申请/专利权人：上海中医药大学附属曙光医院

申请日：2018-02-06

公开（公告）日：2020-11-06

公开（公告）号：CN108042710B

主分类号：A61K36/8969(20060101)

分类号：A61K36/8969(20060101);A61P3/10(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.11.06#授权;2018.06.12#实质审查的生效;2018.05.18#公开

摘要：本发明涉及一种治疗气阴两虚兼湿热内蕴型2型糖尿病的中药组合物，所述的中药组合物由以下原料药制成：党参、黄芪、山药、黄精、黄连、葛根、白术、茯苓。本发明还提供该中药组合物的应用及制剂。其优点表现在：本发明的中药组合物配伍得当，在各味中药原料药的综合作用下，可有效治疗2型糖尿病。

主权项：1.一种治疗气阴两虚2型糖尿病的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：党参15～25份，黄芪12～18份，山药12～18份，黄精12～18份，黄连12～18份，葛根8～12份，白术14～22份，茯苓10～14份。

全文数据：一种治疗气阴两虚兼湿热内蕴型2型糖尿病的中药组合物及其应用技术领域[0001]本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗气阴两虚兼湿热内蕴型2型糖尿病的中药组合物及其应用。背景技术[0002]近年来，糖尿病患病率呈现世界性的上升趋势。国内调查表明我国目前20岁及以上居民糖尿病患病率为9.7%。综合几次全国性大型糖尿病调查结果显示，我国最近10年糖尿病患病率和患者人数均呈现了迅猛增长趋势，根据2008年的调查结果，我国20岁及以上人群中男性和女性糖尿病患病率分别达10.6%和8.8%。据卫生部估计，我国每天约新增3000例，每年约增加120万糖尿病患者，我国可能己成为糖尿病患病人数最多的国家，估计未来一段时间内仍将持续快速增长。而国内目前糖尿病的治疗现状并不容乐观，据我国2003年、2004年、2006年大中城市门诊的调查表明，仅有14的糖尿病患者糖化血红蛋白HbAlc达标〈6.5%。防治糖尿病成为目前医学界刻不容缓的任务和目标。糖尿病现已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后威胁人类健康和生命安全的第三位重大疾病。糖尿病患者需终身监测及治疗，如果血糖不能得到良好的控制，可引起全身各脏器并发症。[0003]控制血糖，是减少糖尿病及其并发症的重要环节，是控制医疗费用的重要手段。多靶点起效且价廉物美历来是中医复方治疗慢性病的特点所在，选用低成本优化方案的中药可以有效控制血糖，降低并发症的发生和发展，并从整体上降低医疗成本。临床上2型糖尿病以阴虚内热为核心病机，多采用具有养阴、清热、补肾、疏肝等功效的中药治疗本病。临床使用各类验方治疗糖尿病的报道很多，也有上市药物，但仍存在不足。譬如缺乏对验方制剂的规范化，或把改善患者症状作为主要疗效指标，对血糖的影响有限;部分上市中成药药味冗杂，日服用剂量偏大等，同时对于中药干预血糖波动的作用研究更是少见。[0004]中国专利文献CN103446266A公开了一种治疗2型糖尿病的中药：黄连2份、黄芩3份、葛根6份。中国专利文献CN104107324A公开了一种治疗2型糖尿病的中药:党参15份、黄芪15份、山药15份、黄精15份、黄连3份、黄芩9份、葛根15份、鬼箭羽15份。但是关于本发明的治疗2型糖尿病的中药组合物及其应用目前还未见报道。发明内容[0005]本发明的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供一种治疗2型糖尿病的中药组合物。[0006]本发明的第二个目的是，提供一种中药组合物的应用。[0007]为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是:一种治疗2型糖尿病的中药组合物，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:党参15〜25份，黄芪12〜18份，山药12〜18份，黄精12〜18份，黄芩12〜18份，葛根8〜12份，白术14〜22份，茯苓10〜14份。[0008]进一步地，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:党参18〜22份，黄芪14〜16份，山药14〜16份，黄精14〜16份，黄芩14〜16份，葛根9〜11份，白术16〜20份，茯苓11〜13份。[0009]进一步地，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:党参20份，黄芪15份，山药15份，黄精15份，黄芩15份，葛根10份，白术18份，茯苓12份。[0010]为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是:所述的中药组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。