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申请/专利权人：清华大学

摘要：本发明公开了化合物及其应用。其中该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1、R2、R3各自独立地为‑H、‑OCH3、‑F、Cl、‑Br；X为‑CN或‑COOCH2CH3；A为线型稠合环或角型稠合环。本发明的式I所示的化合物结构简洁且易于制备，相对于先导微管蛋白抑制剂mHA11,此类化合物更加高效低毒，能够高效地抑制肿瘤细胞的微管蛋白的正常功能，诱导肿瘤细胞凋亡，并能够同时靶向干扰肿瘤血管生成。

主权项：1.一种化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受的盐， 其中，R1、R2、R3各自独立地为-H、-OCH3、-F、Cl、-Br；X为-CN；A具有如下结构： 其中，n为1或2；R4为-H；R5为-H，-OH或-NH2；B为碳原子、氮原子或氧原子；C为氮原子或氧原子；其中：B、C和CH2n一起构成五元或六元饱和杂环，且符合下列原则：1当n＝1，B和C都为氧原子时，R5为-OH或-NH2；2当n＝2，C为氮原子，B为碳、氧或氮原子时，R5为-H、-OH或-NH2。

全文数据：式I所示化合物及其应用技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及式I所示化合物及其应用。背景技术[0002]微管蛋白现已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。这是因为，微管由α-微管蛋白和微管蛋白异二聚体基本单元组成，是细胞骨架的主要组成部分，具有聚合和解聚的动力学特性，发挥着许多重要的生物功能，如维持细胞形态、细胞分裂、信号传导及物质运输等。在细胞分裂前期，微管聚合形成纺锤体，继而在有丝分裂中牵引染色体向两极移动进入两个子细胞中，完成细胞增殖。因此，针对肿瘤细胞，干扰或抑制其微管蛋白的正常功能，能够使细胞分裂停滞于有丝分裂期，进而能够成功诱导肿瘤细胞凋亡，从而可以将微管蛋白作为抗肿瘤药物研究的靶点。[0003]目前以微管蛋白作为靶点的微管蛋白抑制剂，根据其结合位点的不同可以为四类:紫杉醇结合位点类、Iaulimalide结合位点类、长春碱结合位点类和秋水仙碱结合位点类。前两类能够促进微管蛋白的聚合，属于微管聚合剂，后两类能够抑制微管蛋白的聚合，属于微管解聚剂。目前临床上广泛使用的一线化疗药物，主要包括以紫杉醇及其衍生物多西他赛、卡巴他赛和埃博霉素及其衍生物伊沙匹隆为代表的微管聚合剂，以长春碱类生物碱长春碱、长春新碱、长春瑞滨为代表的微管解聚剂，这些来源于天然产物的抗肿瘤药物普遍存在神经毒性、骨髓抑制、中枢毒性等严重毒副作用以及多药耐药问题，而且它们的结构复杂，合成或半合成困难，大规模生产受限，难以适应临床应用的需求量。[0004]因此，研发结构新颖简洁、高效低毒、抗耐药性的小分子微管蛋白抑制剂具有重大的临床应用价值。发明内容[0005]本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种靶向秋水仙碱结合位点、能同时靶向干扰肿瘤血管生成，可应用于开发结构简洁且高效低毒的抗肿瘤候选药物的小分子微管蛋白抑制剂。[0006]需要说明的是，本发明是基于发明人的下列工作和发现而完成的：[0007]作为微管蛋白解聚剂的另一代表秋水仙碱，本身毒性较大导致不能用于癌症的治疗，在临床上主要用于治疗痛风、家族性地中海热、白塞氏综合征等疾病。近年来，有很多研究报道，作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂，可以干扰肿瘤的新生血管或破坏已形成的肿瘤血管，而且可以克服P-gp糖蛋白介导的多药耐药问题。因此，目前靶向秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。[0008]申请人在前期研究工作中，发现了一类能够有效结合在秋水仙碱结合位点的2-氨基-4H-色烯类微管蛋白抑制剂，其中的一个具体化合物mHAll具有良好的抗肿瘤细胞增殖活性和抑制微管聚合活性。[0009][0010]然而，发明人认为化合物mHAll的抗肿瘤细胞增殖活性和抑制微管聚合活性仍有待提高，其化学结构也有待进一步改造。[0011]进而，发明人经过了一系列的科学设计和实验探索，对mHAll的化学结构进行了一系列的改造，旨在得到一种结构简洁、抗肿瘤细胞增殖活性更高的微管蛋白抑制剂。最终，发明人惊喜地得到了式I所示化合物，该化合物相对于化合物mHAll更加高效低毒，且其结构比紫杉醇类和长春碱类天然产物更加简洁，易于合成。此外，该类化合物能够高效地抑制肿瘤细胞的微管蛋白的正常功能，诱导肿瘤细胞凋亡，并能够同时靶向干扰肿瘤血管生成。[0012]因而，在本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，[0013][0014]其中，[0015]R1、R2、R3各自独立地为-H、-OCH3、-F、Cl、-Br;[0016]X为-CN或-COOCH2CH3;[0017]A为线型稠合环或角型稠合环。[0018]相对于化合物mHAl1，本发明的式I所示的化合物结构更简洁，且更加高效低毒，能够高效地抑制肿瘤细胞的微管蛋白的正常功能，诱导肿瘤细胞凋亡，并能够同时靶向干扰肿瘤血管生成。也即，本发明的化合物能够有效用于抗肿瘤治疗，示例性肿瘤病症包括:急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、黑素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、支气管癌、甲状腺癌、血管瘤、脑胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。[0019]根据本发明的实施例，在式I中，A具有如下任意一种的结构：[0020][0021]其中，[0022]η为1或2;[0023]R4为-H、-NH2、-CH3、酰胺基、芳基或杂芳基；[0024]R5为-H，-OH、-NH2或-OH2PO3;[0025]B为碳原子、氮原子或氧原子；[0026]C为氮原子、氧原子。[0027]根据本发明的一些具体示例，在式i中，R4为-H时，B、C和CH2n—起构成五元或六元饱和杂环，且符合下列原则：[0028]1当n=l，B和C都为氧原子时，R5为-〇H、-NH2或-0H2PO3;[0029]2当n=l，C为氮原子，B为碳或氧原子时，R5为-H、-〇H、-NH2或-OH2PO3;[0030]3当n=2，C为氮或氧原子，B为碳、氧或氮原子时，R5为-H、-〇H、-NH2或-OH2PO3。[0031]根据本发明的一些实施例，在式ii中，R4为-H时，B、C和CH2n—起构成五元或六元饱和杂环，且符合下列原则:n=l或2，C为氮原子，B为碳原子。[0032]根据本发明的另一些实施例，在式i或式ii中，R4和B、C一起构成五元咪唑环，且符合下列原则:n=I，R5为-H，且R4与B之间以双键相连，优选地，R4为-H、-NH2、-CH3、环丙基甲酰胺、可被取代的苯环，或者可被取代的噻吩或吡咯。[0033]根据本发明的实施例，所述化合物的绝对构型为R-和S-的至少之一。也即，式I所示的化合物结构的绝对构型可以是R-或S-，也可以是二者的混合物。[0034]根据本发明的实施例，符合上述结构特征的式I所示化合物的代表性化合物可以分为两类:一类是线型稠合的4H-色烯类骨架，另一类是角型稠合的4H-色烯类骨架。根据本发明的一些具体示例，式I所示化合物具有以下其中之一的结构：[0035][0036][0038][0039]根据本发明的实施例，所述药物学上可接受的前药为磷酸酯或磷酸钠盐。[0040]根据本发明的实施例，本发明的式I所示化合物的在药学上可接受的盐，不仅包括酸性基团如-OH2PO3与常用碱性金属离子如Na+和K+成盐，而且也包括碱性基团与常用无机酸或有机酸成盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐。