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申请/专利权人：复旦大学

摘要：本发明属于医药技术领域，具体涉及一种可实现乏氧响应的粒径转换的化疗药‑聚合物缀合物及制备方法与应用。所述化疗药为具有氨基或羟基的化疗药物，所述缀合物中，合成了能够响应肿瘤乏氧微环境的连接单元，用于将DGL交联，从而实现在肿瘤内的聚合物纳米颗粒粒径的变化。本发明制得的载药聚合物纳米粒兼容性强，稳定性好，适用于多种化疗药物和疏水性小分子抑制的选择性递送；具有明显的肿瘤蓄积和肿瘤深部穿透能力，可以有效将药物递送至肿瘤深部，起到化疗增敏作用，并降低系统毒性；可有效调节肿瘤微环境，并抑制盘状结构域受体1（DDR1）信号通路，破坏I型胶原蛋白排列，促进淋巴细胞浸润，激活抗肿瘤免疫应答。

主权项：1.一种可实现乏氧响应的粒径转换的化疗药-聚合物缀合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤如下：（1）将2-羟基-5-甲基间苯二甲醇和叔丁基二甲基氯硅烷在咪唑作用下于室温进行反应，得到无色油状产物L1；反应过程如式Ⅰ所示： ；（2）将步骤（1）所述的L1、1-甲基-5-硝基-2-羟甲基咪唑和偶氮二甲酸二乙酯在三苯基膦的作用下于室温进行反应，得到无色针状固体产物L2；反应过程如式Ⅱ所示： ；（3）将步骤（2）所述的L2、Amberlyst-15于室温进行反应，得到白色粉末状固体产物L3；反应过程如式Ⅲ所示： ；（4）将步骤（3）所述的L3在双光气和吡啶的作用下于室温中活化，得到黄色油状产物L4；反应过程如式Ⅳ所示： ；（5）将L4和DDR1抑制剂与第三代树枝状聚赖氨酸和三乙胺混合，完成DDR1抑制剂的装载和DGL的交联，得到产物DGLL；（6）合成马来酰亚胺化的吉西他滨，反应过程如式Ⅴ所示： ；（7）加入冰醋酸调节pH值，将马来酰亚胺化的吉西他滨和亚氨基硫杂环盐酸盐与DGLL于室温下反应，得到装载有吉西他滨的聚合物DGDL；（8）将DGDL溶解于有机溶剂DMF或DMSO中，置于旋转蒸发仪中将有机溶剂旋干，在真空干燥箱中将形成的薄膜干燥后，加入去离子水，使用水浴超声，制备在纯水中均匀分散的网状DGDL聚合物；（9）将步骤（7）中所述DGDL，与靶向生腱蛋白C的核酸适配体GBI-10（序列为5’-CCCAGAGGGAAGACTTTAGGTTCGGTTCACGTCC-3’）混合，当静电吸附完成后，得到化疗药-聚合物缀合物，即载药聚合物纳米粒（DGDL@Apt）。

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