申请/专利权人：凯莱英医药集团(天津)股份有限公司

申请日：2019-02-18

公开（公告）日：2024-06-14

公开（公告）号：CN109794215B

主分类号：B01J19/24

分类号：B01J19/24;B01J3/00;B01J3/02;B01J3/04;B01J4/02;B01J19/00;C07D471/04;C07D213/61

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.14#授权;2019.06.18#实质审查的生效;2019.05.24#公开

摘要：本发明提供了一种用于氯化羟基吡啶类物质的连续化装置及连续氯化羟基吡啶类物质的方法。该连续化装置包括：连续供料单元；连续盘管反应单元，具有盘管反应器、控温夹套和背压阀，盘管反应器具有依次相连的入口管路、反应管路和出口管路，反应管路设置在控温夹套中，入口管路与连续供料单元相连，背压阀设置在盘管反应器的出口管路上；产物接收单元，与出口管路的末端相连。利用上述连续化装置使羟基吡啶类物质和氯化试剂在反应管路内进行连续反应和出料，使反应的加热时间控制更加精准，避免长时间加热产生副反应及杂质，可以使用更高的反应温度，以提高反应速率及转化率。利用背压阀提高反应管路内HCl的浓度增加主反应速率，提高反应选择性。

主权项：1.一种连续氯化羟基吡啶类物质的方法，其特征在于，所述方法包括：使羟基吡啶类物质和氯化试剂在连续化反应设备中进行连续氯化反应，并且通过背压阀提高所述连续化反应设备的压力；所述压力为1~5MPa，所述羟基吡啶类物质和所述氯化试剂在所述连续化反应设备中的保留时间为0.5h~4h；所述羟基吡啶类物质选自2,6-二羟基吡啶、4,6-二羟基烟酸甲酯、2,4-二羟基-1,8-萘啶中的任意一种，所述氯化试剂选自二氯磷酸苯酯、三氯氧磷、三氯化磷中的任意一种；所述方法采用连续化装置实施，所述连续化装置包括：连续供料单元（10）；连续盘管反应单元（20），具有盘管反应器、控温夹套（22）和背压阀（23），所述盘管反应器具有依次相连的入口管路（211）、反应管路（212）和出口管路（213），所述反应管路（212）设置在所述控温夹套（22）中，所述入口管路（211）与所述连续供料单元（10）相连，所述背压阀（23）设置在所述盘管反应器的出口管路（213）上；产物接收单元（30），与所述出口管路（213）的末端相连；所述连续盘管反应单元（20）还包括：第一压力检测器（24），设置在所述入口管路（211）上；第二压力检测器（25），设置在所述出口管路（213）上；所述连续化装置还包括：自动控制系统（40），所述自动控制系统（40）与所述第一压力检测器（24）、所述第二压力检测器（25）和所述背压阀（23）电连接，以接收所述第一压力检测器（24）和所述第二压力检测器（25）的检测结果并根据所述检测结果向所述背压阀（23）发出调节压力的指令；所述连续化反应设备为所述连续化装置的盘管反应器。

全文数据：用于氯化羟基吡啶类物质的连续化装置及连续氯化羟基吡啶类物质的方法技术领域本发明涉及羟基吡啶的氯化反应技术领域，具体而言，涉及一种用于氯化羟基吡啶类物质的连续化装置及连续氯化羟基吡啶类物质的方法。背景技术在有机合成中，羟基吡啶的氯化反应是一类应用非常广泛且非常重要的反应。羟基吡啶的氯化方法有很多，包括用盐酸氯化、氯化亚砜氯化、二氯磷酸苯酯氯化、氯化膦或三氯氧磷氯化等。其氯化机理一般如下：即反应过程中会有氯化氢释放，同时释放的氯化氢会再以氯离子亲核试剂的方式进攻羟基碳，使碳氧键断裂，形成碳氯键。因此底物的结构对羟基的氯代反应影响很大。一些活性高的底物，用氯化亚砜，甚至用盐酸氯代即可。而对于一些活性低的底物，则需要使用氯化能力更强的氯化氧磷，甚至氯化磷，长时间升温才可使反应进行或部分进行。