申请/专利权人：浙江大学

申请日：2019-07-05

公开（公告）日：2019-09-06

公开（公告）号：CN110201148A

主分类号：A61K38/19(20060101)

分类号：A61K38/19(20060101);A61P1/16(20060101)

优先权：

专利状态码：失效-发明专利申请公布后的撤回

法律状态：2020.10.02#发明专利申请公布后的撤回;2019.10.08#实质审查的生效;2019.09.06#公开

摘要：本发明公开了一种PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用，药剂包括PRRT4细胞因子在药学上可接受的赋形剂、抗氧化剂和载体。肝功能衰竭病程中，存在严重的代谢紊乱，尤其是脂质代谢的障碍。PRRT4细胞因子可克服这一难题，PRRT4与间充质干细胞的功能相关，对促进肝脏修复有治疗作用。PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭的药剂的应用中，可显著改善患者的生化指标，降低胆红素水平，降低转氨酶，改善凝血功能，提高白蛋白水平，抑制肝细胞死亡，促进肝细胞和胆管细胞再生，防止致死性并发症如上消化道大出血，严重肝性脑病和肝肾综合征的发生，显著延长存活时间，提高存活率。

主权项：1.PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭的药剂中的应用。

全文数据：PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用技术领域本发明属于临床医学、分子医学与生物医学领域，是一种PRRT4细胞因子系列药物治疗肝功能衰竭的新技术，具体地说，是一种PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用。背景技术肝功能衰竭是一类各种原因引起的肝脏大面积坏死所致的疾病，病情凶险，患者多于短期内死亡，常规内科综合治疗病死率高达50％-90％。除原位肝移植外，目前尚缺乏特异性治疗方法。但由于严重的供肝短缺，大量患者在等待肝移植的过程中死去。明确肝功能衰竭的发病机制，对针对机制进行早期治疗，能有效的阻断病情进展，降低病死率，对肝功能衰竭治疗具有极其重要的意义。多脯氨酸跨膜蛋白4PRRT4是多脯氨酸跨膜蛋白家族的一员，目前关于PRRT4与疾病的关联报道较少，仅可能与糖尿病的外周水肿有关。PRRT4细胞因子具有多种不同的亚型，PRRT4分子的不同亚型及在本领域中的合理变形，均属于本发明技术方案要保护的范围。发明内容本发明正是针对现有技术存在的缺陷，提供了PRRT4细胞因子的新用途—PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭药剂中的应用，本发明是通过以下技术方案来实现的：本发明公开了一种PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭的药剂中的应用。作为进一步地改进,本发明所述的药剂包括PRRT4细胞因子在药学上可接受的赋形剂、抗氧化剂和载体。作为进一步地改进，本发明所述的药剂的形式是注射液或冻干粉针剂或混悬液。作为进一步地改进，本发明所述的含PRRT4细胞因子的药剂的运输和贮存温度是2℃-8℃，湿度是45％-75％。作为进一步地改进，本发明所述的含PRRT4细胞因子的药剂的应用温度是15℃-30℃，湿度是45％-75％。与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明基于多中心、前瞻性大队列人群和样本，采用转录组测序、多组学关联分析、qRT-PCR和动物实验体内验证等多种技术方法，从不同角度进行交叉验证，发现PRRT4细胞因子能够在有效制备治疗肝功能衰竭药物中应用，可将PRRT4细胞因子配合不同溶剂和稳定剂生产不同剂型剂量的药物。