancer472008:890-905WorldCancerReport,2014Yang,H.etal.,OncolRep.342015a:1681-1691Yang,Q.etal.,Oncotarget.62015b:3268-3279Ye,S.M.etal.,ZhonghuaYi.Xue.ZaZhi.922012:1954-1958Zaremba,S.etal.,CancerRes.571997:4570-4577Zhang,L.etal.,JExp.ClinCancerRes282009a:78Zhang,Y.W.etal.,Mol.Cell352009b:442-453Zufferey,R.etal.,JVirol.731999:2886-2892序列表伊玛提克斯生物技术有限公司子宫癌治疗I32947WOGB1603987.72016-03-08US62305,2222016-03-0873SIPOSequenceListing1.019PRT智人Homosapiens1LysLeuLeuAspAsnLeuHisAspLeu1529PRT智人Homosapiens2ValLeuLeuAspIlePheThrGlyVal1539PRT智人Homosapiens3GlyLeuAspGlyAlaThrTyrThrVal15411PRT智人Homosapiens4ArgLeuAspIleGlnGlyThrGlyGlnLeuLeu151059PRT智人Homosapiens5SerLeuPheAspGluValArgGlnIle1569PRT智人Homosapiens6SerLeuLeuSerGluLeuValGluAla1579PRT智人Homosapiens7SerIleLeuSerLeuLeuIleLysLeu1589PRT智人Homosapiens8SerValMetGluLeuLeuGlnGlyVal1599PRT智人Homosapiens9SerLeuTyrProGlyThrGluThrMet15109PRT智人Homosapiens10AlaIleLeuAspValValValAsnLeu15119PRT智人Homosapiens11AlaLeuAspProIleIleHisGlyLeu151211PRT智人Homosapiens12AlaLeuAlaProSerGluGlyValGlnAlaAla1510139PRT智人Homosapiens13AlaLeuGlnAsnLysValValAlaLeu15149PRT智人Homosapiens14PheLeuValAspSerLeuIleSerAla15159PRT智人Homosapiens15GlyLeuLeuSerValGluLeuArgVal15169PRT智人Homosapiens16LysLeuAsnSerSerIleGlnTyrVal151710PRT智人Homosapiens17LysLeuTrpGluGluSerThrAlaGlnVal1510189PRT智人Homosapiens18SerLeuLeuArgCysProAlaLysAla15199PRT智人Homosapiens19TyrLeuGluThrMetAsnIleThrLeu15209PRT智人Homosapiens20AlaLeuLeuGlyPheValThrAspLeu15219PRT智人Homosapiens21ValLeuGlyProGluGlyGlnLeuVal15229PRT智人Homosapiens22ValLeuValSerSerValLeuGlyVal15239PRT智人Homosapiens23GlyLeuGlyProAsnLeuValGlyVal15249PRT智人Homosapiens24IleLeuAspAlaGlnThrAlaPheVal15259PRT智人Homosapiens25IleLeuLeuGluLeuPheThrHisVal15269PRT智人Homosapiens26SerValLeuAlaGlyValValGlyVal15279PRT智人Homosapiens27ValLeuAsnProGluThrThrValVal15289PRT智人Homosapiens28GlyLeuAspGluAlaIleArgLysVal15299PRT智人Homosapiens29IleGlyIleGlyProValLeuAsnIle15309PRT智人Homosapiens30ThrLeuLeuAspArgValAlaValIle15319PRT智人Homosapiens31AlaLeuLeuThrAlaValThrAsnVal15329PRT智人Homosapiens32GlyLeuIleGluAsnThrTyrGlnLeu153310PRT智人Homosapiens33SerMetThrThrAsnLeuAspLeuLysVal1510349PRT智人Homosapiens34AlaIleAlaGlyArgLeuLeuGlyVal15359PRT智人Homosapiens35ThrLeuLeuProThrLeuTyrGluIle15369PRT智人Homosapiens36SerLeuLeuSerAspIleIleAlaLeu15379PRT智人Homosapiens37ValLeuLeuAlaThrValThrGluLeu153811PRT智人Homosapiens38ArgIleLeuAspIleAspIleProLeuSerVal1510399PRT智人Homosapiens39AlaLeuAspGlyLysIleTyrGluLeu154010PRT智人Homosapiens40GlyLeuLeuGlyGlyValIleMetMetVal1510419PRT智人Homosapiens41TyrIleAspAspIlePheSerGlyVal15429PRT智人Homosapiens42PheLeuSerGlyTyrTyrValThrLeu15439PRT智人Homosapiens43ValIleAlaAsnGluIleGluLysVal15449PRT智人Homosapiens44PheLeuAsnGlyLeuGluIleLeuLeu15459PRT智人Homosapiens45ValLeuLeuHisValSerValLeuLeu15469PRT智人Homosapiens46AsnMetAspAspValIleTyrTyrVal15479PRT智人Homosapiens47GlyLeuValGluGlnLeuTyrAspLeu15489PRT智人Homosapiens48IleLeuAlaGluThrGlnProGluLeu15499PRT智人Homosapiens49AlaLeuLeuGluLeuLeuHisGluLeu15509PRT智人Homosapiens50ThrLeuSerThrValIleAlaThrVal15519PRT智人Homosapiens51ThrValProProValPheValSerVal155210PRT智人Homosapiens52AlaLeuIleSerGluLysLeuGluThrLeu1510539PRT智人Homosapiens53ValMetHisAspSerSerPheSerVal15549PRT智人Homosapiens54ThrLeuSerAspValValValGlyLeu15559PRT智人Homosapiens55LysIleAspGluLysAsnPheValVal15569PRT智人Homosapiens56LeuLeuLeuGluIleLeuHisGluIle155710PRT智人Homosapiens57AlaLeuAlaAspLeuThrGlyThrValVal1510589PRT智人Homosapiens58GlyValLeuGluAsnIlePheGlyVal15599PRT智人Homosapiens59GlnLeuLeuAlaGlyValPheLeuAla15609PRT智人Homosapiens60LysLeuPheAsnGluPheIleGlnLeu156110PRT智人Homosapiens61IleLeuSerGlyIleGlyValSerGlnVal1510629PRT智人Homosapiens62SerLeuTrpGlyGlyAspValValLeu156310PRT智人Homosapiens63ArgLeuLeuSerAlaAlaGluAsnPheLeu1510649PRT智人Homosapiens64AlaLeuTyrAspSerValIleLeuLeu156510PRT智人Homosapiens65GlyLeuAlaProGlyGlyLeuAlaValVal1510669PRT智人Homosapiens66SerLeuPheSerSerProProGluIle15679PRT智人Homosapiens67AlaLeuGlnProLeuLeuHisThrVal15689PRT智人Homosapiens68SerLeuAlaGluValAsnThrGlnLeu15699PRT智人Homosapiens69ValLeuThrGluPheThrArgGluVal15709PRT智人Homosapiens70LysLeuGlyAlaValPheAsnGlnVal15719PRT智人Homosapiens71SerLeuHisAsnGlyValIleGlnLeu157210PRT智人Homosapiens72GluLeuAlaGlyIleGlyIleLeuThrVal1510739PRT智人Homosapiens73TyrLeuLeuProAlaIleValHisIle15

