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申请/专利权人：南华大学附属第一医院

摘要：本发明公开了一种吴茱萸碱衍生物的制备方法，是以邻卤苯甲酸衍生物和取代色胺为起始原料，在缩合剂的催化下得到中间体N‑2‑吲哚乙基‑苯甲酰胺衍生物，进一步在铜催化剂的作用下与取代苯胺进行偶联反应，然后在路易斯酸的催化下，环合得到吴茱萸碱衍生物。本发明的方法具有反应条件温和、路线简短以及生产成本低的优点，解决了现有制备方法中难以大量生产的问题。

主权项：1.一种吴茱萸碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：（1）以邻卤苯甲酸衍生物和取代色胺为原料，在缩合剂的作用下，在DMF中发生缩合反应，反应温度为-10~35℃，反应时间为2~24h，反应完成后加水搅拌后抽滤，固体于乙酸乙酯-石油醚体系中重结晶，得到取代N-2-吲哚乙基-苯甲酰胺；邻卤苯甲酸衍生物的结构为，取代色胺的结构式为，取代N-2-吲哚乙基-苯甲酰胺衍生物的结构式为，其中X为溴、氯、碘；R1、R2为氢、甲基、甲氧基、氯、溴、氟中的一种；其中，当R1或R2为溴时，X为碘；（2）以步骤（1）中的取代N-2-吲哚乙基-苯甲酰胺衍生物和取代苯胺为原料，在催化剂和碱存在下，于溶剂水中发生偶联反应，反应温度为80℃，反应时间为3h，反应完成后加入活性炭搅拌，抽滤干燥后用二氯甲烷-石油醚体系重结晶，得到N-2-吲哚乙基-2-苯胺基苯甲酰胺衍生物；取代苯胺为，N-2-吲哚乙基-2-苯胺基苯甲酰胺衍生物为，其中R1、R2为氢、甲基、甲氧基、氯、溴、氟中的一种；R3为氢、甲基、甲氧基、氯、氟中的一种；所述N-2-吲哚乙基-苯甲酰胺衍生物、取代苯胺、催化剂的摩尔比为1:（0.8~1.5）:（0.05~0.3）；所述催化剂为铜粉、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、五水硫酸铜中的至少一种；（3）将步骤（2）得到的N-2-吲哚乙基-2-苯胺基苯甲酰胺衍生物加入有机溶剂中，在原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯和路易斯酸存在下，发生环合反应，反应温度为100~130℃，反应时间为1.5~12h，反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌，抽滤干燥后，用乙腈或甲醇打浆纯化，干燥得到吴茱萸碱衍生物；所述吴茱萸碱衍生物的结构式为：，其中R1、R2为氢、甲基、甲氧基、氯、溴、氟中的一种；R3为氢、甲基、甲氧基、氯、氟中的一种。

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