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申请/专利权人：赛诺菲

摘要：本发明涉及式I的吡唑并二氮杂萘二酮衍生物、其制备及其作为2型蛋氨酸氨肽酶hMETAP2的选择性抑制剂的治疗用途。

主权项：呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式I化合物，其中：X表示CH或氮原子，Y表示CH或氮原子，其中X或Y为氮原子，R1表示经一个或多个卤素原子取代的C1‑C4烷基，R2表示芳基或杂芳基，其未经取代或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：‑卤素原子‑C1‑C4烷基，其中所述烷基为未经取代的或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、杂环基、C1‑C4烷氧基或羟基或NHR3‑O‑R4‑CONR5R5’‑未经取代或经一个或多个C1‑C4烷基取代的杂环基‑环烷基‑氰基‑NR6R6’‑SO2NR6R6’‑NHSO2R7‑NHCOR7‑COR8，和‑杂芳基R3表示C1‑C4烷基或环烷基，R4表示氢原子或C1‑C4烷基，其中所述烷基为未经取代的或经一个或多个卤素原子或杂环基取代，R5和R5’独立地表示氢原子、C1‑C4烷基或芳基，R6和R6’独立地表示氢原子或C1‑C4烷基，R7表示C1‑C4烷基，和R8表示C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、环烷基或羟基，其中所述芳基是指包含5至10个碳原子的环状芳香族基团；所述杂芳基是指包含5至10个碳原子并包含1至5个选自氮和氧的杂原子的单环芳香族或双环芳香族基团；所述杂环基是指未经取代的或桥接的环状烷基，其包含4至9个成环原子，其中1或2个为选自氧和氮的杂原子；和所述环烷基是指环状C3‑C6烷基。

全文数据：作为METAP22型蛋氨酸氨肽酶抑制剂的吡唑并二氮杂萘二酮衍生物[0001]本发明涉及吡唑并二氮杂萘二酮衍生物、其制备及其治疗用途。[0002]本发明化合物为2型蛋氨酸氨肽酶MetAP2的可逆和选择性抑制剂。[0003]MetAP2为多肽代谢中涉及的普遍存在的基于胞质的金属蛋白酶。[0004]MetAP2催化位于由细胞新合成的蛋白质的N末端蛋氨酸残基的裂解（Bradshaw1八.等，1'185，1998,23,263-267^端蛋氨酸残基的裂解是许多蛋白质和多肽成熟中的重要步骤。其能够使细胞继续通常的翻译后修饰（肉豆蔻酰化，棕榈酰化等），然后降解所述同一蛋白质。然而，MetAP2仅可在第二残基尺寸更小且不带电的条件下裂解该残基。[0005]当活性位点含有两个二价金属原子例如CoII或MnII时MetAP2为活性的（LiX.,ChangY.H.,Biochem.Biophys·Res·Commun·227，1996，152-159。此外，研究已使得可确定人类MetAP2极有可能使用猛作为生理学金属离子Wang等,Biochemistry2003，42,5035-5042。[0000]MetAP2的另一功能是防止蛋白翻译因子eIF2真核起始因子2磷酸化Datta等，1988;Li和Chang，1996。已显示eIF2的磷酸化导致真核细胞中全部蛋白质合成受到抑制。通过结合至蛋白翻译因子（elF2，MetAP2保护α亚基免受抑制性磷酸化（Datta，2000;Kimball，1999;Pestova等，2001。然而，MetAP2活性抑制剂不影响MetAP2阻断elF2磷酸化的能力Griffith,1997，这表明两个功能是独立的。[0007]存在MetAP2同工型:MetAPl。这两种同工型区别在于一个MetAP2的C末端内存在约60个残基的额外螺旋结构域的。真核细胞具有两种形式。这两种形式的突变对于真核细胞是致命的。该结果加强了对于识别对MetAP2具有选择性的抑制剂的兴趣。另一方面，当仅有一种同工型突变时，观察到生长减少LiX·和ChangY·H·，Proc·Nat1·Acad·Sci·1995，92，12357-12361。这些结果证实了蛋氨酸氨肽酶MAP功能对于细胞生长是必需的并且该活性不能通过一个独立于MetAP的途径来接替。[0008]同样存在两种类型的MetAP2抑制剂：可逆抑制剂和不可逆抑制剂。某些已知的不可逆抑制剂为烟曲霉素（fumagillin、TNP-470和卵假散囊菌素ovalicin。在分子水平上，正如烟曲霉素和卵假散囊菌素，TNP-470共价且不可逆结合至MetAP2GriffithE.C.等，Chem.Biol.l997,4,461-471〇[0009]MetAP2已被确认为是衍生自烟曲霉素的抗血管生成剂家族（描述为有效不可逆MetAP2抑制剂）的靶标。MetAP2抑制和由此产生的内皮细胞增殖和新生血管形成的抑制之间的因果联系已清晰地建立GriffithE.C.等，Chem.Biol.1998,95,15183-15188。[0010]在细胞水平上，MetAP2的靶标蛋白质目前仍鲜为人知。其中之一为甘油醛-3-磷酸酯脱氢酶。已在用TNP-470处理内皮细胞期间观察到该酶合成中的一个缺陷。近期的研究支持以下的假设:TNP-470的抗-MetAP2活性为其抗血管生成活性的来源。[0011]已显示不可逆MetAP2抑制剂在肺和肝纤维化治疗中发挥作用。纤维化是组织损伤之后伤痕组织异常形成并导致受侵袭器官的慢性和进行性损伤，其可导致受侵袭器官的严重功能紊乱。可存在许多纤维化原因，但大多数情况下，病痛原因不明并且损伤难以检测。活化的成纤维细胞和肌成纤维细胞的聚集体发展，其构成了大量纤维化病灶的开始。当形成损伤，它们是不可逆且不可消除的。因此，治疗针对的是疾病进展的减缓和改善症状。在这种情况下，不可逆MetAP2抑制剂已在体内模型上显示了肺和肝纤维化的减少。然而，已证明了这些不可逆抑制剂的显著毒性（KrugerE·A·，Exp·OpinionInvest·Drugs，2000;Satchi-FainaroR.等,NatureMedicine，2004〇[0012]本发明提供了式⑴化合物[0014]其中：[0015]X表示CH或氮原子，[0016]Y表示CH或氮原子，其中X或Y为氮原子，[0017]R1表示未经取代或经一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，[0018]R2表示芳基或杂芳基，其未经取代或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：[0019]素原子，[0020]-C1-C4烷基，其中烷基为未经取代的或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、杂环基、（C1-C4烷氧基或羟基或NHR3[0021]-O-R4[0022]-CONR5R5'[0023]-未经取代或经一个或多个C1-C4烷基取代的杂环基[0024]-环烧基[0025]-氰基[0026]-NR6Ri[0027]-SO2NR6Ri[0028]-NHSO2Rt[0029]-NHCOR7[0030]-COR8，和[0031]-杂芳基，[0032]R3表示C1-C4烷基或环烷基，[0033]R4表示氢原子或（C1-C4烷基，其中烷基为未经取代或经一个或多个卤素原子或杂环基取代，[0034]R#PR5,独立地表示氢原子、（C1-C4烷基或芳基，[0035]R6和R6,独立地表示氢原子或C1-C4烷基，[0036]R7表示Cl-C4烷基，和[0037]R8表示C1-C4烷基、（C1-C4烷氧基、环烷基或羟基。[0038]式I化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物，形成了本发明的一部分。[0039]式⑴化合物还可以互变异构体形式存在并且为本发明的一部分。[0040]式（I化合物可以碱或与酸或碱的加成盐特别是药用盐）的形式存在。这些盐形成了本发明的一部分。[0041]这些盐有利地以药用酸诸如盐酸制备，但是用于例如纯化或分离式（I化合物的其他酸的盐也形成了本发明的一部分。[0042]在本发明的上下文中，某些术语具有以下定义：[0043]-卤素原子:氟、氯、溴或碘原子；[0044]-烷基:直链或支链饱和脂族基团。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基等；[0045]-环烷基:环状C3-C6烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等；[0046]-烷氧基烷基，其中烷基如上定义。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基赘等；[0047]-氰基：基团CN;[0048]-轻基:基团0H;[0049]-芳基:包含5至10个碳原子的环状芳香族基团。芳基的实例包括苯基；[0050]-杂芳基:包含5至10个碳原子并包含1至5个杂原子诸如氮和氧的单环芳香族或双环芳香族基团。杂芳基的实例包括吡啶基、2-吡啶基、4-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、嘧啶基和喹啉基；[0051]-杂环基:未经取代的或桥接的环状烷基，其包含4至9个成环原子，其中1或2个为杂原子，诸如氧或氮。杂环基的实例包括吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基和二氮杂环庚烷基。[0052]在作为本发明主题的式（I化合物中，第一组化合物包括其中X表示氮原子且Y表示CH的化合物。[0053]在作为本发明主题的式（I化合物中，第二组化合物包括其中X表示CH且Y表示氮原子的化合物。[0054]在作为本发明主题的化合物中，第三组化合物包括其中Rl表示未经取代或经一个或多个氟原子取代的C1-C4烷基更优选三氟乙基）的式（I化合物。