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申请/专利权人：武田药品工业株式会社

摘要： 本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐，式I其中X1、X2、X3、Y1、Y2、R1、R2和R3如本说明书中所定义，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

主权项：1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐， 其中X1代表N；X2代表N；X3代表C；Y1代表CH；R1代表氢；卤素；C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C1-C6羟烷基；-OR4；-SR4；-COR4；-COOR4；-CH2mNHCOR4；-CH2mNHCOOR4；-NHCONHR4；-NHSO2R4；-CONR5R6；-CH2mNR5R6；或-SO2NR5R6；m是0或1；R4代表氢；C1-C6烷基，其未被取代或被至少一个独立地选自卤素、羟基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、NR9R10、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基的取代基取代；C3-C6环烷基，其未被取代或被至少一个独立地选自卤素、氰基和C1-C6烷基的取代基取代；苯基或4至6元杂环基，该杂环基包含一个环氮原子或一个环氧原子、未被取代或被至少一个C1-C6烷基取代；R5代表氢；R6代表氢；C1-C6烷基，其未被取代或被至少一个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、NR11R12、苯基、5至6元包含一个或两个环氮原子的单环杂芳基和4至6元包含一个或两个独立地选自氮和氧的环原子的单环杂环基的取代基取代，所述苯基、杂芳基和杂环基取代基中的每一个任选被至少一个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和苯基的取代基取代；C3-C6环烷基；苯基；5至6元包含一个或两个环氮原子的单环杂芳基；4至6元包含一个或两个独立地选自氮和氧的环原子的单环杂环基，所述苯基、杂芳基和杂环基基团中的每一个任选被至少一个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代，或者R5和R6可与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或被至少一个独立地选自氧代、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基羰基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；R9和R10各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成4至6元饱和的杂环，该杂环包含一个环氮原子或一个环氧原子且任选被氧代取代；R11和R12各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团；Y2代表C或N；当Y2代表C时，R2代表氢或卤素原子或C1-C3烷基或氨基基团；当Y2代表N时，R2不存在；R3代表式II至VIII的基团 其中在式II至VIII中，n是0，Z代表CH或N，Ra代表卤素或氰基，Rb、Rc、Rd和Re中的每一个独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或NR13R14；且R13和R14各自代表氢原子。

全文数据：具有作为PHD抑制剂的活性的稠合双环杂芳基衍生物技术领域[0001]本发明涉及吡啶基和嘧啶基衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。特别地，本发明涉及能够降低HIF脯氨酰羟化酶HPH酶活性也称为脯氨酰羟化酶结构域PHD蛋白）、从而提高缺氧诱导因子HIF的稳定性和或活性和或水平和或改变不依赖HIF的其它缺氧诱导的反应的化合物和组合物。[0002]发明背景[0003]HIF介导响应于细胞氧浓度的变化的基因表达的变化。HIF是具有氧调控的亚基HIF-α和组成型表达的亚基HIF-β的异源二聚体。在具有充足氧的细胞中，HIF-α通过脯氨酰羟化酶PHD在保守的脯氨酸残基处被羟基化，导致其快速降解。在氧不足缺氧的细胞中，存在着HIF-a的快速积累，这引发糖酵解的增加以补偿由于氧化磷酸化减少以及红细胞生成和血管生成的上调所致的能量损失而实现更有效的氧利用。其它与HIF无关的信号传导通路也响应缺氧，并促成氧利用度提高。PHD以被称为PHDl、PHD2和PHD3的三种同种型存在，它们起到氧传感器的作用，并且其存在响应细胞中的氧含量而调控细胞代谢。由于PHD在氧感测中的核心作用，预期PHD抑制剂可用于治疗心血管病症（如缺血事件）、血液病症如贫血）、肺部病症、脑部病症和肾脏病症。[0004]采用基因工程敲除小鼠或SiRNA的研究已确认三种PHD同种型在它们调控HIF的方式上有所不同。看起来具有显示对PHDl的选择性的活性谱的PHD抑制剂可能是最有利的，因为不利的副作用可起因于PHD2的显著抑制。[0005]专利文件1描述了据称可用作害虫防治剂的某些三唑并嘧啶衍生物化合物。[0006]专利文件2描述了据称可用作有害生物防治剂的某些吡啶基三唑并嘧啶衍生物化合物。