[0011]进一步地，所述的糖尿病为2型糖尿病。[0012]进一步地，所述的2型糖尿病为气阴两虚型2型糖尿病。[0013]进一步地，所述的2型糖尿病为气阴两虚兼湿热内蕴型2型糖尿病。[0014]进一步地，所述的药物的剂型为口服制剂。[0015]进一步地，所述的口服制剂包括丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液。[0016]进一步地，所述的药物剂型为颗粒剂，所述的药物通过如下方法制得：（1称取中药饮片原料；（2加10倍体积量水，煎煮2次，每次30分钟，过滤，合并滤液，浓缩至密度为1.066;3离心，取上清液，浓缩至1.8g生药g浸膏；（4加1.8倍体积量糊精制粒，用10目和80目筛整粒，取能通过10目且不能通过80目筛的颗粒为合格颗粒。[0017]本发明优点在于：[0018]本发明的中药组合物配伍得当，在各味中药原料药的综合作用下，可有效治疗气阴两虚型2型糖尿病。具体实施方式[0019]下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。[0020]实施例1中药组合物[0021]党参20份，黄芪15份，山药15份，黄精15份，黄连15份，葛根10份，白术18份，茯苓12份。[0022]实施例2中药组合物[0023]党参19份，黄芪16份，山药14份，黄精16份，黄连14份，葛根9份，白术19份，茯苓11份。[0024]实施例3中药组合物[0025]党参21份，黄芪14份，山药16份，黄精14份，黄连16份，葛根11份，白术17份，茯苓13份。[0026]实施例4中药组合物[0027]党参18份，黄芪14份，山药16份，黄精14份，黄连16份，葛根9份，白术16份，茯苓11份。[0028]实施例5中药组合物[0029]党参22份，黄芪16份，山药14份，黄精16份，黄连14份，葛根11份，白术20份，茯苓13份。[0030]实施例6中药组合物[0031]党参17份，黄芪14份，山药16份，黄精13份，黄连13份，葛根8份，白术16份，茯苓10份。[0032]实施例7中药组合物[0033]党参23份，黄芪16份，山药14份，黄精17份，黄连13份，葛根12份，白术20份，茯苓14份。[0034]实施例8中药组合物[0035]党参16份，黄芪13份，山药13份，黄精17份，黄连17份，葛根9份，白术12份，茯苓14份。[0036]实施例9中药组合物[0037]党参24份，黄芪17份，山药17份，黄精13份，黄连17份，葛根11份，白术24份，茯苓10份。[0038]实施例10中药组合物[0039]党参15份，黄芪12份，山药18份，黄精12份，黄连18份，葛根8份，白术12份，茯苓10份。[0040]实施例11中药组合物[0041]党参25份，黄芪18份，山药12份，黄精18份，黄连12份，葛根12份，白术24份，茯苓14份。[0042]对比例1中药组合物[0043]党参15份，黄芪15份，山药15份，黄精15份，黄连3份，葛根9份，白术15份，茯苓15份。[0044]对比例2中药组合物[0045]党参15份，黄芪15份，山药15份，黄精15份，黄连3份，黄芩9份，葛根15份，鬼箭羽15份。[0046]对比例3中药组合物[0047]党参15份，黄芪15份，山药15份，黄精15份，黄芩9份，葛根15份。[0048]对比例4中药组合物[0049]白术18份，茯苓12份。[0050]实施例13合剂[0051]1按以上实施例的配比称取各中药原料药；[0052]2加3倍药物体积量的清水浸泡1小时，煎煮3次，过滤，合并滤液，浓缩至20°C时相对密度为0.5;[0053]3离心，取上清液，在100°C下用清水回流提取两次，每次3小时；[0054]⑷提取液减压浓缩后，加入无水乙醇，4°C〜20°C下过夜沉淀；[0055]5取滤液，70°C〜80°C温度下浓缩至原体积的13〜14,得到合剂。[0056]实施例14水煎剂[0057]1按以上实施例的配比称取各中药原料药；[0058]2加3倍药物体积量的清水浸泡1小时，移入砂锅中大火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤出药液；[0059]⑶再加入2倍药物体积量的清水继续煎煮1小时，滤出药液；[0060]⑷合并滤液，两次共得煎剂500ml，饭后1小时服用，一日两次服完。[0061]实施例15口服液[0062]1按以上实施例的配比称取各中药原料药；[0063]2加3倍药物体积量的清水浸泡1小时，移入砂锅中大火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤出药液；[0064]⑶再加入2倍药物体积量的清水继续煎煮1小时，滤出药液；[0065]⑷合并滤液，浓缩至密度为1.06620°C;[0066]5离心4000rpm，45分钟），取上清液，浓缩至1.8g生药g浸膏。[0067]⑹加水至2000ml，搅勾，静置，过滤，灌封，得到□服液。