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申请/专利权人：博尔特生物治疗药物有限公司

摘要：本发明提供式I的免疫缀合物，其包含通过与一种或多种8‑磺酰基‑2‑氨基苯并氮杂衍生物缀合而连接的抗体。本发明还提供了包含反应性官能团的8‑磺酰基‑2‑氨基苯并氮杂衍生物中间体组合物。这类中间体组合物是用于通过接头或连接部分形成所述免疫缀合物的合适底物。本发明进一步提供用所述免疫缀合物治疗癌症的方法。

主权项：1.一种免疫缀合物，其包含通过接头与一个或多个8-磺酰基-2-氨基苯并氮杂部分共价连接的抗体，并且具有式I：Ab-L-D]pI或其药学上可接受的盐，其中：Ab是所述抗体，其中所述抗体与选自PD-L1、HER2、CEA和TROP2的靶标结合，p是1至8的整数；L是所述接头；D是具有下式的所述8-磺酰基-2-氨基苯并氮杂部分： R1、R2、R3和R4独立地选自由H、C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12碳环基、C6-C20芳基、C2-C9杂环基和C1-C20杂芳基组成的组，其各自独立且任选被一个或多个选自以下的基团取代：-C1-C12烷基二基-NR5-*；-C1-C12烷基二基-NR52；-C1-C12烷基二基-OR5；-C3-C12碳环基；-C3-C12碳环基-*；-C3-C12碳环基-C1-C12烷基二基-NR5-*；-C3-C12碳环基-C1-C12烷基二基-NR52；-C3-C12碳环基-NR5-C＝NR5NR5-*；-C6-C20芳基；-C6-C20芳基二基-*；-C6-C20芳基二基-NR5-*；-C6-C20芳基二基-C1-C12烷基二基-NR5-*；-C6-C20芳基二基-C1-C12烷基二基-C2-C20杂环基二基-*；-C6-C20芳基二基-C1-C12烷基二基-NR52；-C6-C20芳基二基-C1-C12烷基二基-NR5-C＝NR5aNR5-*；-C2-C20杂环基；-C2-C20杂环基-*；-C2-C9杂环基-C1-C12烷基二基-NR5-*；-C2-C9杂环基-C1-C12烷基二基-NR52；-C2-C9杂环基-C＝O-C1-C12烷基二基-NR5-*；-C2-C9杂环基-NR5-C＝NR5aNR5-*；-C2-C9杂环基-NR5-C6-C20芳基二基-C1-C12烷基二基-NR5-*；-C2-C9杂环基-C6-C20芳基二基-*；-C1-C20杂芳基；-C1-C20杂芳基-*；-C1-C20杂芳基-C1-C12烷基二基-NR5-*；-C1-C20杂芳基-C1-C12烷基二基-NR52；-C1-C20杂芳基-NR5-C＝NR5aNR5-*；-C1-C20杂芳基-NR5C＝O-C1-C12烷基二基-NR5-*；-C＝O-*；-C＝O-C1-C12烷基二基-NR5-*；-C＝O-C2-C20杂环基二基-*；-C＝ONR52；-C＝ONR5-*；-C＝ONR5-C1-C12烷基二基-NR5C＝OR5；-C＝ONR5-C1-C12烷基二基-NR5C＝ONR52；-C＝ONR5-C1-C12烷基二基-NR5CO2R5；-C＝ONR5-C1-C12烷基二基-NR5C＝NR5aNR52；-C＝ONR5-C1-C12烷基二基-NR5C＝NR5aR5；-C＝ONR5-C1-C8烷基二基-NR5C2-C5杂芳基；-C＝ONR5-C1-C20杂芳基二基-NR5-*；-C＝ONR5-C1-C20杂芳基二基-*；-C＝ONR5-C1-C20杂芳基二基-C1-C12烷基二基-NR52；-C＝ONR5-C1-C20杂芳基二基-C2-C20杂环基二基-C＝ONR5-C1-C12烷基二基-NR5-*；-NR52；-NR5-*；-NR5C＝OR5；-NR5C＝O-*；-NR5C＝ONR52；-NR5C＝ONR5-*；-NR5CO2R5；-NR5C＝NR5aNR52；-NR5C＝NR5aNR5-*；-NR5C＝NR5aR5；-NR5C＝O-C1-C12烷基二基-NR5-*；-NR5-C2-C5杂芳基；-NR5-S＝O2-C1-C12烷基；-O-C1-C12烷基；-O-C1-C12烷基二基-NR52；-O-C1-C12烷基二基-NR5-*；-O-C＝ONR52；-O-C＝ONR5-*；-O-R5-*；-OR5；-S＝O2-C2-C20杂环基二基-*；-S＝O2-C2-C20杂环基二基-C1-C12烷基二基-NR52；-S＝O2-C2-C20杂环基二基-C1-C12烷基二基-NR5-*；和-S＝O2-C2-C20杂环基二基-C1-C12烷基二基-OH；或者R2和R3一起形成5或6元杂环基环；X1、X2、X3和X4独立地选自由键、C＝O、C＝ONR5、O、NR5、S、SO2和SO2NR5组成的组；R5独立地选自由H、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C6-C20芳基二基、C1-C12烷基和C1-C12烷基二基组成的组，或者两个R5基团一起形成5或6元杂环基环；R5a选自由C6-C20芳基和C1-C20杂芳基组成的组；其中星号*指示L的连接位点，并且其中R1、R2、R3和R4中的一个连接于L；L是选自由以下组成的组的所述接头：-C＝O-PEG-；-C＝O-PEG-C＝ONR6-C1-C12烷基二基-C＝O-Gluc-；-C＝O-PEG-O-；-C＝O-PEG-O-C＝O-；-C＝O-PEG-