申请/专利权人：希四克斯探索有限公司

申请日：2022-10-25

公开（公告）日：2024-06-28

公开（公告）号：CN118265709A

主分类号：C07D403/14

分类号：C07D403/14;C07D417/14;C07D413/14;A61P29/00;A61P35/00;A61K31/4725

优先权：["20211025 GB 2115330.9","20211025 GB 2115334.1"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.06.28#公开

摘要：本发明涉及作为KEAP1结合剂的四氢异喹啉化合物以及其在能够充当蛋白水解靶向嵌合体的双官能化合物中的并入。本发明还涉及用于制备这些双官能化合物的方法，以及其在与可以通过KEAP1E3连接酶降解的蛋白质相关的疾病或病症的治疗中的用途。

主权项：1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：KBG——L——PBGI其中L是将KBG共价连接至PBG的二价连接基团；PBG是包含对目的靶蛋白具有结合亲和力的部分的蛋白结合基团；并且KBG是具有以下所示出的结构的KEAP1结合基团： 其中：R1选自C1-4亚烷基-R11、杂环基和8-10元双环杂芳基，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、-CO-R12、SO2-R13、C1-3亚烷基-OR14和杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；并且其中所述8-10元双环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH和C1-3烷氧基的取代基取代；R2选自氢、氟、氯和C1-3烷基；R3选自氢、氟、氯、溴、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和氰基；R4是氢或C1-4烷基；R5是-CO-C1-4烷基、-CO-杂芳基或-CO-芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-3烷氧基、CO2R15和氰基的取代基取代；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂环基环，其中所述杂环基环：包含一个或多个连接至氮原子的-CO-部分；任选地稠合至芳基或杂芳基环；任选地螺接至C3-7环烷基；并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、COR18、SOR19和SO2R20；L1和L2独立地选自键和-CR21R22-；R6和R7独立地选自氢、C1-4烷基和C3-7环烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环；R8选自C＝ONR8aR8b、-C＝OR8c、CO2R23、CONHSO2C1-3烷基、四唑基、3-三氟甲基-1,2,4-三唑-5-基和选自以下的羧酸模拟基团：异羟肟酸、异羟肟酸酯、膦酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、磺酰脲、酰基脲、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑-54H-酮、噻二唑-54H-酮、氧杂噻二唑-2-氧化物、噁二唑-54H-硫酮、异噁唑、特特拉姆酸、环戊烷-1,3-二酮和环戊烷-1,2-二酮；R8a是氢或C1-6烷基；R8b是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中C1-6烷基或C3-7环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、COR18、SOR19和SO2R20；或者R8a和R8b与它们所连接的氮原子一起形成3、4、5、6或7元杂环基环，其中所述杂环基环任选地含有一个或多个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、氰基、NR16R17、COR18、SOR19和SO2R20；R8c是C1-3烷基或C1-3卤代烷基；R9选自氢、C1-4烷基、羟基、C1-3烷氧基和卤素；R10选自氢和C1-4烷基；或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环；或者L2是键，并且R7和R10与它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元环烷基环或杂环基环，其中：所述杂环基环含有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；所述环烷基环任选地包含1或2个碳碳双键并且任选地被连接所述环的两个碳原子的C1-3亚烷基桥接，或者R9任选地是将C*连接至所述环的碳原子的C1-3亚烷基；并且所述环烷基环和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和氘；R11选自-CO-R24、-SO2-R25、-NR26CO-R27、-NR28SO2-R29、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、杂环基和氰基；并且所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R30、卤素、OH、C1-3烷氧基、氧代和氰基；R12选自C1-4烷基、C3-7环烷基、OR31、NR32R33、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；R13选自C1-4烷基、C3-7环烷基、杂芳基、杂环基和NR34R35，其中所述杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基的取代基取代；R17选自氢、C1-4烷基、COC1-3烷基和CONR36R37；R18、R19和R20独立地选自C1-4烷基、OH、C1-3烷氧基和NR38R39；R23选自氢和C1-4烷基；R24选自C1-4烷基、NR40R41和OR42；R25选自C1-4烷基和NR43R44；R27选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-3卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R45、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基；R29选自C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-3卤代烷基、芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C1-3卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4亚烷基-R46、卤素、OH、C1-3烷氧基和氰基；R30选自羟基、C1-3烷氧基、C3-7环烷基、氰基和NR47R48；R40选自氢和C1-4烷基；R41选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、芳基和杂芳基；或者R40和R41与它们所连接的氮原子一起形成4、5或6元杂芳基环或杂环基环，其中所述杂芳基环和杂环基环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、OH、C1-3烷氧基、C3-7环烷基和氰基；R45和R46独立地选自羟基、C1-3烷氧基和C3-7环烷基；并且R14、R15、R16、R21、R22、R26、R28、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R42、R43、R44、R47和R48独立地选自氢、C1-4烷基和C3-7环烷基。

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百度查询： 希四克斯探索有限公司 作为KEAP1结合剂的四氢异喹啉化合物

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