对于这种情况，本领域探索出了一些方法来提高反应活性，例如在反应中加入三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺来做傅酸剂，提高反应速率及转化率。又如在反应中加入催化量的DMF来促进反应的进行。即便这样，对于有些底物，转化率依然很难达到100％。吡啶羟基或其他含氮芳香杂环的羟基氯化，通常反应很慢，转化率和收率非常低。例如4,6-二羟基烟酸甲酯CAS：79398-27-9的氯化，在公开号为US2008188467A1的美国专利申请中，直接将底物加入三氯氧磷中进行回流反应，但副反应多，后处理后收率仅为20％。而在公开号为US2011077267的美国专利申请中，为了控制副反应数量，将反应温度控制为20℃，加入1体积的DIPEA作为傅酸剂来促进反应，虽然反应收率有所提高，为59％，但是反应时间达到72h。又如如下结构的氯代，国际公开号为WO2014144455A1的PCT专利申请使用二氯磷酸苯酯，180℃煮11h，转化率只有90％，收率为85％。此外，傅酸剂或催化剂虽然可以促进反应，加快反应速率，提高反应转化率，但是，这类试剂的加入，通常会使体系变黑，产生大量焦油，后处理变得非常困难。例如在2，6-二羟基吡啶氯化时，用二氯乙烷做溶剂，三氯氧磷做氯化剂，当加入DMF做催化剂后，体系变得非常粘稠，无法进行转移。同样是二羟基吡啶类化合物的氯化，使用五氯化磷，加入催化量的DMA做傅酸剂及活化反应，回流24h后仍然有原料剩余。而当加大DMA用量时，体系立即变黑，产生大量焦油。此外，傅酸剂一般含有弱碱性，与产物吡啶衍生物碱性类似，这使后处理纯化过程中，除掉这类傅酸剂时变得更加困难。综上，现有技术未来解决羟基吡啶的氯化反应的反应慢、转化率低、收率低的方法一般包括以下几种：提高反应温度。这种方法对于原料和产物都稳定的化合物比较适用。若化合物对热不稳定，则这种方法不适用。尤其是在从实验室到车间的放大过程。因规模放大后，反应的加热时间很难控制通常体系越大，其加热过程及降温过程就越长，这就使实际的工艺加热时间比期望多出很多。加入催化剂或傅酸剂。这类方法也不具有普适性。因为在某些化合物的生产中，加入这类催化剂或傅酸剂后，会使体系变黑，变粘，难于纯化，从而大大增加工艺的复杂性，同样不适合放大。发明内容本发明的主要目的在于提供一种用于氯化羟基吡啶类物质的连续化装置及连续氯化羟基吡啶类物质的方法，以解决现有技术中羟基吡啶类物质的氯化反应难以工业化应用的问题。为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种用于氯化羟基吡啶类物质的连续化装置，包括：连续供料单元；连续盘管反应单元，具有盘管反应器、控温夹套和背压阀，盘管反应器具有依次相连的入口管路、反应管路和出口管路，反应管路设置在控温夹套中，入口管路与连续供料单元相连，背压阀设置在盘管反应器的出口管路上；产物接收单元，与出口管路的末端相连。进一步地，上述连续盘管反应单元还包括：第一压力检测器，设置在入口管路上；第二压力检测器，设置在出口管路上。进一步地，上述连续化装置还包括：自动控制系统，自动控制系统与第一压力检测器、第二压力检测器和背压阀电连接，以接收第一压力检测器和第二压力检测器的检测结果并根据检测结果向背压阀发出调节压力的指令。进一步地，上述盘管反应器还设置有泄压阀，泄压阀设置在反应管路的前端。进一步地，上述控温夹套设置有温度检测器。进一步地，上述连续供料单元包括一个或多个供料器，各供料器包括：原料罐；原料泵，与原料罐和入口管路通过管路相连。进一步地，上述各供料器还包括：计量秤，原料罐设置在计量秤上。进一步地，上述计量秤、原料泵均与自动控制系统电连接，自动控制系统接收计量秤的计量结果并根据计量结果向原料泵发出调节泵速的指令。进一步地，上述盘管反应器为哈氏合金材质的盘管反应器。