[0041]此外，需要强调的是，本发明的化合物具有优良的抑制微管蛋白和抗血管生成双重活性，可应用于抗肿瘤治疗等优点，均是通过一系列体外生物活性测试实验，如抗增殖实验、细胞周期实验、细胞微管蛋白共聚焦实验、克隆集落形成实验、血管形成实验，证实了的。[0042]在本发明的第二方面，本发明还提供了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包含前面所述的化合物。[0043]本发明的药物组合物能够高效地抑制肿瘤细胞的微管蛋白的正常功能，诱导肿瘤细胞凋亡，并能够同时靶向干扰肿瘤血管生成，从而能够有效用于抗肿瘤治疗。示例性肿瘤病症包括:急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、黑素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、支气管癌、甲状腺癌、血管瘤、脑胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。[0044]根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的任意组合。其中载体或辅料可以为药物制剂领域公认的赋形剂、润滑剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、乳化剂、助溶剂、着色剂、甜味剂等。[0045]此外，本发明所述药物组合物的给药方式，可以选择口服、静脉注射、皮下注射、肌内注射等，其药物组合物的剂型可以制成胃肠道给药制剂和胃肠道外给药制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂等。[0046]根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包含其他抗肿瘤药物。根据本发明的一些实施例，所述其他抗肿瘤药物为抗肿瘤化疗药物。根据本发明的一些具体示例，所述肿瘤为急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、黑素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、支气管癌、甲状腺癌、血管瘤、脑胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。根据本发明的另一些实施例，所述抗肿瘤化疗药物为选自顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、格列卫、特罗凯、索拉菲尼、达沙替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、埃罗替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、赫赛汀的至少之一。由此，本领域技术人员可以理解，相当于本发明的化合物可以与抗肿瘤化疗药物联合应用，从而能够达到增加肿瘤抑制效果或降低化疗剂的毒性的作用。[0047]在本发明的第三方面，本发明还提供了前面所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗肿瘤。[0048]根据本发明的实施例，所述肿瘤为急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、黑素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、支气管癌、甲状腺癌、血管瘤、脑胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。[0049]此外，还需要强调的是，本发明具有下列优点的至少之一：[0050]1本发明的化合物，具有微管蛋白抑制和抗血管生成的双重效应，能够提供更加高效的抗肿瘤活性。[0051]2体外抗增殖实验表明，本发明的式I所示化合物，尤其是化合物21g和22g表现出很强的抗肿瘤细胞增殖活性，其作用机制与秋水仙碱相似且IC5q已达到皮摩尔级别。[0052]3本发明的化合物的结构简洁，易于合成制备，适应工业化生产。[0053]另外，为方便理解，现对本文涉及的术语进行说明：[0054]术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。[0055]“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体旋转异构体）、几何异构体顺反异构体、阻转异构体，等等。[0056]“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。[0057]“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。[0058]“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子;而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。[0059]本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-Hi11DictionaryofChemicalTerms1984McGraw-Hi11BookCompany,NewYork；andElieljE.andWilenjS.,^StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWileySons，Inc.，NewYork，1994。[0060]许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和1或+和-是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中（_或1表示化合物是左旋的。前缀为⑴或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。[0061]本发明公开化合物的任何不对称原子例如，碳等都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如R-、（S-或R，S-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在⑻-或⑸-构型方面具有至少50%对映体过量，至少60%对映体过量，至少70%对映体过量，至少80%对映体过量，至少90%对映体过量，至少95%对映体过量，或至少99%对映体过量。[0062]依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物这取决于不对称碳原子的数量的形式存在。光学活性的R-或⑸-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。[0063]所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和或分步结晶法。[0064]可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱HPLC。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques，etal·，Enantiomers，RacematesandResolutionsWileyInterscience,NewYork,1981；PrinciplesofAsymmetricSynthesis2ndEd.RobertE.Gawley1JeffreyAube1Elsevier,Oxford,UK,2012；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompoundsMcGraw-Hill,NY,1962；ffilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproachSubramanian,G.Ed.,ffiley-VCHVerlagGmbHCo.KGaA,Weinheim1Germany,2007〇[0065]像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。[0066]在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。[0067]在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。[0068]芳基包括苯基、取代苯基（此处取代苯基包括下述一个、两个或三个基团=C1-S烷基，Cl-6烧氧基，臆基，硝基，氨基或齒素）。[0069]本发明使用的术语了“杂环”表示稳定的5-至7-元单环，这些杂环可以是饱和的或不饱和的，并由碳原子和任选自N、0和S的1至4个杂原子组成，其中的氮和硫杂原子可被选择性地氧化，且氮杂原子可被选择性地季铵化，优选6元杂环，例如吡啶、昵啶、吡嗪、昵嗪、吗啉或硫吗啉等。[0070]本发明中，当结构式中带有或类似符号时，指的是该共价键处于纸面上方或者下方的位置，但是需要注意的是，若非特别说明，这种构型仅具有相对的含义。同样，当提及“顺”或者“反”时，若非特别说明，也仅仅是说基团的相对位置。[0071]“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0072]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，i^一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+-4烷基4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，磺酸化物和芳香磺酸化物。[0073]如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中，“治疗”指改善疾病或病症（即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展）。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上例如稳定可察觉的症状或生理学上例如稳定身体的参数或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。[0074]本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。附图说明[0075]本发明的上述和或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：[0076]图1-图5是化合物21g阻滞人黑色素瘤细胞A375的分裂细胞周期的检测结果图；[0077]图6是化合物21g干扰人胚静脉上皮血管细胞HUVEC的血管形成的检测结果图。具体实施方式[0078]下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。[0079]一般方法：[0080]需要说明的是，根据本发明的实施例，一般可以根据以下两种方法制备本发明的式I所示化合物：[0081]方法一：[0082]按照以下步骤制备具有上述结构的式I所示化合物：[0083]⑴根据下列七种合成路线（有时也称为“中间体合成路线（一”），制备目的化合物对应的中间体：[0084][0085]中间体合成路线一）[0086]在上述各种合成路线中，中间体1为化合物la_9a的中间体，中间体2为化合物IOb-12b的中间体，中间体3为化合物13c-15c的中间体，中间体4为化合物16d-17d的中间体，中间体5为化合物18e-19e的中间体，中间体6为化合物20f的中间体，中间体7为化合物21g-22g的中间体。[0087]2按照下述合称路线有时也称为“目标化合物合成路线（二”），针对各目的化合物，分别将其中间体与多组分一锅合成，一步合成制备目的化合物。[0088][0089]目标化合物合成路线二）[0090]由此，可分别制备得到化合物Ia-9a、化合物IOb-12b、化合物13c-l5c、化合物16d-171、化合物186-196、化合物2^、化合物218-228。[0091]方法二：[0092]还可以参照下列合成路线有时也称为“目标化合物合成路线三”），根据以下步骤制备具有上述结构的式I所示化合物：[0093][0094]目标化合物合成路线三）[0095]1制备中间体8或中间体9。[0096]其中，中间体8为化合物23h-24h、25i-26i的中间体，中间体9为化合物27j、28k、29m、30n、31o、32p、33q的中间体。[0097]2利用上述制备的中间体，进行关环反应转化成有取代的线型和角型稠合的4H-色烯类目标化合物——化合物23h-24h、25i-26i、27j、28k、29m、30n、31o、32p、33q。[0098]实施例1中间体1的制备[0099]其合成路线见前述的中间体合成路线一）。[0100]称取起始原料4-甲基-3-硝基苯酚（15.3g，0.IOmol溶于DMF80mL中，先加入K2CO320.7g，0.15mol，反应液搅拌20分钟后再加入溴苄（14.3mL，0.12mol，然后反应混合液室温搅拌过夜。最终反应液用水稀释后再用乙酸乙酯萃取，分取有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残留物用正己烷和乙醚混合溶剂超声洗涤，得到黄色固体为中间体1-121.4g，收率88%直接用于下一步反应。[0101]将上述所得中间体1-15.0g，20.55mmol溶于干燥的DMF25mL中，再分别加入DMF-DMA4.ImL，30.83mmol和吡咯烷2.5mL，30.83mmol，然后反应混合液在氮气氛围下加热至120°C并搅拌反应3小时。最终反应液冷却至室温并用饱和氯化钠水溶液稀释，乙酸乙酯萃取。分取有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残留物直接溶于THF50mL，加入适量10%Pd-C，反应液用氢气球脱气并在氢气氛围下反应过夜。最终反应液用硅藻垫过滤，滤液旋干，所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体1-21.358，收率49%。[0102]将上述中间体1-2I.Og，7.5Immo1溶于冰乙酸20mL，于冰水浴中分批加入氰基硼氢化钠（I.4g，22.60mmol，然后反应液在氮气氛围下室温搅拌反应3小时。最终反应液用饱和氯化铵淬灭并浓缩，残留液溶于乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。分取有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体10.6Ig，收率60%。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8.73s，1Η,6.75d，J=7.8Hz，lH,6.02-5.86m，2H,5.31s，lH,3.35t，J=8.4Hz，2H,2.75t，J=8.3Hz，2H。[0103]实施例2中间体2的制备[0104]其合成路线见前述的中间体合成路线一）。[0105]称取反应原料4-羟基吲哚2.0g，15.02mmol溶于冰乙酸40mL，于冰水浴中分批加入氰基硼氢化钠2.83g，22.60mmol，然后反应液在氮气氛围下室温搅拌反应3小时。最终反应液用饱和氯化铵淬灭并浓缩，残留液溶于乙酸乙酯，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。