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申请/专利权人：深圳创元生物医药科技有限公司

摘要：本发明公开一种类蛇毒肽的制备方法，从商业可得的L‑谷氨酰胺出发，经过Fmoc保护胺基、关键步骤EDCI的酰胺缩合和PIFA的Hofmann重排、Boc保护胺基、脱Fmoc，以及支链从商业可得的Boc‑β‑丙氨酸出发，经过DCC催化和L‑脯氨酸酰胺缩合，而后N‑羟基丁二酰亚胺活化羧基，两个片段酰胺缩合，最后脱Boc得到最终产品类蛇毒肽。本发明实现了类蛇毒肽公斤级制备，合成工艺高效便捷，可大大降低生产成本，更适合实际生产应用，适合大规模工业化生产，值得推广。本发明最终产物可以结晶方式在溶液里析出，然后过滤干燥即可得到目标产品，比现有制备技术更容易工业化生产。

主权项：1.一种类蛇毒肽的制备方法，其特征在于，按如下合成路线制备： 其中，化合物2的制备步骤包括：将化合物1溶于水中，再加入乙腈和碳酸钠混匀；向体系中加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯并控制体系温度为0-10℃，加完后升温至20-25℃反应2h；化合物1、水、乙腈、碳酸钠、9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯的用量比为10mol:7.5L:7.5L:10mol:10mol；化合物3的制备步骤包括：将化合物2加入到N,N-二甲基甲酰胺中；向体系中加入1-羟基苯并三唑、1-3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和2,6-二甲基吡啶，控制体系温度为0-10℃继续加入苄胺，加完后升温至20-25℃反应2h；化合物2、N,N-二甲基甲酰胺、1-羟基苯并三唑、1-3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2,6-二甲基吡啶和苄胺的用量比为10mol:19L:10mol:10mol:10mol:10mol；化合物4的制备步骤包括：将化合物3加入到N,N-二甲基甲酰胺中；将体系温度控制在0-10℃，加入水、吡啶和[双三氟乙酰氧基碘]苯，加完后升温至20-25℃反应2h；化合物3、N,N-二甲基甲酰胺、水、吡啶、[双三氟乙酰氧基碘]苯的用量比为11mol:25L:5L:22mol:16mol；化合物5的制备步骤包括：将化合物4加入到二氯甲烷中，控制体系温度为0-10℃加入二碳酸二叔丁酯和N,N-二异丙基乙胺，加完后升温至20-25℃反应2h；化合物4、二氯甲烷、二碳酸二叔丁酯和N,N-二异丙基乙胺的用量比为11mol:25L:33mol:38mol；化合物6的制备步骤包括：将化合物5加入到二氯甲烷中，控制体系温度为0-10℃加入二乙胺，加完后升温至20-25℃反应2h；化合物5、二氯甲烷和二乙胺的用量比为11mol:25L:33mol；化合物8的制备步骤包括：将化合物7溶于二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺；控制体系温度为0-10℃，滴加N,N'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液，加完后升温至20-25℃反应3h；N,N'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液的浓度为1.5molL，化合物7、二氯甲烷、N-羟基丁二酰亚胺和N,N'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液的用量比为5mol:11L:6mol:4L；化合物9的制备步骤包括：将L-脯氨酸、水、乙腈和碳酸氢钠混匀，向体系中滴加化合物8的乙腈溶液并控制体系温度为0-10℃，调节体系pH=8后升温至20-25℃反应5h；化合物8的乙腈溶液浓度为0.56molL，L-脯氨酸、水、乙腈、碳酸氢钠、化合物8的乙腈溶液的用量比为5mol:12L:2.6L:16mol:9L；化合物10的制备步骤包括：将化合物9溶于二氯甲烷中，加入N-羟基丁二酰亚胺混匀，向体系中滴加N,N'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液并控制体系温度为0-10℃，加完后升温至20-25℃反应3h；N,N'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液浓度为1.5molL，化合物9、二氯甲烷、N-羟基丁二酰亚胺和N,N'-二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液的用量比为5mol:18L:6mol:4L；化合物11的制备步骤包括：将化合物6、水、乙腈、碳酸氢钠混匀，向体系中滴加化合物10的乙腈溶液并控制体系温度为0-10℃，调节体系pH=8后升温至20-25℃反应5h；化合物10的乙腈溶液浓度为0.56molL，化合物6、水、乙腈、碳酸氢钠和化合物10的乙腈溶液的用量比为5mol:12L:2.8L:16mol:9L；化合物12的制备步骤包括：将化合物11溶于甲醇中，控制体系温度为25-35℃滴加HCl乙酸乙酯溶液，加完后20-25℃反应5h。

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