使用过程中可选择的给药方式有静脉注射和肌肉注射、皮下注射、口服。肝功能衰竭病程中，存在严重的代谢紊乱，尤其是脂质代谢的障碍。PRRT4细胞因子可克服这一难题。PRRT4是ABCA超家族成员之一，其主要功能为介导脂质的跨膜转运。调节肝衰竭过程中的肝细胞脂肪变性等代谢紊乱。此外，肝衰竭过程中会出现严重肝细胞坏死和凋亡，在肝脏修复过程中，骨髓来源的间充质干细胞发挥了重要作用。PRRT4与间充质干细胞的功能相关，对促进肝脏修复有治疗作用。PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭的药剂的应用中，可显著改善患者的生化指标，降低胆红素水平，降低转氨酶，改善凝血功能，提高白蛋白水平，抑制肝细胞死亡，促进肝细胞和胆管细胞再生，防止致死性并发症如上消化道大出血，严重肝性脑病和肝肾综合征的发生，显著延长存活时间，提高存活率。附图说明图1为实验组和对照组幼猪生存时间曲线示意图；图2为实验组和对照组大鼠生存时间曲线示意图；图3为实验组和对照组家兔生存时间曲线示意图；图4为实验组和对照组小鼠生存时间曲线示意图。具体实施方式本发明公开了一种PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭的药剂中的应用，其中的药剂形式各样，下面通过具体实施例子来对本发明的技术方案作进一步地说明：一、含PRRT4细胞因子的注射液1、配置0.9％的NaCl灭菌水溶液1L。1L规格2、0.009mgTween-80加入50％全量体积的0.9％的NaCl灭菌水溶液中。3、80ml的琥珀酸明胶加入2步骤所配置的溶液中。4、处方剂量的PRRT4细胞因子加入到3步骤所配置的溶液中。5、用0.1molL的HCl调节pH值在5.0-7.0之间。6、0.9％的NaCl灭菌水溶液定容至全量。7、将制备的PRRT4注射液分装保存。二、含PRRT4细胞因子的冻干粉针剂1、制备足量的灭菌水。2、PRRT4细胞因子与支撑剂甘露醇、山梨醇、右旋糖苷等1:5比例完全溶解于灭菌水。3、0.1molL的HCl调节2步骤溶液pH值在5.0-7.0之间。4、3步骤溶液放入冻干机，冷冻干燥。-40℃冷冻6小时，-40-0℃真空冷冻干燥24小时，20℃干燥2小时制成冻干粉。5、将制备的PRRT4冻干粉分装保存。三、含PRRT4细胞因子混悬液1000ml1、100克PRRT4细胞因子粉碎成5-10微米大小的颗粒。2、30g聚乙烯吡咯烷酮K-30PvP溶解于1000ml灭菌水中，制备溶液。3、100g粉碎的PRRT4细胞因子微粒加入步骤2所制备的溶液中。4、使用稀盐酸溶液和稀氢氧化钠溶液调节pH值6.0-7.0之间。5、在液体快速混合器中以3500转分混合1小时。6、将制备好的混悬液分装保存。下面根据附图，通过具体实施例及对比例，对本发明的技术方案作进一步地说明：本发明通过多种不同动物模型试验证明，使用含PRRT4细胞因子的药剂在治疗肝衰竭可明显减轻肝脏病变程度，改善生化指标，延长存活时间，提高存活率。因此，将含PRRT4细胞因子的药剂用于肝功能衰竭的临床治疗的药剂具有广阔的开发前景，成为治疗严重肝脏疾病的新方法。实施例1：含PRRT4细胞因子的注射液治疗肝衰竭的大动物幼猪模型动物模型：30只雄性中国实验用幼猪8-10公斤随机分成两组，每组15只。每只幼猪颈静脉注射D-gal1.5gkg，造成肝功能衰竭模型。试验组：分别在D-gal注射后的固定时间点多次静脉注射PRRT4注射液，剂量：10mlkg，一天两次。对照组：注射等量不含PRRT4的生理盐水。对照组和实验组均未接受其他药物治。图1为实验组和对照组幼猪生存时间曲线示意图，表示了实验组和对照组幼猪的生存率。结果显示，含PRRT4细胞因子的药剂治疗组幼猪3天存活率87％，7天存活率80％并达到长期稳定存活。而对照组于2周内全部死亡。由此可见，相比对照组，利用含PRRT4细胞因子的药剂治疗肝衰竭可显著延长幼猪的生存时间，提高生存率。说明本发明具有明显优势。