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申请/专利权人：杭州和正医药有限公司;中国科学院上海药物研究所

摘要：本发明公开了一种布鲁顿酪氨酸激酶降解剂，其具有通式I的结构；或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐、前药；还公开了该化合物以及包含该化合物的药物组合物在制备治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病如B细胞或浆细胞增殖性疾病。本发明的化合物具有强效的细胞增殖抑制活性，有效降解布鲁顿酪氨酸激酶，肝微粒代谢稳定性好，较好的口服吸收性质。可应用于在单独或与其他药物联合应用治疗从布鲁顿酪氨酸激酶活性的抑制或降解中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。

主权项：1.一种化合物，其特征在于，具有通式I所示的结构： 或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐，前药；其中：L选自：连接环A和E3的化学基团或化学键；E3选自： Re选自：H、F、Cl、-CH3、-OMe、-CN、-CF3；Rd选自：H、L2Rg；L2选自：R9选自：H、C1-C5烷基；q选自：1、2、3、4或5；Rg选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基；取代基选自氨基、羟基、氰基、卤素；环A选自：3-12元杂环、6-10元芳环、5-12元杂芳环，3-12元环烷、4-12元环炔、3-12元环烯，其中所述的杂环、杂芳环中具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子；R2选自：H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8杂环基、C1-C4烷氨基、-COOH、-NH2、OH、NO2；n选自：0、1、2、3、4；Y1选自：N；Y2选自：N；Y3选自：N、CR5；R5选自：H、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C1-C4烷氧基、氨基、羧基、羟基、氰基；R3选自：H、C1-C8烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8烯烃、C3-C8炔烃、环烷基、杂环基、芳基；R1选自：NR6R7、OR6、SR6、-COR6、-COOR6、-CONR6R7、OCOR6、OCONR6R7、SOR6、SO＝NHR6、SO2NR6R7、NR6COR7、NR6COOR7、C1-C8烷基、3-12元杂环、5-6元杂芳环、C3-C8环烷基、芳环基，其中所述的烷基、杂环、杂芳环、环烷基、芳环基可进一步被一个或者多个选自R8的取代基取代；R8选自：H、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、羧基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、-CORa、-COORa、-CONRaRb、ORa、OCORa、OCONRaRb、SRa、SORa、SO＝NHRa、SO2NRaRb、NRaRb、NRaCORb、NRaCOORb、NRcCONRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基可进一步被一个或者多个取代基取代，取代基包括：H、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、羧基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基；R6、R7各自独立的选自H、C1-C8烷基、胺烷基、羟烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳环基、杂芳基；所述的烷基、胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳环基、杂芳基可进一步被一个或者多个取代基取代，取代基包括H、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、羧基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、-CORa、-COORa、-CONRaRb、ORa、OCORa、OCONRaRb、SRa、SORa、SO＝NHRa、SO2NRaRb、NRaRb、NRaCORb、NRaCOORb、NRcCONRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc；Ra、Rb、Rc各自独立的选自H、卤素、烷基、氨基、羟基、氰基、C3-C8环烷基、烷氨基、烷氧基。

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