[0055]在作为本发明主题的式（I化合物中，第四组化合物包括其中R2表示未经取代或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的芳基的化合物：[0056]-卤素原子[0057]-C1-C4烷基，其中烷基为未经取代或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子、杂环基、（C1-C4烷氧基或羟基或NHR3[0058]-轻基[0059]-0-R4，[0060]-CONHR5,[0061]-未经取代或经C1-C4烷基取代的杂环基[0062]-NR6Re',[0063]-SO2NR6Rtf[0064]-NHSO2Rt,[0065]-NHCOR7,[0066]-COR8，和[0067]-杂芳基。[0068]在第四组化合物中，可提及其中R2表示苯基的式⑴化合物。[0069]在作为本发明主题的式（I化合物中，第五组化合物包括其中R2表示未经取代或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基的化合物：[0070]-卤素原子[0071]-C1-C4烷基，其中烷基为未经取代或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子、杂环基、（C1-C4烷氧基或羟基或NHR3,[0072]-O-R4[0073]-未经取代或经C1-C4烷基取代的杂环基[0074]-环烷基[0075]-氰基[0076]-NR6Rtf，和[0077]-CORs。[0078]在第五组化合物中，可提及其中R2表示包含1或2个氮原子的杂芳基的式（I化合物。[0079]在后一组化合物中，可提及其中R2表示吡啶基、嘧啶基或喹啉基的式⑴化合物。[0080]在作为本发明主题的式（I化合物中，可特别提及呈其碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体包括外消旋混合物以及与酸的加成盐的形式的下列化合物：[0081]化合物编号1:7-2-氯-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1,6]二氮杂萘-4-酮[0082]化合物编号2:7-吡啶-2-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0083]化合物编号3:7-[2-4-甲基-哌嗪-1-基-吡啶-4-基]-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0084]化合物编号4:7-4-氟-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0085]化合物编号5:7-邻甲苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0086]化合物编号6:5-2，2，2-三氟-乙基）-7-2-三氟甲基-苯基）-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0087]化合物编号7:7-2-氟-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0088]化合物编号8:7-吡啶-4-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0089]化合物编号9:7-喹啉-8-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0090]化合物编号10:5-2，2，2-三氟-乙基-7-2-三氟甲氧基-苯基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0091]化合物编号丨丨：2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯甲酰胺[0092]化合物编号12:7-4-吗啉-4-基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0093]化合物编号13:7-6-氨基-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0094]化合物编号14:7-2-氟-4-甲氧基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0095]化合物编号15:4-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-N-苯基-苯甲酰胺[0096]化合物编号16:2-氟-N-甲基-5-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯甲酰胺[0097]化合物编号17:7-2-吗啉-4-基甲基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0098]化合物编号18:7-2-乙氧基甲基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0099]化合物编号19:N-甲基-2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯磺酰胺[0100]化合物编号20:7-3-氯-2-羟基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0101]化合物编号21:7-[2-2-吡咯烷-1-基-乙氧基-苯基]-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0102]化合物编号22:N-{2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1,6]二氮杂萘-7-基]-苯基}-甲磺酰胺[0103]化合物编号23:7-3-吡唑-1-基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0104]化合物编号24:7-6-氯-2-甲基-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0105]化合物编号25:N-异丙基-4-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯磺酰胺[0106]化合物编号26:7-2-异丙氧基-吡啶-4-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0107]化合物编号27:7-5-甲氧基-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0108]化合物编号28:7-2-乙氧基-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0109]化合物编号29:N，N-二甲基-2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯磺酰胺[0110]化合物编号30:N-乙基-4-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基）-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯磺酰胺[0111]化合物编号31:7-[6-4-甲基-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0112]化合物编号32:7-2-吗啉-4-基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0113]化合物编号33:7-2-吡咯烷-基-吡啶-3-基）-5-2，2，2-三氟-乙基）-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0114]化合物编号34:7-2-[1，4]二氮杂环庚-1-基-吡啶-3-基）-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0115]化合物编号35:7_[2_乙基-甲基-氛基-卩比啶_3_基]_5_2,2，2_二氣-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0116]化合物编号36:7-2-氟-吡啶-3-基）-5-2，2，2-三氟-乙基）-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0117]化合物编号37:7-2-氯-吡啶-3-基）-5-2，2，2-三氟-乙基）-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0118]化合物编号38:7-吡啶-2-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0119]化合物编号39:7-吡啶-4-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0120]化合物编号40:7-[2-4-甲基-哌嗪-1-基-吡啶-4-基]-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0121]化合物编号41:3-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-吡啶-2-甲酸甲酯[0122]化合物编号42:7-6-氨基-吡啶-2-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0123]化合物编号43:7-2-二甲基氨基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0124]化合物编号44:5-2，2，2-三氟-乙基-7-3-三氟甲基-吡啶-2-基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0125]化合物编号45:5-2，2，2-