[0007]专利文件3描述了据称可用于治疗抑制癌性肿瘤细胞的生长及相关疾病的三唑并嘧啶化合物。[0008]专利文件4描述了据称可用作抗焦虑药的某些三唑并嘧啶化合物。[0009]非专利文件1和2描述了三唑并嘧啶化合物。[0010]文件清单[0011]专利文件[0012]专利文件1:W02010018868[0013]专利文件2:W02010018853[0014]专利文件3:W00202563[0015]专利文件4:US4209621[0016]非专利文件[0017]非专利文件1:AuroraScreeningLibrary2015年1月目录K08·258·458[0018]非专利文件2:AmbinterStockScreeningCo11ection2014年9月目录Amblll95313Cas登记号1223747-97-4发明内容[0019]本发明要解决的问题[0020]需要用作为PHD抑制剂的化合物治疗本文描述的上述病状及其它病状。本发明提供PHD的抑制剂。[0021]解决问题的手段[0022]根据本发明，提供式⑴的化合物[0023][0024]其中[0025]X\X2、X3和Y1各自独立地代表C、CH或N，条件是（1乂1、乂2、乂3和¥1中的至少一个代表N，且ii如果Y1代表N，则X3代表C;[0026]R1代表氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、_OR4、-SR4、-C0R4、-C⑼OR4、-CH2mNHC0R4、-CH2mNHC⑼OR4、-NHC0NHR4、-NHSO2R4、_C⑼NR5R6、-CH2mNR5R6、-SO2NR5R6或4至9元杂环基未取代的或被至少一个独立地选自氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2PNR7R8和C⑼NR7R8的取代基取代）；[0027]m是〇或1;[0028]p是0或1;[0029]R4代表氢X1-C6烷基未取代的或被至少一个独立地选自卤素、羟基X1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C1O芳基、NR9R1t3、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基的取代基取代）X3-C6环烷基未取代的或被至少一个独立地选自卤素、氰基和-〇5烷基的取代基取代）、C6-C1Q芳基或4至7元杂环基未取代的或被至少一个C1-C6烷基取代）；[0030]R5和R6各自独立地代表氢、C1-C6烷基未取代的或被至少一个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烧氧基、C3-C6环烷基、NR11R1^C6-Ciq芳基、5至10元杂芳基和4至7元杂环基的取代基取代，所述芳基、杂芳基和杂环基取代基中的每一个任选用至少一个独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和苯基的取代基取代）、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C6-Ciq芳基、5至10元杂芳基、4至7元杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个任选用至少一个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-〇5烷基羰基的取代基取代，[0031]或者R5和R6可与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和C1-C6烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；[0032]R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团，或者R7和R8可与它们所连接的氮原子一起形成任选被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和_〇5烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；[0033]R9和Riq各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团，或者R9和Riq可与它们所连接的氮原子一起形成任选被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和_〇5烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；[0034]R11和R12各自独立地代表氢原子或C1-C6烧基或C3-C6环烷基基团；[0035]Y2代表C或N;[0036]当Y2代表C时，R2代表氢或齒素原子SC1-C3烧基或氨基NH2基团；当Y2代表N时，R2不存在；[0037]R3代表式II至VIII的基团[0038][0039][0040]其中在式II至VIII中，η是0或1至4的整数，Z代表CH或N，把代表卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，Rb、R°、Rd和Re3中的每一个独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或NR13R14，且每个Rf独立地代表卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或NR13R14;且[0041]R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团，或者R13和R14可与它们所连接的氮原子一起形成任选被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和_〇5烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；[0042]条件是当X1、X2和Y1代表N，X3代表C，Y2代表C,R1和R2均代表氢，R3代表式II的基团且把代表氟或氯时，则妒、1^、1^和1^中的至少一个不是氢原子；[0043]或其药学上可接受的盐。