实施例2：含PRRT4细胞因子的冻干粉针剂治疗肝衰竭的小动物大鼠模型动物模型：100只雄性大鼠200-250克随机分成两组，每组50只。每只大鼠腹腔注射D-gal1.5gkg，制成肝功能衰竭模型。将PRRT4冻干粉与注射用水配置成混悬液。试验组：分别在D-gal注射后的固定时间点予以腹腔注射PRRT4冻干粉混悬液4ml，一天两次。对照组：注射等量不含PRRT4的生理盐水。对照组和实验组均未接受其他药物治疗。图2为实验组和对照组大鼠生存时间曲线示意图，图2表示了实验组和对照组大鼠的生存率：结果显示，PRRT4治疗组的大鼠3天存活率98％，7天存活率92％，14天存活率90％，而对照组于14天存活率26％。由图表明，相比对照组，利用含PRRT4细胞因子的药剂治疗肝衰竭可显著延长大鼠的生存时间，提高生存率。说明本发明具有明显优势。实施例3：含PRRT4细胞因子的混悬液治疗肝功能衰竭的家兔模型动物模型：40只成年雄性家兔2000-2500克随机分成两组，每组20只。每只家兔肌肉注射D-gal1.5gkg，制成肝功能衰竭模型。试验组：分别在D-gal注射后的固定时间点予以肌肉注射PRRT4混悬液20ml，一天两次。对照组：注射等量不含PRRT4的生理盐水。对照组和实验组均未接受其他药物治疗。图3为实验组和对照组家兔生存时间曲线示意图，图3表示了实验组和对照组家兔的生存率：结果显示，PRRT4治疗组的家兔1天存活率90％，7天存活率80％，而对照组7天存活率10％。由图表明，相比对照组，利用含PRRT4细胞因子的药剂治疗肝衰竭可显著延长家兔的生存时间，提高生存率。说明本发明具有明显优势。实施例4：含PRRT4细胞因子的混悬液治疗肝功能衰竭的小鼠模型动物模型：100只成年雄性小鼠20-25克随机分成两组，每组50只。每只小鼠肌肉注射CCl4，制成肝功能衰竭模型。试验组：分别在CCl4注射后的固定时间点予以腹腔注射PRRT4混悬液1ml，一天两次。对照组：注射等量不含PRRT4的生理盐水。对照组和实验组均未接受其他药物治疗。图4为实验组和对照组小鼠生存时间曲线示意图，图4表示了实验组和对照组小鼠的生存率：结果显示，PRRT4治疗组的小鼠3天存活率78％，7天存活率76％，14天存活率76％，而对照组于14天存活率14％。由图表明，相比对照组，利用含PRRT4细胞因子的药剂治疗肝衰竭可显著延长小鼠的生存时间，提高生存率。说明本发明具有明显优势。以上例举的仅是本发明的优选实施方式，本发明并不限于以上实施例，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和构思的前提下直接导出或联想到的其他改进和变化，均应认为包含在本发明的保护范围内。

权利要求：1.PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭的药剂中的应用。2.根据权利要求1所述的PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭的药剂中的应用，其特征在于，所述的药剂包括PRRT4细胞因子在药学上可接受的赋形剂、抗氧化剂和载体。3.根据权利要求2所述的PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭的药剂中的应用，其特征在于，所述的药剂的形式是注射液或冻干粉针剂或混悬液。4.根据权利要求1或2或3所述的PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭的药剂中的应用，其特征在于，所述的含PRRT4细胞因子的药剂的运输和贮存温度是2℃-8℃，湿度是45％-75％。5.根据权利要求1或2或3所述的PRRT4细胞因子在制备治疗肝功能衰竭的药剂中的应用，其特征在于，所述的含PRRT4细胞因子的药剂的应用温度是15℃-30℃，湿度是45％-75％。

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