三氟-乙基-7-5-三氟甲基-吡啶-2-基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0126]化合物编号46:3-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-吡啶-2-甲腈[0127]化合物编号47:7-2_环丙基氛基甲基-苯基_5_2,2,2_二氣-乙基-1，5_二氛-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0128]化合物编号48:7-4-环戊基-嘧啶-5-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0129]化合物编号49:7-5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基）-5-2，2，2-三氟-乙基）-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0130]化合物编号50:7-3-甲基氨基甲基-吡啶-2-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0131]化合物编号51:7-4-异丙基-嘧啶-5-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0132]化合物编号52:7-5-氯-吡啶-2-基）-5-2，2，2-三氟-乙基）-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0133]化合物编号53:7-3-氯-吡啶-2-基）-5-2，2，2-三氟-乙基）-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0134]化合物编号54:7-2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基）-5-2，2，2-三氟-乙基）-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0135]化合物编号55:7-2-氨基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0136]化合物编号56:5-2，2，2-三氟-乙基-7-4-三氟甲基-苯基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0137]化合物编号57:7-[2-2-羟基-乙基-苯基]-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0138]化合物编号58:2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-吡啶-3-甲腈[0139]化合物编号59:7-6-甲基-嘧啶-4-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0140]化合物编号60:5-2，2，2-三氟-乙基-7-6-三氟甲基-吡啶-3-基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0141]化合物编号61:7-3-氨基-吡啶-4-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0142]化合物编号62:N-{2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-苯基}-丁酰胺[0143]化合物编号63:7-4-环己基-嘧啶-5-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0144]化合物编号64:N-{2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-苯基}-异丁酰胺[0145]化合物编号65:7-2-乙酰基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0146]化合物编号66:7-[4-环丙基羰基苯基]-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0147]化合物编号67:7-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0148]化合物编号68:3-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-吡啶-2-甲酸。[0149]在下文中，保护基PG为这样的基团：一方面可在合成期间保护反应性官能团诸如羟基或氨而另一方面在合成结束时允许完整恢复该反应性官能团。保护基以及保护和脱保护的方法的实例于“ProtectivegroupsinOrganicSynthesis”，Greene等，第四版（JohnWileySons，Inc.，NewYork中给出。[0150]在下文中，离去基团LG为可通过断开异裂键并且电子对离开而容易地自分子裂解的基团。该基团可因此例如在取代反应中容易地被另一基团所替代。该离去基团为，例如，卤素或活化的羟基诸如甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯等。离去基团的实例以及制备它们的参考文献于“AdvancedOrganicChemistry”，J.March，第三版，WileyInterscience，第310-316页中给出。[0151]根据本发明，通式⑴化合物可根据以下方法制备。[0152]除非另外提及，Rl和R2如前所定义。[0153]方案1:制备式VI的吡唑并二氮杂萘二酮中间体[0155]其中X、Y、R1和PG如上文所定义，Ra表示氯或溴原子，式（II、（IV、（V和VI的化合物分别包括：[0156]-其中X表示氮原子、Y表示CH且Rb表示碘原子的式IIa、（IVa、（Va和Via的化合物，和[0157]-其中X表示CH、Y表示氮原子且Rb表示氯、溴或碘原子的式（IIb、（IVb、（Vb和VIb的化合物。[0158]方案1显示了从Ra为氯或溴且Rb为碘的式（IIa的氨基-吡啶或者从Ra为氯或溴且Rb为氯或溴或碘的式（IIb的氨基-吡啶合成式VI化合物的化学路线。氨基-吡啶（II与在吡唑上包含保护基（其在碱性介质诸如SEM或THP中稳定）的式（III的酰氟在碱诸如tBuOK或NaH的存在下在溶剂诸如THF或DMF中于室温反应，得到式（IV的酰胺。式（IV的酰胺可与亲电子基团Rl-LG其中LG为良好的离去基团，诸如卤素或三氟甲磺酸酯在碱诸如NaH、tBuOK的存在下于惰性溶剂诸如DMF或MeTHF中于室温或者通过加热至80°C而烷基化。相对于它们的0-烷基异构体，主要得到的是式Va和Vb的N-烷基化合物，然后参与以钯例如PdPPh34催化的分子内Heck反应，该反应在弱碱诸如三乙胺或乙酸钠或乙酸钾的存在下于溶剂诸如DMF或NMP中并同时加热至60至120°C进行，分别得到受保护的式Via的1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮和式VIb的1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮。[0159]方案2路线A:从式VI的中间体制备式⑴化合物[0161]其中乂、¥、1?1、1^和?6如上文所定义。[0162]式（VI的卤化衍生物可与硼酸或硼酸酯或者与锡衍生物参与以钯例如PdCl2dppf、PdPPh34、Pdt-Bu3P2催化的有机金属偶联反应，该反应在膦配体和或弱碱诸如碳酸铯或碳酸钾的存在或不存在下于溶剂诸如DMF或二噁烷中进行，或者在水的存在下通过加热至80〜150°C进行，得到R2如前文所述的式VII化合物。最后，在式VII化合物的吡唑在保护基PG的适当条件下脱保护之后得到式（I化合物。例如，当在式VII化合物中PG表示SEM或THP时，在酸性介质例如以TFA或无水稀HCl进行处理可得到式⑴化合物。[0163]方案3路线B:经由式VIII的硼酸或硼酸酯制备式⑴化合物的备选方案[0165]其中X、Y、R1、Ra和PG如上文所述且个各Rc表示氢原子，或者两个Rc各自为碳原子并且连接在一起，并且为未经取代的或者经一个或多个C1-C4烷基取代。[0166]根据方案1描述的方法得到的式VI的卤化衍生物可经由以例如Pddba2,与二硼烷衍生物如双频哪醇合二硼，在碱诸如乙酸钾的存在下和在膦配体的存在或不存在下钯催化的偶联反应，转化成式VIII的硼酸或硼酸酯。式VIII的硼酸或硼酸酯可与携带离去基团E诸如卤素原子如氯、溴或碘或三氟甲磺酸酯的芳香族或杂芳香族取代基R2参与钯催化的Suzuki偶联反应，得到式VII化合物，其可制备如前所述的式I化合物。[0167]当R2为取代有一个卤素原子的芳基或杂芳基时，卤素原子可以在存在或不存在钯⑶或铜⑴催化剂时、在存在或不存在碱时被伯胺或仲胺取代，得到其中R2为被NR6R6,或杂环基取代的芳基或杂芳基的化合物。[0168]在方案1-3中，起始化合物和试剂，当没有描述它们的制备方法时，为市售可获得的或在文献中描述的，或者可根据本文描述或者本领域技术人员已知的方法制备。[0169]根据另一方面，本发明的主题还为式（IV化合物。这些化合物可用作合成式⑴化合物的中间体。[0170]根据另一方面，本发明的主题还为式V化合物。这些化合物可用作合成式⑴化合物的中间体。[0171]根据另一方面，本发明的主题还为式VI化合物。这些化合物可用作合成式⑴化合物的中间体。[0172]根据另一方面，本发明的主题还为式VII化合物。这些化合物可用作合成式（I化合物的中间体。[0173]根据另一方面，本发明的主题还为式VIII化合物。这些化合物可用作合成式（I化合物的中间体。[0174]以下实施例描述某些本发明化合物的制备。实施例为非限制性的，但仅用于阐述本发明。下文表格阐述了许多本发明化合物的化学结构和物理性质。