分取有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体21.2g，收率59%。咕匪1?4001〇^，0130-d658.87s,lH,6.70t,J=7.8Hz,1H,6.01ddJ=11.6,7.8Hz,2H,5.31br.,1H,3.36t，J=8.5Hz，2H，2.78t，J=8.5Hz，2H。[0106]实施例3中间体3的制备[0107]其合成路线见前述的中间体合成路线一）。[0108]称取四氢铝锂（I.7g，44.80mmol置于干燥的THF70mL中，在冰水浴下将7-羟基-3，4-二氢-2IH喹啉酮5.Og，30.64mmol的THF溶液30mL慢慢滴加至反应液体系中。滴加完毕后，反应液在氮气氛围下加热至65°C并搅拌反应过夜。最终反应液置于冰水浴中，用THF稀释后缓慢滴加少量饱和氯化铵溶液淬灭，接着用4N盐酸溶液调整PH至4-5，然后用乙酸乙酯萃取。分取有机相，无水硫酸钠干燥并过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体33·03g，收率66%。1HNMR400MHz，CDCl3δ6·79d，J=8·IHz，1H，6·12dd，J=8.1，2·3Ηζ，1Η,5.97d，J=2.2Hz，lH,4.55s，2H,3.32-3.13m，2H,2.67t，J=6.4Hz，2H,1.97-1.80m，2H。[0109]实施例4中间体4的制备[oho]其合成路线见前述的中间体合成路线一）。[0111]称取5-羟基喹啉2·0g，13·78mmol溶于EtOH和MeOH混合溶剂40mL中，加入二氧化铂（156mg，0.69mmol和浓盐酸0.2mL。反应液用氢气球脱气并在氢气氛围下反应过夜。最终反应液用硅藻垫过滤，滤液旋干，所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体40.66g，收率32%。咕匪1?4001!^，0：1336.84^=8.0泡，1!1，6.121，了=8.0抱，2!1，4.30〇^·，2H，3·26t，J=6.5Hz，2H，2.66t，J=6.5Hz，2H,2.03-1.86m，2H。[0112]实施例5中间体5的制备[0113]其合成路线见前述的中间体合成路线一）。[0114]称取氢化钠4.09g，102.25mmol置于干燥的THF50mL中，于冰水浴下将芝麻酚10.Og，72.40mmol的THF溶液50mL滴加至反应液体系中。滴加完毕后，撤掉冰水浴，反应液室温搅拌0.5小时后重新置于冰水浴中，滴加氯甲基甲醚5.77mL，76.02mmol。滴加完毕后，反应液在氮气氛围下室温反应过夜。最终反应液用冰水淬灭，乙酸乙酯萃取。分取有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体5-111.95g，收率91%C31H400MHz,CDCl3δ6·70d，J=8.5Hz，lH，6.63d，J=2.4Hz，lH,6.49dd，J=8.5,2.4Hz，1H,5.91s，2H,5.08s，2H,3.47s，3H〇[0115]将上述中间体5_11.0g，5.49mmol溶于干燥的THF50mL并冷却至0°C，在氮气氛围下将正丁基锂溶液2.5M正己烧溶液，6.50mmol，2.6ml滴加至反应液体系中。滴加完毕，反应液于室温搅拌反应0.5小时后，重新冷却至TC，滴加硼酸三甲酯0.75ml，6.02mmol。反应液搅拌反应15分钟后，加入冰乙酸0.63ml，10.95mmol和双氧水7%水溶液，4.8ml，然后反应液在氮气氛围下室温搅拌反应5小时。最终反应液用饱和氯化铵溶液和饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。分取有机相并用饱和亚硫酸钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体5-2I.Og，收率92%C31HNMR400MHz，CDC13δ6·56d，J=8.5Hz，lH,6.32d，J=8.5Hz，lH,6.26s，1H，5·95s，2H，5·09s，2H，3·53s，3H。[0116]将上述中间体5-21.0g，5.05mmol溶于甲醇（IOmL中加入2molL的盐酸溶液3mL，反应液在氮气氛围下室温搅拌反应12小时。最终反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取。分取有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体50.38g，收率49%。咕MMR400MHz，）S8.86s，lH，8.78s，lH，6.20d，J=0.8Hz，2H,5.84s，2H。[0117]实施例6中间体6的制备[0118]其合成路线见前述的中间体合成路线一）。[0Ί19]称取3，4-二轻基苯甲醛（IOg，72.40mmo1溶于丙酮中加入碳酸钾（20g，144.92mmol和1，2-二溴乙烷，反应液在氮气氛围下加热至60°C并搅拌过夜。最终反应液冷却至室温，过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体6-110.5g，收率88%。1H匪R400MHz，DMSO-I6δ9·80s，1H，7·43dd，J=8·3，1·9Hz，1H，7·37d，J=1·9Hz，1H,7.05d，J=8.3Hz，lH,4.36-4.34m，2H,4.31-4.29m2H。[0120]将上述中间体6-15g，30.48mmol溶于二氯甲烷中加入间氯过氧苯甲酸（9g，45.72mmol，反应液置于40°C搅拌反应12小时。最终反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取。分取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残留物溶于甲醇20ml中加入氢氧化钠（I.46g，36.58mmol，搅拌反应15分钟后，反应液用4molL盐酸溶液调PH至6-7，甲基叔丁醚萃取。分取有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体63.6g，收率78%。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ8·92s，lH，6.621,J=8.4Hz，lH,6.25-6.21m，2H,4.19-4.14m，2H,4.14-4.08m，2H〇[0121]实施例7中间体7的制备[0122]其合成路线见前述的中间体合成路线一）。[0123]称取4-甲氧基_2_硝基苯酸5.0g，29.56mmol和氯化铵4.74g，88.68mmol溶于混合溶剂（甲醇四氢呋喃水，60mL30mL30mL中加入铁粉4.95g，88.68mmol，反应液在氮气氛围下加热至80°C并搅拌反应4小时。最终反应液冷却至室温后过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体7-12.53g，收率62%。咕NMR400MHz，DMS0-d6δ8.44s,lH,6.51d,J=8.5Hz,lH,6.20d,J=2.9Hz,1H,5.95dd,J=8.5,2.9Hz,1H,4.53s，2H，3·58s，3H。[0124]将上述中间体7-12.53g，18.18mmol溶于乙腈中，先滴加2-氯乙酰氯（I.73mL，21.82mmol，再加入碳酸钾6.28g，45.45mmol，反应液加热至80°C并搅拌反应10小时。最终反应液冷却至室温并过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体7-22.74g，收率84%C31HNMR400MHz，CDC13S9.19s，1H，6.89d，J=8.8Hz，lH,6.51dd，J=8.8，2·6Ηζ，1Η,6.41d，J=2.5Hz，lH,4.56s，2H，3.76s，3H。