进一步地，上述控温夹套为白钢材质的控温夹套。根据本发明的另一方面，还提供了一种连续氯化羟基吡啶类物质的方法，该方法包括使羟基吡啶类物质和氯化试剂在连续化反应设备中进行连续氯化反应，并且通过背压阀提高连续化反应设备的压力。进一步地，上述压力为1～5MPa，优选羟基吡啶类物质和氯化试剂在连续化反应设备中的保留时间为0.5h～4h。进一步地，上述羟基吡啶类物质选自2,6-二羟基吡啶、4,6-二羟基烟酸甲酯、2,4-二羟基-1,8-萘啶中的任意一种，氯化试剂选自二氯磷酸苯酯、三氯氧磷、三氯化磷中的任意一种。进一步地，上述方法在上述任一种的连续化装置中进行，连续化反应设备为连续化装置的盘管反应器。应用本发明的技术方案，利用上述连续供料单元向连续盘管反应单元中持续提供羟基吡啶类物质和氯化试剂，使二者在连续盘管反应单元的反应管路内进行连续反应和出料，在连续反应进行时控温夹套对反应管路进行加热，使上述反应原料在反应管路中进行反应，一旦物料离开反应器，进入产物接收单元，物料即不再被加热，这使反应的加热时间控制更加精准，避免长时间加热产生副反应及杂质，因此使得技术人员可以考虑更高的反应温度，以提高反应速率及转化率。在出口管路上设置有背压阀，用于控制反应管路内压力，通过提高反应管路内压力提高反应管路内HCl的浓度，即增加了亲核试剂的浓度，可确保反应原位生成的HCl气体大部分溶于反应体系中，从而增加主反应速率，提高反应选择性，并且通过对体系加压，可以避免使用催化剂及傅酸剂导致的反应体系变得复杂、难于处理的问题出现。此外，上述连续化反应装置，由于反应连续进行因此不需要占用太大体积的反应器，即所需反应器的体积更小，设备拆卸、维护更加方便，对于这种强腐蚀性的反应体系，与高压釜相比，安全性更高，设备维修、维护成本更低。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：图1示出了根据本发明的一种优选的实施例提供的用于氯化羟基吡啶类物质的连续化装置的结构示意图。其中，上述附图包括以下附图标记：10、连续供料单元；11、原料罐；12、原料泵；13、计量秤；20、连续盘管反应单元；211、入口管路；212、反应管路；213、出口管路；214、泄压阀；22、控温夹套；221、温度检测器；23、背压阀；24、第一压力检测器；25、第二压力检测器；30、产物接收单元；40、自动控制系统。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。如本申请背景技术所分析的，现有技术的羟基吡啶的氯化反应的反应慢、转化率低、收率低，为了解决该问题，提出了提高反应温度或加入催化剂或加入缚酸剂的方法，但是上述方法在放大过程中使得反应难以控制，进而难以规模化推广应用，为了解决该问题，本申请提供了一种用于氯化羟基吡啶类物质的连续化装置及连续氯化羟基吡啶类物质的方法。在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种用于氯化羟基吡啶类物质的连续化装置，如图1所示，该连续化装置包括连续供料单元10、连续盘管反应单元20和产物接收单元30；连续盘管反应单元20具有盘管反应器、控温夹套22和背压阀23，盘管反应器具有依次相连的入口管路211、反应管路212和出口管路213，反应管路212设置在控温夹套22中，入口管路211与连续供料单元10相连，背压阀23设置在盘管反应器的出口管路213上；产物接收单元30与出口管路213的末端相连。利用上述连续供料单元10向连续盘管反应单元20中持续提供羟基吡啶类物质和氯化试剂，使二者在连续盘管反应单元20的反应管路212内进行连续反应和出料，在连续反应进行时控温夹套22对反应管路212进行加热，使上述反应原料在反应管路212中进行反应，一旦物料离开反应器，进入产物接收单元30，物料即不再被加热，这使反应的加热时间控制更加精准，避免长时间加热产生副反应及杂质，因此使得技术人员可以考虑更高的反应温度，以提高反应速率及转化率。