申请/专利权人：北京元延医药科技股份有限公司;长兴宜生药物科技有限公司

申请日：2024-04-18

公开（公告）日：2024-06-28

公开（公告）号：CN118063351B

主分类号：C07C269/06

分类号：C07C269/06;C07C271/22;C07D487/04;C12P13/04;C12N11/087;C12N11/14;C12N9/10

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.28#授权;2024.06.11#实质审查的生效;2024.05.24#公开

摘要：本发明涉及使用生物酶绿色合成手性β氨基酸和使用的固定化转氨酶。一方面，涉及制备式X化合物的方法，该方法包括以下步骤：在溶剂中，在磷酸吡多醛、盐酸异丙胺、固定化转氨酶存在下，使式I化合物在升高的温度下反应得到以下式II化合物；使式II化合物与二碳酸二叔丁酯，得到式III化合物；在氢氧化锂存在下使式III化合物水解，得到式X化合物。本发明还涉及所使用的固定化转氨酶，其制备方法，以及使用该式X化合物的制备式Y化合物例如西格列汀或其盐的方法。本发明方法呈现诸多优良的特点，例如提供固定化转氨酶可以多次循环使用，适合工业规模生产式X化合物和式Y化合物，各种产物色谱纯度和异构体纯度均非常优良。

主权项：1.制备以下式X化合物的方法： ，其中，n为0或1，Ar是未被取代的苯基或者是被1~3个R取代的苯基，其中各个R独立地选自：卤素、OH、CN和NO2；该方法包括以下步骤：i在溶剂甲基叔丁基醚中，在磷酸吡多醛、盐酸异丙胺、固定化转氨酶存在下，使以下式I化合物： 在50~80°C下反应，得到以下式II化合物： ；ii在有机溶剂四氢呋喃中使式II化合物与二碳酸二叔丁酯反应，得到以下式III化合物： ；iii在四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中、在氢氧化锂存在下使式III化合物水解，得到式X化合物；所述固定化转氨酶包含如下比例的组分：包含固态酶粉100g的R-转氨酶液或者S-转氨酶液、磷酸二氢钾0.08~0.12mol、磷酸氢二钾0.1~0.14mol、氯化钙0.16~0.24mol、磷酸吡哆醛12~18g、三乙胺0.6~1.2g、海泡石颗粒400~600g、聚甲丙烯酸铵酯2~4g；所述聚甲丙烯酸铵酯是I型聚甲丙烯酸铵酯，其是甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯以60:30:10的比例共聚而得的；该固定化转氨酶是按照包括如下步骤的方法制备得到的：a在5~10°C温度环境下，向转氨酶液中加入磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氯化钙、磷酸吡哆醛、三乙胺，搅拌2小时使溶解；b接着将该混合液加至海泡石颗粒中，将盛装此固液混合物料的容器密封，通过翻转容器使物料混合1小时后静置24小时；c使体系升温并稳定至35±2°C的条件下操作，翻转容器使物料混合30min后再向此固液混合物料中加入2%聚甲丙烯酸铵酯溶液，继续翻转容器使物料混合1小时；所述2%聚甲丙烯酸铵酯溶液用沸水配制后冷却至35±2°C制得；d降温至室温，通过离心沥干水分至含水量小于5%，得固定化转氨酶。

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