[0125]称取氢化铝锂（1.16g，30.58mmol置于干燥的THF30mL中并冷却至0°C，在氮气氛围下将上述中间体7-22.74g，15.29mmol溶于干燥的THF30mL滴加至反应液体系。滴加完毕，反应液室温搅拌过夜。最终反应液用THF稀释并置于冰水浴中，先后滴加水1.2mL、15%NaOH1.2mL和水3.6mL进行淬灭，过滤掉固体，滤液浓缩至干，得到中间体7-31.96g，收率78%ΗNMR400MHz，CDC13δ6·69d，J=8.7Hz，lH,6.22dd，J=8.7，2·9Ηζ，1Η,6.17d，J=2.8Hz，lH,4.23-4.13m，2H,3.77s，lH,3.72s，3H,3.43-3.33m，2H。[0126]将上述中间体7-3960mg，5.81mmol溶于干燥的二氯甲烷（IOmL中冷却至-78°C，在氮气氛围下缓慢滴加三溴化硼溶液（I.OM二氯甲烷溶液，12mL，12.Ommo1至反应液体系。滴加完毕，反应液恢复至室温并搅拌2小时。最终反应液重新冷却至-78°C，甲醇淬灭，撤掉冷却浴后继续搅拌〇.5小时，用饱和碳酸氢钠溶液调PH至7，乙酸乙酯萃取。分取有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体7610mg，69%C31HNMR400MHz,CDCl3δ6·63d，J=9.2Hz，lH,6.22-6.06m，2H，4.25-4.16m，2H,3.99br.，2H,3.47-3.33m，2H。[0127]实施例8化合物la的制备[0128]根据目标化合物合成路线（二），芳香醛类组分、活泼亚甲基类组分氰基乙酸乙酯或丙二腈）以及稠合苯酚类组分可以进行三组分一锅合成制备目标化合物。[0129]称取上述中间体I100mg，0.74mmol、3_氯苯甲醛（104mg，0.74mmol和氰基乙酸乙酯83yL，0.78mmol溶于无水乙醇5mL中加入昵啶（136yL，1.48mmol，反应液在氮气氛围下加热至80°C并搅拌反应过夜。最终反应液浓缩至干，所得残留液用硅胶柱纯化，得到目标化合物121011^，收率77%。1!1匪1?4001〇^，〇0：1337.208，1!1，7.17-7.03111，3!1，6.73s,lH,6.30br.,2H,6.25s,lH,4.78s,lH,4.14-3.98m,2H,3.55-3.47m,2H,2.98-2.79m,2H,1.16q,J=7.IHz,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+371.1161。[0130]实施例9化合物2a的制备[0131]根据目标化合物合成路线二），用3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz，CDC13δ6.96d，J=1·8Ηζ，1Η,6.74s，lH,6.67d，J=I.7Hz，lH,6.33s，2H,6.23s，lH,4.72s，lH，4.07q,J=17.8,10.8,7.1,3.6Hz,2H,3.78d,J=2.2Hz,6H,3.51-3.48m,2H,2.95-2.84m,2H,1.18t,J=7.IHz,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+475.0869〇[0132]实施例10化合物3a的制备[0133]根据目标化合物合成路线（二），用丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。IHNMR400MHz,DMSO-I6δ7·34t，J=7·7Hz，1H，7·26d，J=7.8Hz,lH,7.18s,lH,7.14d,J=7.6Hz,1H,6.84s,2H,6.61s,lH,6.09s,lH,5.70s,lH,4.58s,lH,3.38br.,2H,2.76br.,2H.HRMSESI,mz:[M+H]+324.0898〇[0134]实施例11化合物4a的制备[0135]根据目标化合物合成路线（二），用3,4,5-三甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1H匪R400MHz，CDC13S6.65s，1H,6.38s，2H,6.21s，lH,4.62s，2H,4.52s，lH,3.81s，9H,3.54t，J=8.4Hz，2H,2.89t，J=7.8Hz，2H.HRMSESI,mz:[M+H]+380.1607。[0136]实施例12化合物5a的制备[0137]根据目标化合物合成路线二），用3-溴-4,5_二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz，CDC13S6.89d，J=1.9Hz，lH，6.70d，J=1.9Hz，lH,6.61s，lH,6.21s，lH，4.64s，2H,4.51s，lH,3.83s，3H,3.82s，3H,3.54t，J=8.3Hz，2H,2.89t，J=8.3Hz,2H,HRMSESI,mz:[M+H]+428.0612〇[0138]实施例13化合物6a的制备[0139]根据目标化合物合成路线（二），用3-溴苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ7.40d,J=7.8Hz,lH,7.32s,lH,7.28t,J=7.8Hz,1H,7.18d,J=7.8Hz,1H,6.85s,2H,6.61s,lH,6.09s,lH,5.70s,lH,4.57s,lH,3.38br.,2H,2.77br.,2H,HRMSESI,mz:[M+H]+368.0385〇[0140]实施例14化合物7a的制备[0141]根据目标化合物合成路线（二），用3-氟苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ7·34dd，J=14·2，7·4Hz，1Η，7·02t，J=7·7Hz，2Η，6·96d，J=10·OHz，1Η，6·83s，2Η,6.62s,lH,6.10s,lH,5.69s,lH,4.59s,lH,3.37br.,2H,2.77br.,2H.HRMSESI,mz:[M+H]+308.1190。[0142]实施例15化合物8a的制备[0143]根据目标化合物合成路线（二），用3-甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1H^R400MHz，DMS0-d657.21t,J=8.0Hz,lH,6.77br.,1H,6.75br.,2H,6.71br.,2H,6.62s,lH,6.08s,1H,5.66s,1H,4.49s,1H,3.72s,3H,3.37br.,2H,2.76br.,2H.HRMSESI,mz:[M+H]+320.1395〇[0144]实施例16化合物9a的制备[0145]根据目标化合物合成路线（二），用3，4，5-三氟苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1!1~1©4001抱，0150-deδ7.18-7.01m,2H,6.91s,2H,6.64s,lH,6.09s,lH,5.73s,lH,4.64s,lH,3.39br.,2H,2.77br.,2H.HRMSESI,mz:[M+H]+344.1008〇[0146]实施例17化合物IOb的制备[0147]根据目标化合物合成路线（二），用中间体2替代中间体1，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz,αΧ：13δ7·19s，lH,7.15-7.03m，3H,6.72d,J=8.0Hz,lH,6.34d,J=8.0Hz,lH,6.34br.,2H,4.83d,lH,4.08-4.02m,2H,3.62t，J=8.5Hz，2H,3.15-3.00m，2H,1.19-1.10m，3H.HRMSESI,mz:[M+H]+371.1155。