[0175]使用以下缩写和实验式：[0176]EtOAc乙酸乙酯[0177]DCM二氯甲烷[0178]DMFN,N-二甲基甲酰胺[0179]DMSO二甲基亚砜[0180]HCl氯化氢[0181]HPLC高效液相色谱[0182]LCMS液相色谱质谱[0183]MeOH甲醇[0184]MeTHF2_甲基四氢呋喃[0185]MHz兆赫[0186]NaCl氯化钠[0187]NaHCO3碳酸氢钠[0188]Na2SO4硫酸钠[0189]NMPN-甲基-2-吡咯烷酮[0190]PdCl2dppf[1，1’-双二苯基膦基二茂铁]二氯化钯（II[0191]PdPPh34四（三苯基膦钯⑶[0192]PdOAc2乙酸钯（II[0193]PHt-Bu3P2双三叔丁基膦钯0[0194]Pddba2双二亚苄基丙酮钯〇[0195]tBuOK叔丁醇钾[0196]TFA三氟乙酸[0197]THF四氢呋喃[0198]THP四氢吡喃基[0199]SEM2-三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基[0200]〇C摄氏度[0201]min分钟[0202]mL毫升[0203]mmol毫摩尔[0204]ppm百万分之一[0205]在下文中：[0206]-质子磁共振谱（1H匪R，如下所述，在400MHz或500MHz在DMS〇-d6中记录，使用DMSO-Cl6峰作为参照。化学位移δ以百万分之一（ppm表示。观察到的信号如下表示：S=单峰;d=双重峰;t=三重峰;m=多重峰或br·s·=宽单峰；[0207]-LCMS特征，如下所述，相继显示所用并于以下详述的高效液相色谱分析方法A-E，通过质谱识别的[MH+]峰和以分钟表示的化合物的保留时间RT。[0208]*方'法A[0209]仪器：1100型（Agilent或AllianceWaters的HPLC系列；MSD型（Agilent或ZQ型Waters简易四级质谱仪[0210]柱：SymmetryC183·5μηι2.lx50mmWaters[0211]溶剂A:H2O+O·005%TFA;溶剂B:CH3CN+O·005%TFA[0212]流速:0.4mLmin[0213]梯度AB:1000tOmin至0100tlOmin至0100tl5min[0214]检测：UV220nm[0215]离子化：电喷雾正模式ESI+[0216]*方法B[0217]仪器:UPLCAcquity系列（Waters;SQD质谱Waters[0218]柱：BEHC182·lx50mml·7μmWaters;柱温：55。C[0219]溶剂A:H2O+O·02%HCOOH;溶剂B:CH3CN+O·02%HCOOH[0220]流速：lmLmin[0221]梯度AB:982tOmin至298t4min至298t4·5min[0222]检测：UV220nm[0223]离子化：电喷雾正模式ESI+[0224]*方法C[0225]仪器：1100型（Agilent或AllianceWaters的HPLC系列；MSD型（Agilent或ZQ型Waters简易四级质谱仪[0226]柱：LunaCl8⑵-HSTPhenomenex30x2mm2·5μηι;柱温：50°C[0227]溶剂A:H2O+O·05%TFA;溶齐IjB:CH3CN+O·035%TFA[0228]流速：lmLmin[0229]梯度AB:1000tOmin至0100t2.5min至0100t3.5min[0230]检测：UV220nm[0231]离子化:电喷雾正模式ESI+[0232]*方法D[0233]仪器:WatersUPLC[0234]柱：BEHCl82.1x50mm1·7μπι[0235]溶剂A:Η20+0·05%HCO2H;溶剂B:CH3CN+0·035%HCO2H[0236]流速:0.9mLmin[0237]梯度AB:955tOmin至595tl·lmin至595tl·7min[0238]检测：220nM[0239]离子化：电喷雾正模式ESI+[0240]*方法E[0241]仪器：WatersUPLC[0242]柱：WatersXBridgeC184.6x50mm2·5μηι[0243]溶剂Α:Η20+0·1%HC02H;溶剂B:CH3CN+0.08%HC〇2H[0244]梯度AB:973tOmin至4060t3·5min至298t4min至298t5min[0245]检测：220nM[0246]离子化：电喷雾正模式ESI+[0247]实施例1:7-2-氯吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟乙基-I，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮盐酸盐化合物编号1[0248]步骤丨.丨.N-2-氯-5-碘吡啶-4-基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吡唑-4-甲酰胺[0249]1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰氟[CAS号848818-60-0]8·99g，35mmol添加至2-氯-4-氨基-5-碘吡啶[CAS号800402-12-4]7·Og，35mmol和t-BuOK3.96g,35mmol在180ml无水THF中的溶液中，于0°C和氮气下搅拌20min。反应混合物于环境温度搅拌3h，然后倒入NaHCO3水溶液中并以EtOAc萃取。有机相以水洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱环己烷EtOAc，梯度：从9010至5050纯化后，得到3.76g白色粉末产率:25%。[0250]LCMS方法C:[M+H]+=433.0，RT=2.17min[0251]步骤1.2.N-2-氯-5-碘吡啶-4-基-N-2，2，2-三氟乙基-1-泗氢-2H-吡喃-2-基-IH-吡唑-4-甲酰胺[0252]t-BuOK5.60g，50mmol于环境温度在氮气下分份添加至N-2-氯-5-碘卩比啶-4-基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吡唑-4-甲酰胺（18g，42mmol在200ml无水MeTHF中的溶液中。反应介质变成黄色。于60°C搅拌混合物30min后，添加三氟甲磺酸2,2,2_三氟乙基酯7.2ml，50mmo1。反应混合物于60°C搅拌2h，倒入饱和NaHCO3水溶液中并以EtOAc萃取。有机相以水洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过硅胶快速色谱环己烷EtOAc，梯度:8020至4060纯化后，得到13.4g白色粉末产率:62%。[0253]LCMS方法C:[M+H]+=514.8，RT=2.31min[0254]步骤1.3.7_氣_5_2，2，2_二氣乙基-1-四氛-2H-P比喃_2_基-1，5_二氛-4H-P比唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0255]PdPPh342·83g，2mmol在氮气下分份添加至N-2-氯-5-碘吡啶-4-基-N-2，2，2-三氟乙基）-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺（6.30g，12mmol和乙酸钾3.Og，3Immo1在150ml无水DMF中的溶液中，并且该溶液已经加热至100°C。反应混合物于100°C搅拌2h，冷却，浓缩至干。残余物溶解于EtOAc中并且溶液以饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相以水洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱环己烷丙酮，梯度:9010至7030纯化后，得到2.70g白色粉末产率:56%。[0256]LCMS方法C:[M+H]+=387·0，RT=2·30min[0257]步骤1.4.7_2_氣P比啶_3_基-1-四氛-2H-P比喃_2_基_5_2，2，2_二氣乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0258]在氮气下将7-氯-5-2，2，2-三氟乙基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1，5-二氢-4H-口比口坐并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮（30mg，0·08mmol、2-氯-3-卩比啶基硼酸（30mg0.16mmol、PdPPh3420mg，0·02mmol、碳酸钟（0·60g，0·1Qmmol、0·8ml二嚼烧和0·2ml水相继引入微波反应器中。将反应器密封并且反应混合物在微波中于120°C加热25min。将反应介质冷却，浓缩至干，吸收在EtOAc中并倒入饱和NaHCO3水溶液中。有机相以水洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱环己烷DCM，梯度:8020至6040纯化后，得到IOmg白色粉末产率:24%。[0259]LCMS方法C:[M+H]+=464·0，RT=2·28min[0260]步骤丄.5.7-2-氯吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮盐酸盐[0261]无水氯化氢在二噁烷0.23ml，0.91mmol中的4M溶液添加至7-2-氯吡啶-3-基-1_四氢_2H_卩比喃_2_基_5_2，2，2-二氣乙基-1，5-二氢-4H-卩比卩坐并[4，3_c][1，6]二氮杂萘-4-酮40mg，0.09mmol在3mlDCM中的溶液中。于环境温度搅拌16h后，滤出形成的析出物。所得到的固体吸收在二异丙基醚中，过滤并真空干燥，得到20mg白色粉末（盐酸盐，产率：70%。