买专利卖专利找龙图腾，真高效！ 查专利查商标用IPTOP,全免费！专利年费监控用IP管家,真方便！

申请/专利权人：中国药科大学

摘要：本发明公开了一种QSP‑PBPK‑TD模型构建方法及药源性心功能损伤预测方法，包括以下步骤：1建立若干个体外TD机制模型，从中筛选出适用于待测药物的最优的体外TD机制模型，其用于定量描述待测药物对hiPSC‑CMs的心肌损伤作用；2基于机体的药物暴露和心血管基础状态建立QSP‑PBPK模型，用于定量描述机体对心脏损伤的系统调控作用；3将最优的体外TD机制模型与QSP‑PBPK模型桥接，得到QSP‑PBPK‑TD模型。本发明定量描述影响患者的药物暴露情况、心血管系统对心肌损伤的调节作用和心肌细胞敏感性，实现基于体外实验到药物体内心功能损伤风险的转化，并将其应用于具有明确或潜在心脏毒性的药物，可用于临床前致心功能损伤药物的筛选。

主权项：1.一种QSP-PBPK-TD模型构建方法，其特征在于，包括以下步骤：1建立若干个体外TD机制模型，从中筛选出适用于待测药物的最优的体外TD机制模型，作为待测药物的PKTD机制模型，其用于定量描述待测药物对hiPSC-CMs的心肌损伤作用；其中，若干个体外TD机制模型包括一个完整模型和若干个简化模型，简化模型为在完整模型的基础上省略部分机制的模型；完整模型为包括以下三种机制的模型Ⅰ：1药物引起细胞坏死或凋亡所致心肌细胞数量改变、2药物引起心肌细胞能量代谢异常所致收缩功能快速可逆性损伤、3药物引起心肌细胞结构或功能性损伤所致缓慢或不可逆性收缩功能损伤；简化模型包括以下模型Ⅱ-Ⅶ中任意两个或两个以上：模型Ⅱ适用于通过引起细胞坏死或凋亡单一机制损伤心肌收缩力的药物；模型Ⅲ适用于通过心肌细胞结构或功能性损伤单一机制损伤心肌收缩力的药物；模型Ⅳ适用于通过心肌细胞能量代谢异常单一机制损伤心肌收缩力的药物；模型Ⅴ适用于通过引起细胞坏死或凋亡和心肌细胞结构或功能性损伤两种机制降低心肌收缩力而不影响能量代谢的药物；模型Ⅵ适用于通过引起细胞坏死或凋亡和心肌细胞能量代谢异常两种机制损伤心肌收缩力而不引起心肌细胞结构或功能性损伤的药物；模型Ⅶ适用于通过引起心肌细胞结构或功能性损伤和能量代谢异常两种机制损伤心肌收缩力而不引起细胞坏死或凋亡的药物；2基于机体的药物暴露和心血管基础状态建立QSP-PBPK模型，用于定量描述机体对心脏损伤的系统调控作用；3将待测药物的PKTD机制模型与QSP-PBPK模型桥接，得到QSP-PBPK-TD模型；其中PKTD机制模型与QSP-PBPK模型桥接的方法为：1基于PBPK模型预测给药后血浆药物浓度经时变化过程，以心脏组织间液药物浓度C_heart_i代替最优的PKTD机制模型中的药物暴露量C_ex，用于驱动体外心肌损伤的产生；2基于PKTD机制模型预测给药后心肌细胞收缩力损伤程度，以总收缩力Contraction代替QSP模型中的E_MC_SV，实现体外收缩力变化到体内心功能损伤的转化；3PKTD机制模型取代QSP模型中经验性的Emax模型。

全文数据：

权利要求：

百度查询： 中国药科大学 QSP-PBPK-TD模型构建方法及药源性心功能损伤预测方法