[0148]实施例18化合物Ilb的制备[0149]根据目标化合物合成路线二），用中间体2替代中间体I，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1H匪R400MHz，CDC13S6.95s，1H,6.75d，J=7.9Hz，lH,6.68s，lH,6.38d，J=7.9Hz，lH,6.38s，2H,4.78s，lH,4.14-4.03m，2H,3.80s，3H,3.78s，3H,3.63t，J=8.4Hz，2H，3.14-3.04m,J=15.9,7.5Hz,2H,1.18t,J=7.IHz,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+475.0858ο[0150]实施例19化合物12b的制备[0151]根据目标化合物合成路线二），用中间体2替代中间体1，3-溴-4,5_二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz，CDCl3S6.88d，J=1.9Hz，lH,6.71d，J=1.8Hz，lH，6.60d，J=8·0Ηζ，1Η,6.35d，J=8.0Hz，lH,4.67s，2H,4.56s，lH,3.84s，3H,3.82s，3H，3.63t,J=8.5Hz,2H,3.09-3.03m,J=8.3,4.5Hz,2H.HRMSESI,mz:[M+H]+428.0604。[0152]实施例20化合物13c的制备[0153]根据目标化合物合成路线（二），用中间体3替代中间体I，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz，CDC13S7.19s，lH,7.15-7.7.06m，3H,6.58s,lH,6.30br.,2H,6.11s,lH,4.75s,lH,4.11-3.99m,2H,3.24d,J=3.6Hz,2H,2.68-2.50m,2H,1.85ddJ=11.3,5.9Hz,2H,1.15t,J=7.IHz,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+385.1320。[0154]实施例21化合物14c的制备[0155]根据目标化合物合成路线二），用中间体3替代中间体I，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1H匪R400MHz，CDCl3S6.96d，J=1.8Hz，lH，6.66d，J=1.7Hz，lH,6.60s，lH,6.29br.，2H,6.10s，lH,4.69s，lH,4.14-4.01m，2H,3.25t，J=4.9Hz，2H,2.64-2.61m，J=6.3，4.0Hz，2H,1.93-1.80m，2H,1.18t，J=7.IHz，3H.HRMSESI,mz:[M+H]+489.0958。[0156]实施例22化合物15c的制备[0157]根据目标化合物合成路线二），用中间体3替代中间体I，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz，DMS0S6.92d，J=1.4Hz，lH，6.82d，J=1.5Hz，lH，6.79br.，2H,6.50s，lH,6.08s，lH,5.89s，lH,4.50s，lH,3.80s，3H,3.70s，3H,3.12br.，2H,1.79-1.61m，2H.HRMSESI,mz:[M+H]+442.0760。[0158]实施例23化合物16d的制备[0159]根据目标化合物合成路线（二），用中间体4替代中间体1，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz,CDCl3δ7·19d,J=1·IHz，1H，7·16-7.03m,3H,6.65d,J=8.3Hz,lH,6.33br.,2H,6.20d,J=8.2Hz,1H,4.79s,lH,4.14-3.98m,2H,3.25t,J=5.4Hz,2H,2.77t,J=6.5Hz,2H,1.99-1.91m,2H,1.15t,J=6.0,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+385.1319。[0160]实施例24化合物17d的制备[0161]根据目标化合物合成路线二），用中间体4替代中间体I，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz，CDCl3S6.89d，J=1.9Hz，lH，6.72d，J=1.8Hz，lH，6.53d，J=8·4Ηζ，1Η，6.20d，J=8.4Hz，lH，4.64s，2H，4.53s，lH，3.84s，3H,3.82s，3H，3.26t,J=5.4Hz,2H,2.73t,J=6.5Hz,2H,2.03-1.85m,2H.HRMSESI,mz:[M+H]+442.0745〇[0162]实施例25化合物18e的制备[0163]根据目标化合物合成路线（二），用中间体5替代中间体1，3,4,5-三甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz，DMS0-d6S9.79s，lH，6.73s，2H，6.49s，2H，6.17s，lH，5.94s,lH,5.90s,lH,4.55s,lH,3.73s,6H,3.62s,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+calcd.forC20H18N207,399.1114,found,399.1185〇[0164]实施例26化合物19e的制备[0165]根据目标化合物合成路线二），用中间体5替代中间体I，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HNMR400MHz,DMSO-I6δ9·87s，lH,6.97d，J=1.8Hz，lH,6.85d，J=1.9Hz，1H,6.82br.,2H,6.19s,lH,5.95s,lH,5.91s,lH,4.60s,lH,3.81s,3H,3.70s,3H,HRMSESI,mz:[M+3H]+449.0165〇[0166]实施例27化合物20f的制备[0167]根据目标化合物合成路线二），用中间体6替代中间体I，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1H400MHz，DMS0-d6δ6·99d，J=1·8Hz，1H，6·95s，2H，6·87d，J=1·8Hz，1H,6.59s,lH,6.55s,lH,4.64s.,1H,4.20br.,2H,4.17br.,2H,3.81s,3H,3.70s,3H,HRMSESI,mz:[M+H]+445.0387〇[0168]实施例28化合物21g的制备[0169]根据目标化合物合成路线二），用中间体7替代中间体I，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。1HMlR400MHz，DMSO-I6δ6·95d，J=1·7Hz，1H，6·84d，J=1·8Hz，1H，6·82br.,2H,6.31s,lH,6.22s,lH,6.02s,lH,4.52s,lH,4.02t,J=4.OHz,2H,3.80s,3H,3.70s,3H,3.22br.,2H.HRMSESI,mz:[M+H]+444.0548〇[0170]实施例28化合物22g的制备[0171]根据目标化合物合成路线（二），用中间体7替代中间体1，3,4,5-三甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致。IHNMR400MHz，DMS0-d6S6.74s，2H，6.48s，2H,6.31s，lH,6.21s，lH，5.97s,lH,4.47s,lH,4.02t,J=3.9Hz,2H,3.72s,6H,3.63s,3H,3.22br.,2H.HRMSESI,mz:[M+H]+396.1558。