[0044]在本说明书的上下文中，除另有说明外，取代基基团中的“烷基”、“烯基”或“炔基”取代基基团或者“烧基”、“稀基”或“炔基”部分可以是直链的或支链的。[0045]C1-C6烷基基团部分的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2—甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2_二甲基-1-丁基、3,3_二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、叔丁基、正戊基和正己基。[0046]取代基基团中的“烯基”取代基基团或烯基部分是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和烧基基团或部分。C2-C6稀基基团部分的实例包括乙稀基、丙稀基、I-丁稀基、2-丁稀基、1-戊稀基、1-己稀基、1,3-丁二稀基、1,3-戊二稀基、1,4-戊二稀基和1,4-己二稀基。[0047]取代基基团中的“炔基”取代基基团或炔基部分是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和烷基基团或部分。C2-C6炔基基团部分的实例包括乙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。[0048]取代基基团中的“环烷基”取代基基团或“环烷基”部分是指含有例如3至8个碳原子的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。[0049]取代基基团中的“卤代烷基”取代基基团或“卤代烷基”部分是指其中一个或多个例如一个、两个、三个、四个或五个氢原子独立地被卤素原子即被氟、氯、溴或碘原子置换的烷基基团或部分。卤代烷基基团部分的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2，2_二氣乙基。[0050]取代基基团中的“羟烷基”取代基基团或“羟烷基”部分是指其中一个或多个例如一个、两个或三个）氢原子被羟基基团置换的烷基基团或部分，其实例包括-^20!1、-CH2CH2〇H、-CH2CH2CH2〇H、-CHOHCH2〇H、-CH2CHOHCH20H、-CHCH3OH和-CHCH2OH2〇[0051]术语“氧代”是指双键键合于其所连接的碳原子以形成酮或醛的羰基的氧原子。[0052]术语“齒素”包括氟、氯、溴和碘。[0053]取代基基团中的“杂环基”取代基基团或“杂环基”部分是指可以为单环或双环其中两个环稠合、桥接或螺合的4至9元环体系，其中所述环体系是饱和的并且含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。应当理解的是，杂环基基团部分可通过任意合适的环碳或环氮原子连接于分子的其余部分。杂环基基团的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、昵啶基、昵嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基（四氢呋喃基）、氧杂环己烷基（四氢吡喃基）、吡唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂螺[3.5]壬烷基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]]庚烷基和氧杂螺[4.4]壬烷基。[0054]取代基基团中的“芳基”取代基基团或“芳基”部分是指单环或双环芳族烃环，其实例包括苯基和萘基。[0055]取代基基团中的“杂芳基”取代基基团或“杂芳基”部分是指其中1至4个环碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子置换的芳基基团。杂芳基基团部分可通过任意合适的环碳或环氮原子连接于分子的其余部分。杂芳基基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、四嗪基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、7-氮杂吲哚基、吲嗪基、吲唑基、咪唑并[I，2-a]吡啶基、1，3-噻唑并[5，4-b]吡啶基、1，3-噻唑并[5，4-c]吡啶基和7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基。[0056]为了避免疑义，对于杂环基、芳基和杂芳基基团，应当理解的是，本发明不涵盖任何不稳定的环结构或任何〇-〇、〇-S或S-S键，并且如果杂环基、芳基或杂芳基基团是取代的，则取代基可连接于任意合适的环原子。