[0262]LCMS方法B:[M+H]+=380.0，RT=1.41min[0263]1H-MflUCD32SOdOOMHz]:9.46lH，s;8.61lH，s;8·56lH，dd;8·12lH，s;8.08lH,dd；7.63lH,dd；5.42-5.302H,q；4.61lH,brs[0264]实施例2:7-2-氯吡啶-3-基）-5-2，2，2-三氟乙基）-I，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮盐酸盐化合物编号37[0265]步骤2.1.N-2，5_二氯吡啶-3-基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吡唑-4-甲酰胺[0266]该产物根据步骤1.1中描述的方法使用4-氨基-2，5-二氯吡啶[CAS号78607-32-6]得到。通过硅胶快速色谱环己烷EtOAc，梯度:8020至5050纯化后，得到白色粉末（产率:23%〇[0267]LCMS方法B:[M+H]+=341.0，RT=1.14min[0268]步骤2.2.N-2，5_二氣P比啶_3_基）-N-2，2，2_二氣乙基）-1-四氛-2H-P比喃_2_基-IH-吡唑-4-甲酰胺[0269]三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯（I.47ml，IOmmol添加至N-2，5-二氯吡啶-3-基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺（2·90g，8·5mmol和t-BuOK1·Hg，IOmmol在421111无水161'册中的溶液中，于60°：和氮气下搅拌2〇1^11。反应混合物于60°：加热211，冷却至环境温度，倒入水中并以EtOAc萃取。有机相以水洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2S〇4干燥，过滤并浓缩至干。通过娃胶快速色谱纯化环己烧EtOAc，梯度:从1000至8020，得到白色粉末形式的产物产率:20%。[0270]LCMS方法A:[M+H]+=423·0;RT=8·42min[0271]1H-匪R[CD32S0,250MHz]:8.63lH，d;8.51lH，d;7.81lH，s;7.05lH，s;5.37lH，dd;4·7卜4.632H，m;3.8卜3.562H，m;1·89-1·516H，m。[0272]步骤2.3.7_氣-5-2，2，2_二氣乙基-I-四氛-2H-P比喃-2-基-I，5_二氛-4H-P比唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0273]在氮气流下将PdPPh342.73g，2mmol添加至N-2，5-二氯吡啶-3-基-N-2，2，2-三氟乙基-1-泗氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吡唑-4-甲酰胺（5g，12mmol和乙酸钾（2.90g，30mmol在150ml无水DMF中的溶液中，并且该溶液已经加热至100°C，然后反应混合物在氮气下于100°C搅拌4h。冷却后，将反应介质浓缩至干，稀释于EtOAc中并倒入饱和NaHCO3水溶液中。有机相以水洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱（环己烷EtOAc，梯度：9010至7030纯化后，得到3.25g白色粉末（产率：70%〇[0274]LCMS方法C:[M+H]+=387·0，RT=2·45min[0275]步骤2.4.7-2_氣[1比啶-3-基-1-四氛-2!1-[1比喃-2-基-5-2,2,2-二氣乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0276]在氮气流下将7-氯-5-2，2，2-三氟乙基―卜（四氢-2H-吡喃-2-基―丨，5-二氢―4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮（0.6g，1.56mmol、2-氯-3-吡啶基硼酸（0.29g，1.87mmol、Pdt-BrnP20·16g，0.31mmol、碳酸钟（0.43g，3.12mmol和15ml无水DMF相继引入微波反应器中。将反应器密封并且反应混合物在微波中于120°C加热15min。将反应介质冷却，浓缩至干燥，吸收在EtOAc中并倒入饱和NaHCO3水溶液中。有机相以水洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱环己烷EtOAc，梯度:9010至7535纯化后，得到0.20g白色粉末产率:28%。[0277]LCMS方法C:[M+H]+=464·0，RT=2·42min[0278]步骤2.5.7-2-氯吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮盐酸盐[0279]无水氯化氢在二噁烷（I.53ml，6.12mmol中的4M溶液添加至7-2-氯吡啶-3-基-1-泗氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮0.28g，0.6Immo1在IOmlDCM中的溶液。于环境温度搅拌Ih后，滤出所形成的析出物。所得到的固体吸收在二异丙基醚中，过滤并真空干燥，得到150mg白色粉末盐酸盐，产率:66%。[0280]LCMS方法B:[M+H]+=380·0，RT=6·69min[0281]1H-NMlUCD32S0,400MHz]:11.18lH，s;8.74lH，s;8.56lH，dd;8.46lH，s;8.35lH，s;8.06lH，dd;7.66lH，dd;5.332H，q[0282]实施例3:7-Φ比啶-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-I，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][I，5]二氮杂萘-4-酮盐酸盐化合物编号38[0283]步骤3丄7-φ比啶-2-基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0284]在氣气流下将7_氣_5_2，2，2_二氣乙基-1-四氛-2H-卩比喃_2_基-1，5_二氛-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮（0.19g，0.5mmol、2-三丁基甲锡烷基）吡啶0·34g，0.7mmol、Pdt-BmP280mg，0.2mmol和5ml无水DMF相继引入微波反应器中。将反应器密封并且将反应混合物在微波中于120°C加热lOmin，冷却，以EtOAc稀释并倒入水中。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱（环己烷EtOAc,梯度:7525to5050纯化后，得到66mg白色粉末产率:31%。[0285]LCMS方法C:[M+H]+=430·0，RT=2·37min[0286]步骤3·2·7-吡啶-2-基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮盐酸盐[0287]氯化氢在二噁烷0.4ml，1.5mmol中的4M溶液添加至7-吡啶-2-基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮0.06g0.15mmol在5mlDCM中的溶液。反应介质于环境温度搅拌2h并过滤。析出物以DCM洗涤并干燥得到白色粉末盐酸盐;产率:65%。[0288]LCMS方法A:[M+H]+=346·0，RT=6·57min[0289]1H-匪R[CD32SO,400MHz]:9.32lH，s;8.82lH，d;8.76lH，s;8.42lH，s;8.33lH，d;8.09lH，m;7.55lH，m;5.782H，brs;5.49-5.442H，q·[0290]实施例4:3-[4-氧代-5-2,2,2-三氟乙基）-4,5-二氢-IH-吡唑并[4,3-c][I，5]二氮杂萘-7-基]-吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐化合物编号41[0291]步骤4丄丄，5-二氢-卜四氢-2H-吡喃-2-基-7-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮[0292]双频哪醇合二硼（13.8g，54mmol和乙酸钾（7.95g，34mmol在氮气下添加至7_氣_5_2，2，2_二氣乙基-1-四氛-2H-卩比喃_2_基-1，5_二氛-4H-卩比卩坐并[4，3_c][1，5]二氮杂萘-4-酮（5.25g,Hmmol在90ml的无水二卩惡烧中的溶液中。于70°C搅拌混合物45min后，添加Pddba21.56g,3mmol和三环己基膦（I.90g,7mmol，然后反应介质于70°C加热2h。反应介质倒入水中并以EtOAc萃取。有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。所得到的残余物以石油醚洗涤以除去过量的双频哪醇合二硼，然后在3-巯基丙基官能化的硅胶Aldrich上洗脱。浓缩滤液得到5.05g棕色粉末产率:54%。[0293]LCMS方法C:[M+H]+=397.0，RT=1.97min对应于在该分析的条件下得到的[4-氧代-l-四氢-2H-吡喃-2-基-5-2,2,2-三氟乙基-4,5-二氢-lH-吡唑并[4,3-C][l，5]二氮杂萘-7-基]硼酸。[0294]步骤4·2·3-[4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]吡啶-2-甲酸甲酯[0295]和3-[4-氧代-卜四氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]吡啶-2-甲酸[0296]在氮气流下将丨，5-二氢-丨―四氢-2H-吡喃-2-基-7-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-5-2，2，2-三氟乙基）-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮0·5g，0·92mmol、3_漠P比啶_2_甲酸甲酯（0·24g，1·1Ommol、碳酸艳（0·75g，2·30mmol、PdCl2dppf0·15g，0·18mmol、9mlDMF和2·3ml水相继引入微波反应器中。