[0172]实施例29中间体8的制备[0173]其合成路线见目标化合物合成路线三）。[0174]称取原料4-氨基-3-硝基苯酚5.Og，32.44mmol溶于THFIOOmL中加入Raney-Ni湿重，I.Og。反应液用氢气球脱气并在氢气氛围下反应过夜。最终反应液用硅藻垫过滤，滤液旋干，所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体8-13.83g，95%，直接用于下一步反应。[0175]根据目标化合物合成路线（二），用中间体8-1替代中间体1，3,4,5_三甲氧基苯甲醛或3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致，得到中间体8，直接用于下一步反应。[0176]实施例30中间体9的制备[0177]其合成路线见目标化合物合成路线三）。[0178]称取原料2-氨基-3-硝基苯酚（3.Og，19.46mmol溶于THF60mL中加入Raney-Ni湿重，〇.6g。反应液用氢气球脱气并在氢气氛围下反应过夜。最终反应液用娃藻垫过滤，滤液旋干，所得残留物用硅胶柱纯化，得到中间体8-12.35g，98%，直接用于下一步反应。[0179]根据目标化合物合成路线二），用中间体9-1替代中间体1，3_溴-4,5-二甲氧基苯甲醛或3-氟苯甲醛替代3-氯苯甲醛，丙二腈替代氰基乙酸乙酯，其余原料和合成方法条件与化合物Ia的制备一致，得到中间体9,直接用于下一步反应。[0180]实施例31化合物23h的制备[0181]其合成路线见目标化合物合成路线三）。[0182]称取中间体8200mg，0.54mmol溶于甲醇（5mL中加入原甲酸三乙酯（108yL，0.65mmol和四氯化锆（13mg，0.05mmol，反应液室温搅拌反应3小时。最终反应液直接浓缩至干，残留物用硅胶柱纯化得到目标化合物23h126mg，收率61%。1!1匪1?4001〇^，0130-d6512.35s,lH,8.19s,lH,7.32s,lH,7.23s,lH,6.92s,2H,6.56s,2H,4.86s,lH,3.72s,6H,3.62s,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+379.1402〇[0183]实施例32化合物24h的制备[0184]用原乙酸三乙酯替代原甲酸三乙酯，其余原料和合成方法条件类似于化合物23h的制备。1H400MHz，DMSO-I6Sl2.12d，J=25.9Hz，lH，7.19d，J=40.7Hz，1H，7.07dJ=26.7Hz,1H,6.88s,2H,6.54s,2H,4.82dJ=12.7Hz,1H,3.71s,6H,3.62s，3H,2.43s,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+393.1564。[0185]实施例33化合物25i的制备[0186]其合成路线见目标化合物合成路线三）。[0187]称取中间体81.0g，2.71mmol溶于混合溶剂甲醇（IOmL和四氢呋喃（IOmL中加入溴化氰344mg，3.25mmol，反应液室温搅拌反应过夜。最终反应液直接浓缩至干，残留物用硅胶柱纯化得到目标化合物25i920mg，86%yieldΗ匪R400MHz,DMSO-I6δ1〇.54br.,1Η,6.76s,2H,6.74s,2H,6.51s,2H,6.28s,2H,4.71s,lH,3.71s,6H,3·62s,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+394.1514。[0188]实施例34化合物26i的制备[0189]按照实施例33的化合物25i的制备方法进行，区别仅在于，用3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛替代3,4,5_三甲氧基苯甲醛。也即，其余原料和合成方法条件类似于化合物25i的制备。1HNMR400MHz，DMS0-d6Sl0.65br.，1H，6.99s，lH，6.88s，3H，6.75s，2H，6.37s，2H，4·78s，1H，3·80s，3H，3·70s，3H·HRMSESI，mz:[M+3H]+444·0494。[0190]实施例35化合物27j的制备[0191]按照实施例33的化合物25i的制备方法进行，区别仅在于，用中间体9替代中间体8，3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛替代3，4，5-三甲氧基苯甲醛。也即，其余原料和合成方法条件类似于化合物25i的制备。1HNMR400MHz,DMSO-I6Sl2.49br.，lH,8.13s，2H,7.08d,J=8.2Ηζ,1Η,7.02s,lH,6.93-6.89m,4H,4.85s,1H,3.80s,3H,3.69s,3H.HRMSESI,mz:[M+3H]+444.0495〇[0192]实施例36化合物28k的制备[0193]用25i做反应起始原料，按照下列步骤进行：[0194]称取化合物25i200mg，0.51mmol和4-二甲氨基卩比啶（5mg，0.04mmol溶于卩比啶中加入环丙甲酰氯（139μί，1.53_〇1最终反应液直接浓缩至干，残留物用硅胶柱纯化得到目标化合物28k145mg，收率62%ΗNMR400MHz，DMS0-d6Sll.96br.，1H,11.86br.，1Η,7.14s,lH,7.09br.,1Η,6.89s,2H,6.54s,2H,4.81s,lH,3.72s,6H,3.62s，3H,1.98-1.94m,lH,0.92br.,4H.HRMSESI,mz:[M+3H]+462.1770。[0195]实施例37化合物29m的制备[0196]用27j做反应起始原料，其合成方法条件类似于实施例36的化合物28k的制备。1H匪R400MHz，DMSO-I6δ12·16s，1H，11·90s，1H，7·17d，J=8·OHz，1H，6·99d，J=7.2Hz,3H,6.88s,lH,6.75d,J=8.OHz,1H,4.82s,lH,3.80s,3H,3.69s,3H,1.97br.,1H,0.92br.,4H.HRMSESI,mz:[M+3H]+512.0762〇[0197]实施例38化合物30n的制备[0198]用25i做反应起始原料，按照下列步骤进行：[0199]称取化合物25i200mg，0.51mmol、5_甲基噻吩-2-甲醛（70yL，0.65mmol和Na2S2O521mg，0.Ilmmol置于DMF3mL中，反应液在氮气氛围下加热至100°C并搅拌反应6小时。最终反应液滴加至水中，过滤收集沉淀，所得沉淀用硅胶柱纯化，得到目标化合物30ηΗΜ®400ΜΗζ，0Μ50-16δ12·781，1Η，7·57υ=4·4Ηζ，1Η，7·34-7·07πι，2Η，7.01-6.85m,3H,6.58s,2H,4.85d,lH,3.73s,6H,3.62s,3H,2.48s,3H.HRMSESI,mz:[Μ+3Η]+475·1441。[0200]实施例39化合物31o的制备[0201]用25i做反应起始原料，并用3，4,5-三甲氧基苯甲醛替代5-甲基噻吩-2-甲醛，其余原料和合成方法条件类似于实施例38的化合物30η的制备。1H匪R400MHz，DMS〇-d6δ12.81d,lH,7.52-7.28m,3H,7.30-7.13m,1H,6.95s,2H,6.61s,lH,6.59s,lH,4.88d,lH,3.87s,6H,3.74s,6H,3.72s,3H,3.63s,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+545.2041。[0202]实施例40化合物32p的制备[0203]用25i做反应起始原料，并用3-氟苯甲醛替代5-甲基噻吩-2-甲醛，其余原料和合成方法条件类似于实施例38的化合物30η的制备。