权利要求：1.一种肽及其药用盐，所述肽包括选自SEQIDNo.1至SEQIDNo.54的氨基酸序列、以及与SEQIDNo.1至SEQIDNo.54具有至少88％同源性的其变体序列，其中变体肽与主要组织兼容性复合体MHC结合和或诱导T细胞与该变体肽发生交叉反应，其中所述肽不是全长多肽。2.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽有能力与MHC-I或-II类分子结合，其中所述肽与MHC结合时能够被CD4和或CD8T细胞识别。3.根据权利要求1或2所述的肽或其变体，其中氨基酸序列包括SEQIDNo.1至SEQIDNo.54中任一个的连续氨基酸延伸区段。4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽或其变体，其中所述肽或其变体的总长度为8至100个氨基酸、优选为8至30个氨基酸、更优选为8至16个氨基酸、最优选为该肽由或基本由SEQIDNo.1至SEQIDNo.54中任一项的氨基酸序列组成。5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽或其变体，其中所述肽被修饰，和或包含非肽键。6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽或其变体，其中所述肽为融合蛋白的一部分，尤其包含HLA-DR抗原相关不变链Ii的N-端氨基酸。7.一种抗体或其片段，特别是可溶性或膜结合性抗体，优选为单克隆抗体，其特异性地识别权利要求1至5中任一项所述的肽或其变体，优选为与MHC分子结合时的权利要求1至5中任一项所述的肽或变体。8.一种T细胞受体或其片段，优选为可溶性或膜结合性受体，其与HLA配体反应，其中所述配体是权利要求1至5中任一项所述的肽或其变体，优选为与MHC分子结合时的权利要求1至5中任一项所述的肽或变体。9.根据权利要求8所述的T细胞受体，其中所述配体的氨基酸序列与SEQIDNo.1至SEQIDNo.54中的任一个至少88％相同，或者其中所述配体的氨基酸序列由SEQIDNo.1至SEQIDNo.54中的任一个构成。10.根据权利要求8或9所述的T细胞受体，其中所述T细胞受体以可溶性分子提供并任选地具有其他效应子功能，如免疫刺激结构域或毒素。11.一种适体，其特异性地识别权利要求1至5中任一项所述的肽或其变体，优选为权利要求1至5中任一项所述的与MHC分子结合的肽或其变体。12.一种核酸或一种表达该核酸的表达载体，该核酸编码权利要求1至5中任一项所述的肽或其变体、权利要求7所述的抗体或其片段、权利要求8或9所述的T细胞受体或其片段，且任选地连接到异源启动子序列。13.一种重组宿主细胞，其包括权利要求1至6中任一项所述的肽、权利要求7所述的抗体或其片段、权利要求8或9所述的T细胞受体或其片段、或权利要求12所述的核酸或表达载体，其中所述宿主细胞优选为抗原提呈细胞，例如树突状细胞、T细胞或NK细胞。14.一种体外制备激活的T淋巴细胞的方法，该方法包括将T细胞与载有抗原的人I或II类MHC分子体外接触一段时间，该时间足以以抗原特异性的方式激活T细胞，人I或II类MHC分子在合适的抗原提呈细胞表面或人工模拟的抗原提呈细胞结构表面上表达，其中所述抗原为权利要求1至4中任一项所述的肽。15.一种激活的T淋巴细胞，由权利要求14所述的方法制成，其有选择性地识别一种细胞，该细胞提呈含权利要求1至4中任一项给定氨基酸序列的多肽。16.一种药物组合物，其包含至少一种活性成分、或者经结合或经标记的活性成分，以及药学上可接受的载体，和任选地药学上可接受的赋形剂和或稳定剂，该活性成分选自权利要求1至6中任一项所述的肽、权利要求7所述的抗体或其片段、权利要求8或9所述的T细胞受体或其片段、权利要求11所述的适体、权利要求12所述的核酸或表达载体、权利要求13所述的宿主细胞、或权利要求15所述的激活的T淋巴细胞。17.一种用于制备权利要求1至6中任一项所述的肽或其变体、权利要求7所述的抗体或其片段、或权利要求8或9所述的T细胞受体或其片段的方法，所述方法包括培养权利要求13所述的宿主细胞，以及从所述宿主细胞和或其培养基中分离出所述肽或其变体、所述抗体或其片段、或所述T细胞受体或其片段。18.权利要求1至6中任一项所述的肽、权利要求7所述的抗体或其片段、权利要求8或9所述的T细胞受体或其片段、权利要求11所述的适体、权利要求12所述的核酸或表达载体、权利要求13所述的宿主细胞、或权利要求15所述的激活的T淋巴细胞在药物中的用途。19.一种杀灭患者中靶细胞的方法，其中该靶细胞提呈含有权利要求1至4中任一项给出的氨基酸序列的多肽，所述方法包括向患者施用有效量的权利要求15所述的T细胞。20.