申请/专利权人：国家医疗保健研究所;里尔巴斯德研究所;里尔大学;国家科学研究中心;里尔医院;约翰·沃夫冈·歌德-美茵河畔法兰克福大学

申请日：2022-07-22

公开（公告）日：2024-05-24

公开（公告）号：CN118076585A

主分类号：C07D213/74

分类号：C07D213/74;C07D215/38;C07D217/22;C07D241/44;C07D295/073;C07D471/08;C07D487/04;C07D487/08;C07D498/04;A61P31/04;A61K31/496

优先权：["20210723 EP 21306032.0"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.06.11#实质审查的生效;2024.05.24#公开

摘要：本发明涉及新型革兰氏阴性菌外排泵抑制剂。本发明还涉及革兰氏阴性菌外排泵抑制剂的用途，其通过增强抗生素的活性来预防和或治疗抗生素耐药性。多重耐药MDR革兰氏阴性菌感染是全球健康的主要威胁。发明人已发现一类新型耐药结节细胞分化‑外排泵抑制剂。发明人测试了这些抑制剂对不同细菌生长抑制的效果，及其对不同细菌中抗生素活性增强的影响。特别地，发明人测试了这些抑制剂对大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的作用。

主权项：1.式I的化合物： 其中：-X可选自：·CH；以及·N；-Y可选自：·CH；以及·N；X和Y不同时为CH；-R1可选自：·卤素原子；·-C1-C3烷基；·-C1-C3卤代烷基；·-C1-C3烷氧基；或·腈基；-R2可选自：·卤素原子，不包括氟原子；·-C1-C6烷基，其任选地被一个选自O、N或S的杂原子取代；·-C2-C6烯基，其任选地被一个选自O、N或S的杂原子取代；·-C2-C6炔基，其任选地被一个选自O、N或S的杂原子取代；·-C1-C3烷氧基；·-C1-C3卤代烷基；·-COORa基团；·-NHRb-Ra基团；·-C2-C6炔基-C6-C10芳基，其任选地被-C1-C3烷基取代，所述-C1-C3烷基任选地被-NRR'基团取代；·CONH-C6-C10芳基，其任选地被-C1-C3烷基取代，所述-C1-C3烷基任选地被-NRR'基团取代；·-C1-C3烷基-O-C6-C10芳基，所述基团任选地被C1-C3烷基取代，所述C1-C3烷基任选地被-NRR'基团取代；·-O-C1-C3烷基-C6-C10芳基，所述基团任选地被C1-C3烷基取代，所述C1-C3烷基任选地被-NRR'基团取代；·5-6元杂芳基，其具有至少一个选自O、N或S的杂原子；所述基团任选地被C1-C3烷基取代，所述C1-C3烷基任选地被-NRR'基团取代；·-CONH-C1-C3烷基-C6-C10芳基，所述基团任选地被卤素原子、甲基或甲氧基取代；或·R2与6位的碳原子一起形成稠合苯基，或在5和6位形成5-6元稠合杂芳基；所述稠合杂芳基具有至少一个选自O、N或S的杂原子；且所述稠合苯基或杂芳基任选地被以下的一个或多个取代：ο一个或多个卤素原子，ο一个或多个-C1-C4烷基，ο一个或多个-C1-C3卤代烷基，ο一个或多个-C1-C3烷氧基，其任选地被一至三个氟原子取代，ο具有至少一个N的4-10元杂环，所述杂环任选地在该杂环的2个成员间包含0至2个碳原子的桥，且任选地被-C1-C3烷基、NRR'基团或羰基中的一个或多个取代；所述-C1-C3烷基任选地被NRR'基团取代；ο包含具有至少一个N的4-10个成员的NH-杂环，所述杂环任选地在该杂环的2个成员间包含0至2个碳原子的桥；οC6-C10芳基，其任选地被卤素原子、甲基、甲氧基、C1-C3烷基中的一个或多个取代，所述甲基任选地被一至三个氟原子取代，所述甲氧基任选地被一至三个氟原子取代，所述C1-C3烷基任选地被-NRR'基团或OH取代；ο5-12元杂芳基，其任选地被卤素原子、甲基、甲氧基、C1-C3烷基取代，所述甲基任选地被一至三个氟原子取代，所述甲氧基任选地被一至三个氟原子取代，所述C1-C3烷基任选地被-NRR'基团或OH取代；οNR7R8基团；-Ra选自：·-C1-C6烷基；·-C1-C3烷基-苯基，其任选地被