1HNMR400MHz，DMS0-d6δ13.00d，lH，7.96d,J=7.9Hz,lH,7.89d,J=9.8Hz,1H,7.58dd,J=14.4,7.5Hz,1H,7.50-7.12m,3H,6.96s,2H,6.59d,J=6.6Hz,2H,4.89d,lH,3.73s,6H,3.62s,3H.HRMSESI,mz:[M+H]+473.1629。[0204]实施例41化合物33q的制备[0205]先用3-氟苯甲醛替代中间体9制备中的3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛得到相对应的中间体，再3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛替代5-甲基噻吩-2-甲醛，其余原料和合成方法条件类似于实施例38的化合物30η的制备。1HNMR400MHz,DMSO-I6δ13·16s，lH,8.00d,J=1·6Ηζ，1Η，7.82d，J=1.5Hz，lH,7.41-7.31m，lH，7.25d，J=8.3Hz，lH，7.14s，2H，7.09-7.04m,3H,6.86d,J=8.4Hz,1H,4.91s,lH,3.97s,3H,3.82s,3H.HRMSESI,mz:[M+3H]+521.0620〇[0206]实施例42抗肿瘤细胞增殖实验[0207]1.实验方法：[0208]将人黑色素瘤细胞A375铺在96孔板里过夜贴壁后，分别加入不同浓度的化合物和阳性对照mHAll，置于37°C，5%⑶2的培养箱中孵育72h后，用MTS检测增殖试剂盒测定本发明的化合物对A375增殖的抑制作用曲线，并计算出IC5O值。[0209]2.实验结果：[0210]表2化合物对黑色素瘤细胞A375的抑制率IC50[0211][0212]注：表示未检测，IC5q值为三次实验所得的平均值[0213]3.实验结论：[0214]实验结果表明，大部分示例化合物如1-7，1213，13〇-15：，171，186-196,2^，218-228,2311，261，27」，29111都表现优于111说11的抗肿瘤细胞增殖活性，其中化合物24和228的IC50值已达较低的皮摩尔级别。[0215]实施例43细胞周期实验[0216]1.实验方法：[0217]将人黑色素瘤细胞A375铺在6孔板中过夜贴壁后，分别加入不同浓度的化合物和阳性对照秋水仙碱，置于37°：，5^^02的培养箱中孵育2411后，用？1染色试剂盒进行处理，将染色后的细胞用流式细胞分析仪进行分析，分别测定前述实施例制备获得的本发明的化合物对A375细胞周期的影响。[0218]2.实验结果及结论：[0219]结果显示，与空白组相比较，本发明的化合物和秋水仙碱有类似的阻滞细胞周期作用，都能使细胞分裂停滞在G2M期。图1-图5示例性的示出了化合物21g的检测结果。如图1-图5所示，与空白组相比较，化合物21g和秋水仙碱有类似的阻滞细胞周期作用。在0.05μΜ浓度下，21g和秋水仙碱都能使细胞分裂停滞在G2M期。[0220]实施例44血管形成实验[0221]1.实验方法：[0222]人胚静脉上皮血管细胞HUVEC和不同浓度的本发明的化合物一起加入到已经提前铺有Matrigel的96孔板中，置于37度5%C02的培养箱中孵育6到8h之后，用高分辨显微镜进行拍照，分析不同化合物对于HUVEC细胞体外血管形成的影响。[0223]2.实验结果及结论：[0224]结果显示，与空白组相比较，本发明的化合物可以产生浓度依赖性的干扰体外HUVEC细胞的血管形成。[0225]图6示例性的示出了化合物21g的检测结果。如图6所示，与空白组相比较，化合物21g可以产生浓度依赖性的干扰体外HUVEC细胞的血管形成。[0226]在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。[0227]尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解:在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

权利要求：1.一种化合物，其为式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1、R2、R3各自独立地为-H、-OCH3、-F、Cl、-Br;X为-CN或-COOCH2CH3;A为线型稠合环或角型稠合环。2.根据权利要求1所述的化合物，在式I中，A具有如下任意一种的结构：其中，η为1或2;R4为-Η、-NH2、-CH3、酰胺基、芳基或杂芳基；R5为-Η，-〇Η、-ΝΗ2或-OH2PO3;B为碳原子、氮原子或氧原子；C为氮原子、氧原子。3.根据权利要求2所述的化合物，在式i中，R4为-H时，B、C和CH2η—起构成五元或六元饱和杂环，且符合下列原则：1当η=1，Β和C都为氧原子时，R5为-〇Η、-ΝΗ2或-OH2PO3;⑵当n=l，C为氮原子，B为碳或氧原子时，R5为-Η、-〇Η、-ΝΗ2或-OH2PO3;⑶当η=2,C为氮或氧原子，B为碳、氧或氮原子时，R5为-Η、-〇Η、-ΝΗ2或-OH2PO3。4.根据权利要求2所述的化合物，在式ii中，R4为-H时，B、C和CH2n—起构成五元或六元饱和杂环，且符合下列原则:η=1或2，C为氮原子，B为碳原子，任选地，在式i或式ii中，R4和B、C一起构成五元咪卩坐环，且符合下列原则:n=l，R5为-Η，且R4与B之间以双键相连，优选地，R4为-!1、-冊2、-〇13、环丙基甲酰胺、可被取代的苯环，或者可被取代的噻吩或吡咯。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的绝对构型为R-和S-的至少之一。6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物具有以下其中之一的结构：7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药物学上可接受的前药为磷酸酯或磷酸钠盐。8.—种药物组合物，其包含权利要求1-7任一项所述的化合物，任选地，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、辅剂、媒介物或它们的任意组合，任选地，所述药物组合物进一步包含其他抗肿瘤药物，任选地，所述其他抗肿瘤药物为抗肿瘤化疗药物，任选地，所述肿瘤为急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、黑素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、支气管癌、甲状腺癌、血管瘤、脑胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤，任选地，所述抗肿瘤化疗药物为选自顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、格列卫、特罗凯、索拉菲尼、达沙替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、埃罗替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、赫赛汀的至少之一。9.权利要求1-7任一项所述的化合物或权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗肿瘤。10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、黑素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、支气管癌、甲状腺癌、血管瘤、脑胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。

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