权利要求1至6中任一项所述的肽、权利要求7所述的抗体或其片段、权利要求8或9所述的T细胞受体或其片段、权利要求11所述的适体、权利要求12所述的核酸或表达载体、权利要求13所述的宿主细胞、或权利要求15所述的激活的T淋巴细胞在癌症诊断和或治疗或抗癌药物制备中的用途。21.根据权利要求20所述的用途，其中所述癌症选自卵巢癌、肝细胞癌、结直肠癌、成胶质细胞瘤、胃癌、食管癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病、胆囊癌和胆管癌、膀胱癌、子宫癌、头颈鳞状细胞癌、间皮瘤和其他肿瘤，这些肿瘤过表达能够衍生得到SEQIDNo.1至SEQIDNo.54的肽的蛋白。22.一种试剂盒，包括：a容器，包含药物组合物，该药物组合物含有权利要求1至6中任一项所述的肽、权利要求7所述的抗体或其片段、权利要求8或9所述的T细胞受体或其片段、权利要求11所述的适体、权利要求12所述的核酸或表达载体、权利要求13所述的宿主细胞、或权利要求15所述的激活的T淋巴细胞，以溶液或冻干的形式；b任选地，第二个容器，其含有冻干剂型的稀释液或重构液；c任选地，至少一种以上选自SEQIDNo.1至SEQIDNo.71的肽，以及d任选地，i使用溶液或ii重构和或使用冻干剂型的说明书。23.根据权利要求22所述的试剂盒，进一步包括一个或多个iii缓冲剂，iv稀释剂，v过滤液，vi针，或v注射器。24.一种用于产生个性化抗癌疫苗或用于个体患者的基于化合物的疗法和或细胞疗法的方法，所述方法包括：a识别个体患者的肿瘤样本所提呈的肿瘤相关肽TUMAP；b将a中识别的肽与已经针对免疫原性和或在肿瘤中相对正常组织过提呈进行预先筛选的肽库进行比较；c选择库中的与在该患者中识别的TUMAP匹配的至少一种肽；以及d基于步骤c生产和或构建个性化疫苗或基于化合物的疗法或细胞疗法。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述TUMAP通过以下方法识别：a1将肿瘤样本的表达数据与肿瘤样本组织类型相应的正常组织样本的表达数据进行比较，以识别在肿瘤样本中过表达或异常表达的蛋白；和a2将表达数据与肿瘤样本中与MHCI类和或II类分子结合的MHC配体的序列相关联，以识别源自于肿瘤过表达或异常表达的蛋白的MHC配体。26.根据权利要求24或25所述的方法，其中MHC配体的序列的识别是通过洗脱由肿瘤样本分离的MHC分子的结合肽，并对所洗脱的配体进行测序而进行的。27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中与肿瘤样本组织类型相应的正常组织样本获得自同一患者。28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中包含在库中的肽基于以下步骤进行识别：aa.通过高度平行的方法，例如微阵列或基于测序的表达谱，进行全基因组信使核糖核酸mRNA表达分析，其包括识别相较于正常组织在恶性组织中过表达的基因；ab.选择步骤aa检测到的有选择地表达或过表达的基因所编码的肽，以及ac.通过选定的肽确定体内T细胞反应的诱导，包括使用来自健康供体或所述患者的人类T细胞而进行的体外免疫原性测定；或ba.用质谱法识别来自所述肿瘤样本的HLA配体；bb.通过高度平行的方法，例如微阵列或基于测序的表达谱，进行全基因组信使核糖核酸mRNA表达分析，其包括识别相较于正常组织在恶性组织中过表达的基因；bc.比较所识别的HLA配体与该基因表达数据；bd.选择步骤bc检测到的有选择地表达或过表达的基因所编码的肽；be.重新检测肿瘤组织上且在健康组织上缺乏或不经常检测到的由步骤bd选定的TUMAP，并确定在mRNA水平上过表达的相关性；以及bf.通过选定的肽确定体内T细胞反应的诱导，包括使用来自健康供体或所述患者的人类T细胞的体外免疫原性测定。29.根据权利要求24至28任一项所述的方法，其中包含在库中的肽的免疫原性通过包括体外免疫原性检测、针对个别HLA结合性的患者免疫监测、MHC多聚体染色、ELISPOT分析和或细胞内细胞因子染色的方法而确定。30.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中所述库包括多个选自SEQIDNo.1至SEQIDNo.54的肽。31.根据权利要求24至30中任一项所述的方法，其还包括，识别该肿瘤样本与该个体患者的相应正常组织相比而独特具有的至少一种突变，以及选择与该突变相关的肽，使其包含于疫苗中或用于产生细胞疗法。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述至少一种突变通过全基因组测序而识别。

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