[0068]实施例16颗粒剂[0069]⑴按以上实施例的配比称取中药饮片原料；[0070]2加10倍体积量水，煎煮2次，每次30分钟，过滤，合并滤液，浓缩至密度为1.06620°〇；[0071]3离心4000rpm，45分钟），取上清液，浓缩至1.8g生药g浸膏；[0072]4加1.8倍体积量糊精制粒，用10目和80目筛整粒，取能通过10目且不能通过80目筛的颗粒为合格颗粒。[0073]实施例17临床试验[0074]1材料[0075]1.1病例来源[0076]本次研究选择上海中医药大学附属曙光医院内分泌科2型糖尿病住院及门诊病例共120例。[0077]1.2西医诊断标准[0078]糖尿病诊断标准:采用1999年WHO标准[0079]①糖尿病症状加上随机血糖彡11.lmmolL，典型症状是指多尿、多饮和不明原因的消瘦。[0080]②空腹血浆葡萄糖FPG彡7.OmmolL。空腹的定义是至少8小时未摄入任何热卡食物。[0081]③口服糖耐量实验OGTT期间，2小时血浆葡萄糖彡11.lmmolL。[0082]对于缺乏肯定可靠的高血糖的患者，应改日重复OGTT来肯定上述诊断。[0083]1.3中医辨证标准[0084]参照《中药新药治疗消渴病的临床研究指导原则》中“消渴病”的诊断标准且辨证属“气阴两虚”证型者：[0085]1.3.1消渴病诊断标准[0086]参照《中药新药治疗消渴病的临床研究指导原则》中“消渴病”的诊断:凡具有口渴多饮、消谷易饥、尿多而甜、形体渐见消瘦等证者即可确诊。[0087]1.3.2气阴两虚证诊断标准[0088]参照《中药新药治疗消渴病的临床研究指导原则》中“气阴两虚”证型的辨证标准：[0089]具备以下主症2项，次症2项，即可辨证为气阴两虚证。[0090]主症:倦怠乏力，口干咽燥。[0091]次症:少气懒言，多食易饥，口渴喜饮，心悸失眠，盗汗，手足心热或五心烦热，小溲黄赤，大便干结。[0092]舌象:舌体:舌红少津，红裂，或胖有齿印。舌质：淡暗，或暗红。舌苔：白腻苔，或少苔，或无苔。[0093]脉象:脉细而弦或细数无力。[0094]1.4病例入选标准[0095]1.4.1纳入标准：[0096]①凡符合上述诊断标准的患者，且糖化血红蛋白7-9%之间；[0097]②无糖尿病微血管并发症，或仅有轻度微血管并发症，尿微量白蛋白肌酐〇.05,具有可比性。详见表1。[0136]表1两组患者基本资料比较[0138]3.2本发明的中药组合物对糖化的影响[0139]3.2.1本发明的中药组合物对糖化达标率的影响[0140]该结果为计数资料，采用Chi-square比较，研究结果提示本发明的中药组合物治疗后HbAlc达标率高于对照组，两组间比较有统计学意义P〈0.05。具体见表2。[0141]表2治疗前后糖化血红蛋白变化达标率比较（％[0143]注:*与对照组相比，有统计学意义，P〈0.05。[0144]3.2.2本发明的中药组合物对糖化下降幅度的影响[0145]研究结果提示治疗前实验组和对照组HbAlc组间比较无统计学意义P0.05，具有可比性。各组数据符合正态分布。实验组治疗后HbAlc降低，治疗前后比较有统计学意义P〈0.05。对照组治疗后HbAlc降低，治疗前后比较无统计学意义PX.05。实验组糖化下降幅度优于对照组，两组间比较具有统计学意义P〈〇.05。具体见表3。[0146]表3治疗前后糖化血红蛋白变化HbAlc比较[0148]注：*与对照组相比，有统计学意义，P〈0.05;#治疗前后相比，有统计学意义（P〈0.05〇[0149]3.3本发明的中药组合物对FPG和2hPG的影响[0150]研究结果提示治疗前实验组和对照组FPG、2hPG组间比较无统计学意义P0.05，具有可比性。各组数据符合正态分布。实验组治疗前后2hPG有下降趋势，但下降幅度与对照组比较无明显统计学意义P〇.05。具体见表4。[0151]表4治疗前后糖代谢比较[0152][0153]3.4本发明的中药组合物对中医症状积分的影响[0154]研究结果提示治疗前实验组和对照组中医积分组间比较无统计学意义P0.05，具有可比性。各组数据符合正态分布。实验组治疗后中医积分明显改善P〈〇.05，且治疗效果优于对照组，组间比较有统计学学意义P〈〇.05。实验组中医证候的总有效率优于对照组P〈0.05。同时对气阴两虚证的主证体倦乏力和口渴喜饮的改善作用进行统计，可见实验组对主证的疗效优于对照组P〈〇.05。具体见表5,6。[0155]表5两组治疗后中医症状积分比较[0156][0157]注：治疗前后有显著统计学意义（P〈0.01与对照组比较，有统计学意义（P〈0.05，##与对照组比较，有显著统计学意义P〈〇.〇l。[0158]表6治疗前后糖代谢比较[0160]注：W治疗前后有显著统计学意义（P〈0.01;#与对照组比较，有统计学意义（P〈0.05，##与对照组比较，有显著统计学意义P〈〇.〇l。[0161]3.5本发明的中药组合物安全性研究[0162]3.5.1本发明的中药组合物对低血糖的影响[0163]治疗前对两组低血糖时间进行比较，结果显示组间无统计学差异P0.05，因此具有可比性。实验组治疗后低血糖时间下降，治疗前后比较有统计学意义P〈〇.05。实验组治疗前后低血糖时间的变化差值与对照组比较有统计学意义P〈〇.05。[0164]低血糖发生例次属于计数资料，采用四格表卡方检验。实验组治疗前后轻度低血糖发生例次有下降趋势，重度低血糖发生频次也有下降趋势，但治疗前后比较无统计学意义P0.05。