将反应器密封并且反应混合物在微波中于120°C加热IOmin。反应介质浓缩至干并吸收在EtOAc中，并且溶液以水洗涤。[0297]有机相以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱环己烷EtOAc，梯度:7030至4060纯化后，得到0.17g的3-[4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][I，5]二氮杂萘-7-基]吡啶-2-甲酸甲酯，为棕色粉末的形式产率:37%。[0298]LCMS方法C:[M+H]+=488·0，RT=2·22min[0299]通过添加IM盐酸将水相酸化至pH=3,然后以EtOAc萃取。有机相以水洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到0.16g3-[4-氧代-1-四氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]吡啶-2-甲酸，为米色粉末的形式产率:36%。[0300]LCMS方法C:[M+H]+=474·0，RT=1·94min[0301]步骤4·3·3-[4-氧代-5-2，2，2-三氟乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐[0302]该产物根据在步骤1.5.中描述的方法、使用3-[4_氧代-1-四氢-2H-吡喃-2-基_5-2，2，2-三氟乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]吡啶-2-甲酸甲酯0.17g，0.35mmol得到;得到0.IOg白色粉末盐酸盐，产率:70%。[0303]LCMS方法B:[M+H]+=404·I，RT=1·26min[0304]1H-匪R[CD32SO,400MHz]:8.75lH，dd;8·58lH，d;8.42lH，s;8·31lH，d;8.07lH，dd;7.80lH，dd;5.312H，q;3.693H，s[0305]实施例5:7-[2-吡咯烷-I-基）吡啶-3-基]-5-2，2，2-三氟乙基）-I，5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮盐酸盐化合物编号33[0306]步骤5.丨.7-2-氟吡啶-3-基-1-泗氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0307]在氮气流下将7-氯-5-2，2，2-三氟乙基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮（1·5g，3·88mmol、2-氟-3-吡啶基硼酸（1·09g，7.76mmol、PdPPh340.90g，0.78mmol、碳酸铯（3.16g，9.70mmol、40ml二噁烷和IOml水相继引入微波反应器中。将反应器密封并且反应混合物在微波中于120°C加热lOmin。将反应介质浓缩至干，吸收在EtOAc中并倒入饱和NaHCO3水溶液中。有机相以水洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱DCM丙酮，梯度：1000至964纯化后，得到1.3g白色粉末产率:75%。[0308]LCMS方法C:[M+H]+=448.0，RT=2.32min[0309]步骤5.2.7-[2-啦咯烷-1-基吡啶-3-基]-1-泗氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮[0310]将7-2-氟吡啶-3-基）-1-四氢-2H-吡喃-2-基-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮（0·20g，O·44mmol和吡咯烷（3·69ml，43.6mmol相继引入微波反应器中。将反应器密封并且反应混合物在微波中于130°C加热40min，冷却并浓缩至干。在胺相RediSepRfG〇|jKAmine上通过快速色谱环己烧DCM,梯度:6040至4060纯化残余物后，得到0.21g米色粉末产率:98%。[0311]LCMS方法C:[M+H]+=499·I，RT=1·98min[0312]步骤5.3.7-[2-啦咯烷-卜基吡啶-3-基]-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮盐酸盐[0313]该产物根据步骤1.5中描述的方法使用7-[2-吡咯烷-1-基）吡啶-3-¾-1-四氛-2H-P比喃-2-基-5-2，2，2-二氣乙基-I，5-二氛-4H-P比卩坐并[4，3_c][I，6]二氣杂蔡-4-酮得到，为米色粉末的形式2盐酸盐，产率:85%。[0314]LCMS方法B:[M+H]+=415.2，RT=0.96min[0315]1H-匪R[CD32SO,400MHz]:13-14lH，brs;9.45lH，s;8.63lH，s;8·151H，dd；8.03lH,d；7.99lH,s；7.10lH,t;5.282H,q；3.214H,s；1.834H,s[0316]以下表格阐明了许多本发明化合物的化学结构和物理性质。在该表中在“盐”栏中的7”表示化合物为游离碱形式，而“HC1”代表盐酸盐形式的化合物和“TFA”代表三氟乙酸盐形式的化合物。[0317]^[0319][0320][0321][0326][0327]本发明化合物进行生化研究以测定它们抑制酶蛋氨酸-氨肽酶2的能力对分离的酶进行酶试验）。[0328]MetAP2酶筛选试验[0329]对于酶试验，人类MetAP2蛋白获自感染有重组杆状病毒的昆虫细胞sf9的培养物上清液。[0330]进行实验之前，MetAP2上清液于4°C，在缓冲液（IOmMHepes，IOOmMKCl,10%甘油，pH7.4中，在最初12小时存在EDTAImM下历时24小时进行透析。[0331]回收透析上清液并添加作为辅因子的锰至300μΜ的最终浓度。[0332]酶试验为两步骤程序。[0333]第一步骤中，其在于使本发明化合物、经透析的MetAP2蛋白和底物（由Neosystem合成的Met-Pro-Arg-pNa肽接触，其N-末端蛋氨酸可用MetAP2裂解并且在C末端带有对硝基苯胺PNa发色团，其本身可通过另一种肽酶释放仅当N末端蛋氨酸已预先裂解时）。[0334]接着，第二步骤在于:使前述步骤裂解的肽与第二肽酶反应以释放发色团。该第二步骤中所用的肽酶为组织蛋白酶（cathepsin，其来自TagZyme“DAPase”试剂盒Quiagen,34366。[0335]MetAP2活性与释放的对硝基苯胺的量成比例，所述对硝基苯胺的量通过405nm处的吸收来测量。[0336]对MetAP2的抑制活性以其抑制MetAP2的50%活性的浓度给出。[0337]本发明化合物的IC50值通常小于Ι.ΙμΜ，更具体为1至550nM和甚至更具体为1至IOOnM，如下表所示：[0340]为了确定本发明化合物对蛋白质MetAPl的选择性，在分离的酶上实施了酶试验。该MetAPl重组蛋白在大肠杆菌Escherichiacoli中制备。[0341]MetAPl酶试验基于与MetAP2试验相同的原理。[0342]MetAPl活性与释放的对硝基苯胺的量成比例，所述对硝基苯胺的量通过405nm处的吸收来测量。[0343]本发明化合物在ΙΟμΜ显示无活性。[0344]因此表明，本发明化合物对MetAP2具有选择性抑制活性。[0345]本发明化合物因此可用作MetAP2的抑制剂。[0346]本发明化合物因此可用于制备药物，尤其是作为MetAP2抑制剂的药物。[0347]因此，根据另一方面，本发明的主题为药物，其包含式（I化合物或其与药用酸的加成盐。[0348]本发明化合物因此可用于治疗或预防涉及MetAP2抑制剂的病状。[0349]因此，本发明化合物可用于治疗或预防肺和肝纤维化。[0350]本发明化合物也可用于治疗或预防涉及血管生成再活化的病状，诸如糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性ARMD和银肩病。[0351]本发明化合物也可用于治疗或预防任何具有相当程度血管形成的癌症，诸如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌或肾癌或诱导转移瘤的癌症，诸如结肠癌、乳腺癌、肝癌和胃癌、和黑色素瘤。这些化合物可用于单一疗法或与放疗或化疗结合使用。[0352]本发明化合物也可用于抗肿瘤治疗，单独或与化学治疗结合，或者用于实体瘤，诸如胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤或肾肿瘤、成神经细胞瘤和卡波西肉瘤Kaposi’ssarcoma〇[0353]本发明化合物也可用于治疗或预防肝癌、胆管癌以及恶性间皮瘤、胰腺癌、血管瘤、子宫内膜异位、关节炎且具体为类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、肥胖和微孢子虫病。[0354]根据另一方面，本发明涉及包含作为活性成分的本发明化合物的药物组合物。这些药物组合物含有有效量的至少一种本发明化合物或所述化合物的药用盐，以及至少一种药用赋形剂。[0355]所述赋形剂根据药物形式和所需给药模式，选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。[0356]在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，以上式I的活性成分或其盐可以单元给药形式，作为与标准药物赋形剂的混合物给药，用于预防或治疗以上病症或疾病。[0357]适当的单元给药形式包括口服途径形式诸如片剂、软或硬凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液剂或悬浮剂;舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内或吸入给药形式;外用、肠胃外诸如透皮、皮下、肌内或静脉内给药形式;直肠给药形式和植入物。对于外部施用，本发明化合物可以乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂使用。[0358]通过举例的方式，呈片剂形式的本发明化合物的单元给药形式可包含以下组分：本发明化合物50.0mg甘露醇223,75mg交联羧曱基纤维素钠6.0mg[0359]、玉米淀粉15..0Hlg幾基丙基曱基纤维素2,25mg硬脂酸镁3.0mg[0360]每天给药的活性成分量范围可为0.01至100mgkg且优选0.02至50mgkg，以单次或多次剂量摄入。通常，本发明化合物的日剂量将为能够产生疗效的化合物最低有效量。[0361]可存在特殊情况，其中更高或更低剂量为适当的；该剂量不偏离本发明的范围。根据常用实践，适于每位患者的剂量由医生根据给药模式和所述患者体重和响应来确定。[0362]根据另一方面，本发明还涉及用于治疗上述病状的方法，其包括向患者给药有效量的本发明化合物或其药用盐。