在出口管路213上设置有背压阀23，用于控制反应管路212内压力，通过提高反应管路212内压力提高反应管路212内HCl的浓度，即增加了亲核试剂的浓度，可确保反应原位生成的HCl气体大部分溶于反应体系中，从而增加主反应速率，提高反应选择性，并且通过对体系加压，可以避免使用催化剂及傅酸剂导致的反应体系变得复杂、难于处理的问题出现。此外，上述连续化反应装置，由于反应连续进行因此不需要占用太大体积的反应器，即所需反应器的体积更小，设备拆卸、维护更加方便，对于这种强腐蚀性的反应体系，与高压釜相比，安全性更高，设备维修、维护成本更低。上述连续盘管反应单元20可以采用连续流工艺中最常见的管道反应器，其结构仅由壳体及盘管组成，结构简单，易于设计加工。其清洗非常简单，管程中无死角，只需用溶解性好的非质子溶剂进行冲洗高温高压条件下，或常温常压条件下即可。冲洗后再用纯化水冲洗，氮气吹干后，即可用于下一次实验或生产。其维护也非常简单，只需在下次生产前重新打压试密即可，试密压力可根据项目需求而定。壳体的拆卸同样非常简单，只需将壳体封头法兰拆下即可，这使得在遇到管程泄漏的问题时，其排查和维修也非常简单方便。为了提高上述背压阀23压力调节的准确性，优选如图1所示，上述连续盘管反应单元20还包括第一压力检测器24和第二压力检测器25，第一压力检测器24设置在入口管路211上；第二压力检测器25设置在出口管路213上。通过将第一压力检测器24设置在入口管路211上、将第二压力检测器25设置在出口管路213上，可以实时检测反应管路212内的压力，因此可以对其压力进行实施调节，因此进一步精确控制反应速率。另外，为了提高本申请上述连续化装置的自动化程度，优选如图1所示，上述连续化装置还包括自动控制系统40，自动控制系统40与第一压力检测器24、第二压力检测器25和背压阀23电连接，以接收第一压力检测器24和第二压力检测器25的检测结果并根据检测结果向背压阀23发出调节压力的指令。自动控制系统40接收第一压力检测器24和第二压力检测器25的检测结果并根据检测结果向背压阀23发出调节压力的指令，第一压力检测器24和第二压力检测器25的检测结果之差即为反应管路212内的压力，当该压力过大时，利用背压阀23进行泄压，当该压力过小时，利用背压阀23增压；压力波动主要是由于HCl的产生和消耗导致的，一般情况下，在反应温度稳定时，只要将背压阀23调整至适当位置即可使得反应管路212的压力维持在一定的温度下，使得反应速率稳定。在本申请一种实施例中，优选如图1所示，上述盘管反应器还设置有泄压阀214，泄压阀214设置在反应管路212的前端。上述泄压阀214用于当反应管路212出现堵塞时，泄出体系压力，确保工艺安全。为了提高控温夹套22控温的精确性，优选上述控温夹套22设置有温度检测器221。利用温度检测器221实时检测控温夹套22内热媒的温度，进而检测反应管路212内物料的温度，从而维持反应温度的稳定性。本申请参与反应的羟基吡啶类物质和氯化试剂可以在进入连续盘管反应单元20前混合后送入，也可以分别送入，本领域技术人员可以依据不同的羟基吡啶类物质和氯化试剂的反应活性来决定，比如反应活性低时，先混合也不会导致副反应发生因此可以先混合后再送入连续盘管反应单元20，反之分开送入。因此上述连续供料单元10包括一个或多个供料器，如图1所示，上述各供料器包括原料罐11和原料泵12；原料泵12与原料罐11和入口管路211通过管路相连。为了提高物流的利用率，优选如图1所示，上述各供料器还包括计量秤13，原料罐11设置在计量秤13上。进一步地，优选如图1所示，上述计量秤13、原料泵12均与自动控制系统40电连接，自动控制系统40接收计量秤13的计量结果并根据计量结果向原料泵12发出调节泵速的指令。