对照组治疗前后轻度低血糖发生频次有上升趋势，重度低血糖发生频次有下降趋势，但治疗前后比较无统计学意义P〇.05。以上结果提示本发明的中药组合物能有效减少2型糖尿病患者的低血糖时间。具体见表7〜9。[0165]表7治疗前后低血糖时间比较MP25，P75[0166][0167]注：$治疗前后对比有统计学意义（P〈0.05;#与对照组相比有统计学意义（P〈0.05〇[0168]表8治疗前后低血糖时间百分比比较MP25，P75[0170]注：$治疗前后对比有统计学意义（P〈0.05;#与对照组相比有统计学意义（P〈0.05〇[0171]表9治疗前后低血糖发生例次比较⑽[0173]3.5.2其他安全性指标[0174]治疗前后血常规、尿常规、粪便常规、肝功能谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、肾功能尿素氮BUN、血清肌酐Scr、心电图。[0175]研究期间未出现不良事件，具体见表10。[0176]表10治疗前后安全性指标比较[0179]实施例18动物试验[0180]1.材料与方法：[0181]1.1实验药物：[0182]1.2实验动物:Wistar大鼠购自上海斯莱克动物有限公司。[0183]1.3造模方法:健康雄性Wistar大鼠（2周龄），适应性喂养1周后，选取20只大鼠作为J组正常对照），其余大鼠喂养尚脂饲料和基础饲料的混合料，2周后改为完全尚脂饲料，喂养6周后，腹腔注射链脲佐菌素（25mgkg体重），继续喂养高脂饲料，4周后断尾采血测血糖，选血糖异常者血糖16.7mmolL继续喂养高脂饲料2周，复核血糖后进入分组实验。实验动物，基础饲料及定制的尚脂饲料均由中国科学院上海实验动物中心提供。[0184]1.4实验步骤：[0185]①2型糖尿病大鼠造模成功后，选择体重相近的大鼠开始实验。整个实验期间，所有糖尿病大鼠均给予高脂饲料。[0186]②采用随机数字表法，将大鼠分为9组A组:实施例I，B组：实施例5，C组:实施例10，D组:对比例I，E组:对比例2，F组:对比例3，G组:对比例4，H组:艾可拓，I组:糖尿病模型对照），灌胃，每日一次;给药组大鼠每日药量按每公斤体重以人体每日用药量为基数，根据换算系数进行计算换算系数确定为15。[0187]③每周记录大鼠生长情况一次。[0188]④干预时间为4周。[0189]⑤每组随机选取大鼠20只，禁食12小时后，用3%戊巴比妥钠40mgkg腹腔注射麻醉。[0190]⑥分别在大鼠0分钟和灌服葡萄糖负荷2gkg后5分钟，10分钟，15分钟时间点取全血各Iml，按照试剂盒要求采集样本，分离血清，-70°C低温冰箱保存，统一检测相关指标。[0191]⑦每组随机选取大鼠10只，禁食12小时后，用3%戊巴比妥钠40mgkg腹腔注射麻醉，分离胰腺，液氮罐保存。匀浆后检测rox-i表达。[0192]⑧随机选取每组大鼠5只进行葡萄糖钳夹实验。[0193]⑨每组随机选取大鼠3只，选取血液和肝脏组织，提取总RNA，进行Affymetrix230基因表达谱芯片检测。[0194]1.5观察指标:大鼠血糖检测罗氏Advandge，胰岛细胞内PDX-I因子检测RT-PCR法），血清膜岛素、GLP-I检测Elisa法），基因表达谱芯片检测。[0195]2.实验结果：[0196]表11腹腔葡萄糖耐量试验IPGTT结果？±S,血糖单位mmolL[0197][0198]表12腹腔葡萄糖耐量试验AUC结果[0201]由表11、表12可知，通过比较各组大鼠糖耐量各时间点的血糖发现，A〜C组实施例1、实施例5、实施例10的降糖作用明显优于I组糖尿病模型对照）（P0.05，利用葡萄糖曲线下面积计算公式AUCG=14G0min+G30min+14G30min+G60min+12G60min+G120min，说明本发明的中药组合物具有降糖作用。[0202]表13腹腔胰岛素耐量IPITT、,[0203][0204]由表13可知，通过比较各组大鼠各时间点的胰岛素耐量水平发现，与I组糖尿病模型对照相比，A〜C组实施例1、实施例5、实施例10的血糖下降P0.05、曲线下面积AUC显著降低P0.05，说明本发明的中药组合物明显改善胰岛素抵抗。[0205]表14空腹血糖的变化（，血糖单位mmolL[0206][0208]由表14可知，通过比较各组大鼠各时间点的空腹血糖发现，A〜C组实施例1、实施例5、实施例10的降糖作用明显优于I组糖尿病模型对照）（P0.05，说明本发明的中药组合物明显降低糖尿病大鼠的空腹血糖水平。[0209]表15各组PDX-I基因表达的变化[0210][0211]由表15可知，A〜C组（实施例1、实施例5、实施例10PDX-I基因表达显著高于I组糖尿病模型对照）（p0.05，说明本发明的中药组合物明显提高糖尿病大鼠的rox-ι基因的表达水平。[0212]表16各组血楽GLP-I水平变化M土QR[0215]由表16可知，A〜C组实施例1、实施例5、实施例10在各时间点均显著高于I组糖尿病模型对照）（P〇.05，说明本发明的中药组合物明显提高大鼠的GLP-I的水平。[0216]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