权利要求：I.呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式⑴化合物，其中：X表示CH或氮原子，Y表示CH或氮原子，其中X或Y为氮原子，R1表示经一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基，R2表示芳基或杂芳基，其未经取代或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：_齒素原子-C1-C4烷基，其中所述烷基为未经取代的或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、杂环基、（C1-C4烷氧基或羟基或NHR3-O-R4-CONR5R5'-未经取代或经一个或多个C1-C4烷基取代的杂环基-环烷基_氰基-NR6R6’-SO2NR6Ri-NHSO2Rt-NHCOR7-COR8,和-杂芳基R3表示C1-C4烷基或环烷基，R4表示氢原子或C1-C4烷基，其中所述烷基为未经取代的或经一个或多个卤素原子或杂环基取代，R5和Rf独立地表示氢原子、（C1-C4烷基或芳基，R6和R6,独立地表示氢原子或C1-C4烷基，R7表示C1-C4烷基，和R8表示C1-C4烷基、（C1-C4烷氧基、环烷基或羟基，其中所述芳基是指包含5至10个碳原子的环状芳香族基团；所述杂芳基是指包含5至10个碳原子并包含1至5个选自氮和氧的杂原子的单环芳香族或双环芳香族基团；所述杂环基是指未经取代的或桥接的环状烷基，其包含4至9个成环原子，其中1或2个为选自氧和氮的杂原子;和所述环烷基是指环状C3-C6烷基。2.权利要求1的呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式I化合物，特征在于X表示氮原子且Y表示CH。3.权利要求1的呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式I化合物，特征在于X表示CH且Y表示氮原子。4.权利要求1-3中任一项的呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式（I化合物，特征在于Rl表示经一个或多个氟原子取代的CrC4烧基。5.权利要求4的呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式⑴化合物，特征在于Rl表示三氟乙基。6.权利要求1-3和5中任一项的呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式（I化合物，特征在于R2表示未经取代的或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的芳基：_齒素原子-C1-C4烷基，其中所述烷基为未经取代或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子、杂环基、（C1-C4烷氧基或羟基或NHR3-羟基-O-R4-CONHR5-未经取代或经C1-C4烷基的杂环基，-NR6R6’-SO2NR6Ri-NHSO2Rt-NHCOR7-COR8,和-杂芳基。7.权利要求6的呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式⑴化合物，特征在于R2表示苯基。8.权利要求1-3和5中任一项的呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式（I化合物，特征在于R2表示未经取代或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：_齒素原子-C1-C4烷基，其中所述烷基为未经取代的或经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、杂环基、（C1-C4烷氧基或羟基或NHR3-O-R4-未经取代或经C1-C4烷基的杂环基，-环烷基_氰基-NR6R6,，和-COR8o9.权利要求8的呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式I化合物，特征在于R2表示包含1或2个氮原子的杂芳基。10.权利要求8的呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式I化合物，特征在于R2表示吡啶基、嘧啶基或喹啉基。11.权利要求1的呈碱、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋混合物和与酸的加成盐的形式的式I化合物，其选自以下列表：7_2_氣-P比啶_3_基_5_2，2，2_二氣-乙基-1，5_二氛-P比卩坐并[4，3_c][1，6]二氣杂萘-4-酮7-吡啶-2-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-[2-4-甲基-哌嗪-1-基-吡啶-4-基]-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1,6]二氮杂萘-4-酮4-氣-苯基-5_2，2，2-二氣-乙基-1，5-二氢-卩比卩坐并[4，3_c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-邻甲苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮5_2，2，2_二氣-乙基_7_2_二氣甲基-苯基-1，5_二氛-R比卩坐并[4，3_c][1，6]二氣杂萘-4-酮7-2-氣-苯基_5_2，2，2-二氣-乙基-1，5-二氢-卩比卩坐并[4，3_c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-吡啶-4-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-喹啉-8-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮5-2，2，2-二氣-乙基_7_2-二氣甲氧基-苯基-1，5-二氢-R比卩坐并[4，3_c][1，6]二氮杂萘-4-酮2-[4-氧代-5-2，2,2_三氟-乙基-4,5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯甲酰胺7-4-吗啉-4-基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-6-氨基-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-2-氣_4_甲氧基-苯基_5_2，2，2-二氣-乙基-1，5-二氢-P比挫并[4，3_c][1，6]二氮杂萘-4-酮4-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-N-苯基-苯甲酰胺2-氟-N-甲基-5-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯甲酰胺7-2-吗啉-4-基甲基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7_2_乙氧基甲基-苯基_5_2，2，2_二氣-乙基-1，5_二氛-P比挫并[4，3_c][1，6]二氣杂萘-4-酮N-甲基-2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯磺酰胺3-氣_2_轻基-苯基_5_2，2，2_二氣-乙基-1，5_二氛-卩比卩坐并[4，3_c][1，6]二氣杂萘-4-酮7-[2-2-吡咯烷-1-基-乙氧基-苯基]-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1,6]二氮杂萘-4-酮N-{2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯基}-甲磺酰胺7-3-吡唑-1-基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-6-氯-2-甲基-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮N-异丙基-4-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯磺酰胺7-2-异丙氧基-吡啶-4-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-5-甲氧基-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7_2_乙氧基-P比啶