计量秤13对各原料罐11中物料的消耗量进行计量，并将计量结果输送至自动控制系统40，自动控制系统40根据计量结果判断物料输送的快慢，并且根据判断结果向原料泵12发出调节泵速的指令，比如当判断物料消耗过快容易引起物料浪费，此时自动控制系统40向原料泵12发出降低泵速的指令。参与氯化羟基吡啶类物质的物料中尤其是氯化试剂腐蚀性较强，为了衍生本申请的连续化装置的使用寿命，优选上述盘管反应器为哈氏合金材质的盘管反应器。另外，为了使得上述连续盘管反应单元20能够进一步提高压力并保证反应的安全性，优选上述控温夹套22为白钢材质的控温夹套。一般白钢管道可承压100MPa以上，因此理论上，利用上述连续盘管反应单元20可以承受100MPa的超高压反应，从而进一步提高了本申请的连续化装置的安全性。在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种连续氯化羟基吡啶类物质的方法，该方法包括使羟基吡啶类物质和氯化试剂在连续化反应设备中进行连续氯化反应，并且通过背压阀提高连续化反应设备的压力。使羟基吡啶类物质和氯化试剂在连续化反应设备中进行连续氯化反应，原料持续送入连续化反应设备生成物持续送出连续化反应设备，因此使上述反应原料在反应管路中进行反应，一旦物料离开反应器，物料即不再被加热，这使反应的加热时间控制更加精准，避免长时间加热产生副反应及杂质，因此使得技术人员可以考虑更高的反应温度，以提高反应速率及转化率。通过背压阀提高连续化反应设备的压力，进而提高反应体系中HCl的浓度，即增加了亲核试剂的浓度，可确保反应原位生成的HCl气体大部分溶于反应体系中，从而增加主反应速率，提高反应选择性。此外，上述连续化反应连续进行因此不需要占用太大体积的反应器，即所需反应器的体积更小，设备拆卸、维护更加方便，对于这种强腐蚀性的反应体系，与高压釜相比，安全性更高，设备维修、维护成本更低。优选地，上述压力为1～5MPa。在上述压力范围内使得所产生的HCl可以大部分溶于反应体系中参与反应，进而提高主反应速率。另外，进一步控制羟基吡啶类物质和氯化试剂在连续化反应设备中的保留时间为0.5～4h，以进一步避免副反应的发生，提高目标产物的收率。本申请的上述方法是用于多种羟基吡啶的氯化反应，优选上述羟基吡啶类物质选自2,6-二羟基吡啶、4,6-二羟基烟酸甲酯、2,4-二羟基-1,8-萘啶中的任意一种，氯化试剂选自二氯磷酸苯酯、三氯氧磷、三氯化磷中的任意一种。本申请的上述方法可以在现有技术的连续化反应装置进行，优选在上述任一种的连续化装置中进行，连续化反应设备为连续化装置的盘管反应器。既能实现提高主反应速率的目的，又能在一定程度上提高自动化运行程度。以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。应用实例一、上述反应采用表1中的两种方式进行。具体如下：表1应用实例二、上述反应采用表2中的两种方式进行。具体如下：表2通过上述对比可以发现，采用连续化装置氯化羟基吡啶类物质，即使不添加缚酸剂，通过高温反应依然可以得到较高的转化率和收率。从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：利用上述连续供料单元向连续盘管反应单元中持续提供羟基吡啶类物质和氯化试剂，使二者在连续盘管反应单元的反应管路内进行连续反应和出料，在连续反应进行时控温夹套对反应管路进行加热，使上述反应原料在反应管路中进行反应，一旦物料离开反应器，进入产物接收单元，物料即不再被加热，这使反应的加热时间控制更加精准，避免长时间加热产生副反应及杂质，因此使得技术人员可以考虑更高的反应温度，以提高反应速率及转化率。