卤素原子、-C1-C4烷基、-C1-C3烷氧基取代，所述-C1-C4烷基任选地被一至三个氟原子取代，所述-C1-C3烷氧基任选地被一至三个氟原子取代；·苯基，其任选地被-C1-C3烷基取代，所述-C1-C3烷基被-NRR'基团取代；或·-C1-C3烷基-5-6元杂芳基，其任选地被卤素原子、甲基、甲氧基取代，所述甲基任选地被一至三个氟原子取代，所述甲氧基任选地被一至三个氟原子取代；-R和R'，相同或不同，选自-C1-C3烷基和H；-Rb选自：·羰基；以及·SO2；-R3选自：·包含具有至少一个N的4-10个成员的杂环；所述杂环任选地在该杂环的2个成员间包含0至2个碳原子的桥，且任选地被-C1-C3烷基基团或-NRR'基团取代；以及·-NH-杂环，所述杂环包含具有至少一个N的4-10个成员；所述杂环任选地在该杂环的2个成员间包含0至2个碳原子的桥；-R7和R8，相同或不同，选自H、-C1-C6烷基和-CO-C1-C6烷基；所述-C1-C6烷基和-CO-C1-C6烷基任选地被-NRR'基团取代；或其药学上可接受的盐或光学异构体、外消旋体、非对映异构体、对映异构体或互变异构体；-排除以下化合物：·1-[3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基]哌嗪；·1-[3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基]哌嗪盐酸盐；·1-5-溴-3-氯-2-吡啶基-4-甲基-哌嗪；·1-[2-氯-4-三氟甲基苯基]哌嗪盐酸盐；·1-[3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基]哌啶-4-胺；·1-[3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基]-1,4-二氮杂环庚烷；·5-氯-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐；·1-3-氯-5-甲基-2-吡啶基哌嗪；·1-5-溴-3-氯-2-吡啶基哌嗪；·2-氯-3-哌嗪-1-基-喹喔啉盐酸盐；·1-[3-溴-5-三氟甲基-2-吡啶基]-4-甲基-哌嗪；·3-甲基-2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐；·2-哌嗪-1-基喹啉-3-甲腈盐酸盐；·3-[3R-3-甲基哌嗪-1-基]喹喔啉-2-醇盐酸盐；·2-氯-3-4-乙基哌嗪-1-基喹喔啉；·3-5-氯-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基-5-甲基-1,2,4-噁二唑；·1R,5S-N-[3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-胺；·2-甲氧基-3-哌嗪-1-基-喹喔啉盐酸盐；·2-氯-6,7-二甲基-3-哌嗪-1-基-喹喔啉；·3-氰基-2-4-甲基-哌嗪基-5-吡啶-4-基-吡啶；·5-氯-6-4-甲基哌嗪-1-基烟酸甲酯；·1-[3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基]-4-甲基哌嗪；·1-3,5-二氯-2-吡啶基哌嗪；盐酸盐；2-甲氧基-3-4-甲基哌嗪-1-基喹喔啉；·2-乙氧基-3-4-甲基哌嗪-1-基喹喔啉；·2-甲基-3-4-甲基哌嗪-1-基喹喔啉；·2-乙基-3-4-甲基哌嗪-1-基喹喔啉；·2-4-甲基哌嗪-1-基-3-三氟甲基喹喔啉；·2-溴-3-4-甲基哌嗪-1-基喹喔啉；·2-氯-3-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基喹喔啉；·3,6-二氯-2-4-甲基哌嗪-1-基喹喔啉；·2,6,7-三氯-3-4-甲基哌嗪-1-基喹喔啉；·1-3-氯喹喔啉-2-基-N-甲基-吡咯烷-3-胺·2-氯-3-[3S-3-甲基哌嗪-1-基]喹喔啉盐酸盐；及·4-溴-1-哌嗪-1-基-异喹啉。

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