C＝O-；-C＝O-PEG-C＝O-PEP-；-C＝O-PEG-NR6-；-C＝O-PEG-NR6-C＝O-；-C＝O-PEG-NR6-PEG-C＝O-PEP-；-C＝O-PEG-N+R62-PEG-C＝O-PEP-；-C＝O-PEG-C＝O-PEP-NR6-C1-C12烷基二基-；-C＝O-PEG-C＝O-PEP-NR6-C1-C12烷基二基NR6C＝O-C2-C5单杂环基二基-；-C＝O-PEG-SS-C1-C12烷基二基-OC＝O-；-C＝O-PEG-SS-C1-C12烷基二基-C＝O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-C＝ONR6-C1-C12烷基二基-C＝O-Gluc-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-O-C＝O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-C＝O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-NR5-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-NPEG-CO2H-PEG-NR5-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-C＝ONPEG-CO2H-PEG-NR5-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-NR5-C＝O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-NPEG-CO2H-PEG-C＝O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-C＝ONPEG-CO2H-PEG-C＝O-；-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-C＝O-PEP-；和-琥珀酰亚胺基-CH2m-C＝ONR6-PEG-SS-C1-C12烷基二基-OC＝O-；R6独立地为H或C1-C6烷基；PEG具有下式：-CH2CH2On-CH2m-；m是1至5的整数，并且n是2至50的整数；Gluc具有下式： PEP具有下式： 其中AA独立地选自天然或非天然氨基酸侧链，或者AA中的一个或多个和相邻的氮原子形成5元环脯氨酸氨基酸，并且波浪线指示连接点；Cyc选自C6-C20芳基二基和C1-C20杂芳基二基，其任选地被一个或多个选自F、Cl、NO2、-OH、-OCH3和具有如下结构的葡糖醛酸的基团取代： R7选自由-CHR8O-、-CH2-、-CH2NR8-和-CHR8O-C＝O-组成的组，其中R8选自H、C1-C6烷基、C＝O-C1-C6烷基和-C＝ONR92，其中R9独立地选自由H、C1-C12烷基和-CH2CH2On-CH2m-OH组成的组，其中m是1至5的整数，并且n是2至50的整数，或者两个R9基团一起形成5或6元杂环基环；y是2至12的整数；z是0或1；并且烷基、烷基二基、烯基、烯基二基、炔基、炔基二基、芳基、芳基二基、碳环基、碳环基二基、杂环基、杂环基二基、杂芳基和杂芳基二基独立且任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CHCH32、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CHOHCHCH32、-CCH32CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CH2OPOOH2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CHCH3CN、-CCH32CN、-CH2CN、-CH2NH2、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2NCH32、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2CCH33、-COCHOHCH3、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-CCH32CONH2、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHSO2CH3、-NCH3CCH32CONH2、-NCH3CH2CH2SO2CH3、-NHC＝NHH、-NHC＝NHCH3、-NHC＝NHNH2、-NHC＝ONH2、-NO2、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2NCH32、-OCH2CH2On-CH2mCO2H、-OCH2CH2OnH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OPOOH2、-SO2NCH32、-SCH3、-SO2CH3和-SO3H。

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百度查询： 博尔特生物治疗药物有限公司 抗体缀合的8-磺酰基-苯并氮杂䓬化合物及其用途