_3_基_5_2，2，2_二氣-乙基-1，5_二氛-P比卩坐并[4，3_c][1，6]二氮杂萘-4-酮N，N-二甲基-2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯磺酰胺N-乙基-4-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-7-基]-苯磺酰胺7-[6-4-甲基-哌嗪-1-基-吡啶-3-基]-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1,6]二氮杂萘-4-酮7-2-吗啉-4-基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-2-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-2-[1，4]二氮杂环庚-1-基-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4,3-c][1，6]二氮杂萘-4-酮7-[2-乙基-甲基-氨基-吡啶-3-基]-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1,6]二氮杂萘-4-酮7-2-氣-R比啶-3-基_5_2，2，2-二氣-乙基-1，5-二氢-R比卩坐并[4，3_c][1，6]二氮杂萘-4-酮7_2_氣-P比啶_3_基_5_2，2，2_二氣-乙基-1，5_二氛-P比卩坐并[4，3_c][1，5]二氣杂萘-4-酮7-吡啶-2-基-5-2，2，2-三氟-乙基-I，5-二氢-吡唑并[4，3-c][I，5]二氮杂萘-4-酮7-吡啶-4-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮7-[2-4-甲基-哌嗪-1-基-吡啶-4-基]-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮3-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-吡啶-2-甲酸甲酯6-氨基-卩比啶-2_基_5_2，2，2-二氣-乙基-1，5-二氢-卩比卩坐并[4，3_c][1，5]二氮杂萘-4-酮2-二甲基氨基-苯基_5_2，2，2-二氣-乙基-1，5-二氢-P比挫并[4，3_c][1，5]二氮杂萘-4-酮5-2，2，2-二氣-乙基_7_3-二氣甲基-P比啶_2_基-1，5-二氢-P比挫并[4，3_c][1，5]二氮杂萘-4-酮5-2，2，2-三氟-乙基-7-5-三氟甲基-吡啶-2-基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮3-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-P比啶_2_甲臆7-2-环丙基氨基甲基-苯基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮7-4-环戊基-嘧啶-5-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮7-5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮7-3-甲基氨基甲基-吡啶-2-基）-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮7-4-异丙基-嘧啶-5-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮5-氣-P比啶-2-基_5_2，2，2_二氣-乙基-1，5_二氛-P比卩坐并[4，3_c][1，5]二氣杂萘-4-酮3-氣-P比啶-2-基_5_2，2，2_二氣-乙基-1，5_二氛-P比卩坐并[4，3_c][1，5]二氣杂萘-4-酮7-2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮2-氨基-苯基-5-2，2，2-二氣-乙基-1，5-二氢-R比卩坐并[4，3_c][1，5]二氮杂萘-4-酮5_2，2，2_二氣-乙基_7_4_二氣甲基-苯基-1，5_二氛-P比卩坐并[4，3_c][1，5]二氣杂萘-4-酮7_[2_2_轻基-乙基-苯基]_5_2，2，2_二氣-乙基-1，5_二氛-P比挫并[4，3_c][1，5]二氮杂萘-4-酮2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-P比啶_3_甲臆7-6-甲基-嘧啶-4-基-5-2，2，2-三氟-乙基-I，5-二氢-吡唑并[4，3-c][I，5]二氮杂萘-4-酮5-2，2，2-三氟-乙基-7-6-三氟甲基-吡啶-3-基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮3-氨基-卩比啶-4-基_5_2，2，2-二氣-乙基-1，5-二氢-卩比卩坐并[4，3_c][1，5]二氮杂萘-4-酮N-{2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-苯基}-丁酰胺7-4-环己基-嘧啶-5-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮N-{2-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7_基]-苯基}_异丁酰胺2-乙酰基-苯基）_5_2，2，2-二氣-乙基）-1，5-二氢-卩比卩坐并[4，3_c][1，5]二氮杂萘-4-酮7-[4-环丙基羰基）苯基]-5-2，2，2-三氟乙基-1，5-二氢-4H-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮7-吡啶-3-基-5-2，2，2-三氟-乙基-1，5-二氢-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-4-酮3-[4-氧代-5-2，2，2-三氟-乙基-4，5-二氢-IH-吡唑并[4，3-c][1，5]二氮杂萘-7-基]-吡啶-2-甲酸。12.权利要求1的式（I化合物的制备方法，特征在于，式VII化合物经历脱保护反应得到式⑴化合物所述式VII化合物为其中X、Y、R1和R2如权利要求1中所述且PG表示保护基团。13.权利要求12的式（I化合物的制备方法，特征在于，式VI化合物和化合物R2-E经历钯催化剂催化的有机金属偶联反应，得到式VII化合物所述式VI化合物为其中X、Y和Rl如权利要求1中所述，PG表示保护基团且Ra表示氯或溴原子，在化合物R2-E中R2如权利要求1中所述且E表示离去基团。14.权利要求12的式（I化合物的制备方法，特征在于，式VI化合物经历与二硼烷衍生物以钯催化剂催化的偶联反应，得到式VIII的硼酸或硼酸酯，并且式VIII化合物经历与化合物R2-E以钯催化剂催化的Suzuki偶联反应，得到式VII化合物，所述式VI化合物为其中X、Y和Rl如权利要求1中所述，PG表示保护基团且Ra表示氯或溴原子，所述式VIII的硼酸或硼酸酯为其中X、Y和Rl如权利要求1中所述，PG表示保护基团且Rc表示氢原子，或者两个基团Rc各表示碳原子并连接在一起，其未经取代或经一个或多个C1-C4烷基取代，在化合物R2-E中R2如权利要求1中所述且E表示离去基团。15.式VI化合物其中X、Y和Rl如权利要求1中所述，PG表示保护基团且Ra表示氯或溴原子。16.式VII化合物其中X、Y、R1和R2如权利要求1中所述且PG表示保护基团。17.式VIII化合物其中X、Y和Rl如权利要求1中所述，PG表示保护基团且各Rc表示氢原子，或者两个基团Rc分别表示碳原子并连接在一起，其未经取代或经C1-C4烷基取代。18.药物，特征在于其包含权利要求1至11中任一项的式（I化合物，或该化合物与式I化合物的药用酸的加成盐。19.药物组合物，特征在于其包含权利要求1至11中任一项的式（I化合物，或该化合物的药用盐，以及至少一种药用赋形剂。20.权利要求1至11中任一项的式⑴化合物在制备用于抑制MetAP2的药物中的用途。21.权利要求1至11中任一项的式（I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肺和肝纤维化;涉及血管生成再活化的病状;任何具有相当程度血管形成的癌症。22.权利要求21的用途，其中所述涉及血管生成再活化的病状为糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性ARMD和银肩病。23.权利要求21的用途，其中所述任何具有相当程度血管形成的癌症为肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌和肾癌。24.权利要求1至11中任一项的式（I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防诱导转移的癌症。25.权利要求24的用途，其中所述诱导转移的癌症为结肠癌、乳腺癌、肝癌和胃癌。26.权利要求1至11中任一项的式（I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防黑色素瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、肝癌、胆管癌、恶性间皮瘤、胰腺癌、血管瘤、子宫内膜异位、关节炎、自身免疫性疾病、肥胖和微孢子虫病。27.权利要求26的用途，其中所述关节炎为类风湿性关节炎。28.权利要求1至11中任一项的式（I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防实体瘤。29.权利要求28的用途，其中所述实体瘤为胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和肾肿瘤。

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