申请/专利权人：上海兆维科技发展有限公司;上海兆维生物工程有限公司

申请日：2021-12-30

公开（公告）日：2024-06-21

公开（公告）号：CN114315935B

主分类号：C07H19/073

分类号：C07H19/073;C07H1/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.21#授权;2022.04.29#实质审查的生效;2022.04.12#公开

摘要：一种亚磷酰胺化的核苷衍生物及其合成方法、应用和试剂盒，属于寡聚核苷酸领域。合成方法包括：对起始物的羟基保护，碱基上的N6位氨基进行保护，然后脱除3′和5′羟基的保护，获得第一中间体；对第一中间体的5′和3′羟基进行保护，获得第二中间体；脱除第二中间体的5′羟基的保护基团，并通过甲氧基异丙基对5′羟基进行保护，获得第三中间体；依次脱除所述第三中间体中的3′羟基的和碱基上的N6位氨基的保护基团，获得第四中间体；对第四中间体的碱基上的N6位氨基进行亚胺化保护，3′羟基进行亚磷酰胺化保护。该方法具有实施方便、经济，可实现大规模生产的优点。

主权项：1.一种亚磷酰胺化的核苷衍生物的合成方法，其特征在于，以腺嘌呤2′-脱氧核苷为起始物，经过基团保护、脱保护以及修饰目标基团而实现；所述合成方法包括：步骤1：对所述起始物的3′和5′羟基保护，再对碱基上的N6位氨基进行保护，然后脱除3′和5′羟基的保护基团，获得第一中间体；步骤2：依次对所述第一中间体的5′和3′羟基进行保护，获得第二中间体；步骤3：脱除所述第二中间体的5′羟基的保护基团，并通过甲氧基异丙基对5′羟基进行保护，获得第三中间体；步骤4：依次脱除所述第三中间体中的3′羟基的保护基团和碱基上的N6位氨基的保护基团，获得第四中间体；步骤5：依次对所述第四中间体的碱基上的N6位氨基进行亚胺化保护，3′羟基进行亚磷酰胺化保护，获得所述亚磷酰胺化的核苷衍生物；在步骤1中，3′和5′羟基通过硅烷化试剂进行保护；在步骤1中，碱基上的N6位氨基进行保护的基团为苯甲酰基；在步骤2中，5'位羟基的5'保护基来自于MMTrCl，DMTrCl或BzCl；在步骤2中，3'位羟基的3'保护基来自于TMSCl，TBDMSCl，TESCl或TBDPSCl；在步骤4中，脱除第三中间体中的3′羟基的保护基团的脱保试剂为四丁基氟化铵，且用量为第三中间体的1.5倍至8倍；在步骤4中，脱除碱基上的N6位氨基的保护基团以用量为第三中间体摩尔量的5倍至30倍的氨水；在步骤5中，对所述第四中间体的碱基上的N6位氨基进行亚胺化保护采用的保护试剂为缩醛，所述缩醛为1-丁基-2,2-二甲氧基吡咯烷；在步骤5中，3′羟基进行亚磷酰胺化保护是通过磷试剂实现的，且所述磷试剂为双二异丙基氨基2-氰基乙氧基膦。

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