在出口管路上设置有背压阀，用于控制反应管路内压力，通过提高反应管路内压力提高反应管路内HCl的浓度，即增加了亲核试剂的浓度，可确保反应原位生成的HCl气体大部分溶于反应体系中，从而增加主反应速率，提高反应选择性，并且通过对体系加压，可以避免使用催化剂及傅酸剂导致的反应体系变得复杂、难于处理的问题出现。此外，上述连续化反应装置，由于反应连续进行因此不需要占用太大体积的反应器，即所需反应器的体积更小，设备拆卸、维护更加方便，对于这种强腐蚀性的反应体系，与高压釜相比，安全性更高，设备维修、维护成本更低。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.一种用于氯化羟基吡啶类物质的连续化装置，其特征在于，包括：连续供料单元10；连续盘管反应单元20，具有盘管反应器、控温夹套22和背压阀23，所述盘管反应器具有依次相连的入口管路211、反应管路212和出口管路213，所述反应管路212设置在所述控温夹套22中，所述入口管路211与所述连续供料单元10相连，所述背压阀23设置在所述盘管反应器的出口管路213上；产物接收单元30，与所述出口管路213的末端相连。2.根据权利要求1所述的连续化装置，其特征在于，所述连续盘管反应单元20还包括：第一压力检测器24，设置在所述入口管路211上；第二压力检测器25，设置在所述出口管路213上。3.根据权利要求2所述的连续化装置，其特征在于，所述连续化装置还包括：自动控制系统40，所述自动控制系统40与所述第一压力检测器24、所述第二压力检测器25和所述背压阀23电连接，以接收所述第一压力检测器24和所述第二压力检测器25的检测结果并根据所述检测结果向所述背压阀23发出调节压力的指令。4.根据权利要求1所述的连续化装置，其特征在于，所述盘管反应器还设置有泄压阀214，所述泄压阀214设置在所述反应管路212的前端。5.根据权利要求1所述的连续化装置，其特征在于，所述控温夹套22设置有温度检测器221。6.根据权利要求3所述的连续化装置，其特征在于，所述连续供料单元10包括一个或多个供料器，各所述供料器包括：原料罐11；原料泵12，与所述原料罐11和所述入口管路211通过管路相连。7.根据权利要求6所述的连续化装置，其特征在于，各所述供料器还包括：计量秤13，所述原料罐11设置在所述计量秤13上。8.根据权利要求7所述的连续化装置，其特征在于，所述计量秤13、所述原料泵12均与所述自动控制系统40电连接，所述自动控制系统40接收所述计量秤13的计量结果并根据所述计量结果向所述原料泵12发出调节泵速的指令。9.根据权利要求1所述的连续化装置，其特征在于，所述盘管反应器为哈氏合金材质的盘管反应器。10.根据权利要求1所述的连续化装置，其特征在于，所述控温夹套22为白钢材质的控温夹套。11.一种连续氯化羟基吡啶类物质的方法，其特征在于，所述方法包括使羟基吡啶类物质和氯化试剂在连续化反应设备中进行连续氯化反应，并且通过背压阀提高所述连续化反应设备的压力。12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述压力为1～5MPa，优选所述羟基吡啶类物质和所述氯化试剂在所述连续化反应设备中的保留时间为0.5h～4h。13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述羟基吡啶类物质选自2,6-二羟基吡啶、4,6-二羟基烟酸甲酯、2,4-二羟基-1,8-萘啶中的任意一种，所述氯化试剂选自二氯磷酸苯酯、三氯氧磷、三氯化磷中的任意一种。14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法在权利要求1至10中任一项所述的连续化装置中进行，所述连续化反应设备为所述连续化装置的盘管反应器。

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