权利要求：1.一种治疗2型糖尿病的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:党参15〜25份，黄芪12〜18份，山药12〜18份，黄精12〜18份，黄连12〜18份，葛根8〜12份，白术14〜22份，茯苓10〜14份。2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:党参18〜22份，黄芪14〜16份，山药14〜16份，黄精14〜16份，黄连14〜16份，葛根9〜11份，白术16〜20份，茯苳11〜13份。3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成:党参20份，黄芪15份，山药15份，黄精15份，黄连15份，葛根10份，白术18份，茯苓12份。4.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的糖尿病为2型糖尿病。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的2型糖尿病为气阴两虚型2型糖尿病。7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的2型糖尿病为气阴两虚兼湿热内蕴型2型糖尿病。8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为口服制剂。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的口服制剂包括丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的药物剂型为颗粒剂，所述的药物通过如下方法制得：（1称取中药饮片原料；（2加10倍体积量水，煎煮2次，每次30分钟，过滤，合并滤液，浓缩至密度为1.066;⑶离心，取上清液，浓缩至1.8g生药g浸膏；（4加1.8倍体积量糊精制粒，用10目和80目筛整粒，取能通过10目且不能通过80目筛的颗粒为合格颗粒。

百度查询： 上海中医药大学附属曙光医院 一种治疗气阴两虚兼湿热内蕴型2型糖尿病的中药组合物及其应用

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