[0057]当R5和R6或R7和R8或R9和Riq或R13和R14中的任一个与它们所连接的氮原子一起形成4至7元饱和的杂环时，杂环除了R5和R6或R7和R8或R9和R1t3或R13和R14所连接的氮原子之外还可含有一个或多个例如一个或两个进一步的环杂原子例如氮、氧或硫原子）。然而，将要理解的是，本发明不涵盖任何不稳定的环结构或任何〇-〇、〇-s或S-S键。如果取代基存在于环上，则其可连接于任意合适的环原子。这类杂环的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、昵啶基、吗啉基、硫代吗啉基、昵嗪基、氮杂环庚烷基和1，4-氧杂氮杂环庚烷基。[0058]出于本发明的目的，在将部分的组合称为一个基团的情况下，例如，烷氧基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基，最后提到的部分含有所述基团通过其连接于分子的其余部分的原子。烷氧基烷基基团的一个实例是3-甲氧基丙基-CH2CH2CH2OCH3。[0059]当式⑴中的任何化学基团或部分被描述为是任选取代的时候，将要理解的是，所述基团或部分可以是未取代的或被一个或多个指定的取代基取代。将要理解的是，将选择取代基的数目和性质以便避免空间上不可取的组合。[0060]X\X2、X3和Y1各自独立地代表C、CH或N，条件是（1乂1、乂2、乂3和¥1中的至少一个代表N，且ii如果Y1代表N，则X3代表C。[0061]在本发明的一个实施方案中，X1、X2、X3和Y1中的至少两个代表N。例如，X1和X2均代表N，X3代表C且Y1代表CH。[0062]在另一个实施方案中，X\X2、X3和Y1中的至少三个代表N。例如，X1J2和Y1中的每一个代表N且X3代表C。[0063]R1代表下列基团之一：[0064]⑴氢，[0065]ii卤素例如氟、氯、溴或碘），[0066]iiiC1-C6SC1-C4SC1-C2烷基，[0067]ivC3-C6或：3-：5环烷基，[0068]VC1-C6烷氧基C1-C6烷基例如C1-C3烷氧基C1-C6烷基或C1-C3烷氧基C1-C4烷基），[0069]viC1-C6SC1-C^C1-C2羟烷基，[0070]vii-OR4，[0071]viii-SR4，[0072]ix-C⑼R4，[0073]X-^OOR4,[0074]xi-CH2mNHCOR4,[0075]xii-CH2mNHCOOR4,[0076]xiii-NHC⑼NHR4，[0077]Xiv-NHSO2R4,[0078]XV-C⑼NR5R6,[0079]Xvi-CH2mNR5R6,[0080]xvii-SO2NR5R6,或[0081]xviii未取代的或被独立地选自氧代、C1-C6SC1-C^C1-C2烷基、C1-Cf^C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-Cf^C1-C4SC1-C2烷氧基、C3-C6环烷基、C1-Cf^C1-C4SC1-C2烷氧基羰基、-CH2PNR7R8和C0NR7R8的至少一个取代基（例如一个、两个、三个或四个取代基取代的4至5、6、7、8或9元杂环基。[0082]在本发明的一个实施方案中，R1代表：[0083]⑴氢，[0084]ii氟或氯，[0085]iiiC1-C4SC1-C3SC1-C2烷基，[0086]“：3-：5环烷基，[0087]VC1-C2烷氧基C1-C2烷基，[0088]viC1-C2羟烷基，[0089]vii-OR4，[0090]viii-SR4，[0091]ix-C⑼R4，[0092]X-^OOR4,[0093]xi-CH2mNHCOR4,[0094]xii-CH2mNHCOOR4,[0095]xiii-NHC⑼NHR4，[0096]Xiv-NHSO2R4,[0097]XV-C⑼NR5R6,[0098]Xvi-CH2mNR5R6,[0099]xvii-SO2NR5R6,或[0100]xviii包含一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4至5、6、7、8或9元杂环基，其是未取代的或被独立地选自氧代、C1-C4SC1-C3SC1-C2烷基、C1-C2烷基羰基、C1-C2烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C4或C1-C^C1-C2烷氧基羰基、-CH2pNRV和C⑼NR7R8的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代。[0101]在本发明的另一个实施方案中，R1代表：[0102]⑴氢，[0103]ii氯，[0104]iii甲基，[0105]iv环丙基，[0106]V甲氧基甲基，[0107]vi羟甲基，[0108]vii-OR4，[0109]viii-SR4，[0110]ix-C©R4，[0111]X-C⑼0R4，[0112]xi-CH2mNHCOR4,[0113]xii-CH2mNHC⑼OR4，[0114]xiii-NHC⑼NHR4，[0115]xiv-NHSO2R4,[0116]XV-C⑼NR5R6，[0117]xvi-CH2mNR5R6,[0118]xvii-S〇2NR5R6,或[0119]xviii包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子的4至5、6、7、8或9元杂环基，其是未取代的或被一个或两个独立地选自氧代、C1-C4SC1-C3SC1-C2烷基例如甲基、乙基、正丙基或正丁基）、C1-C2烷基羰基、C1-C2烷氧基、环丙基、C1-C4SC1-C3SC1-C2烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基）、_CH2PNR7R8和C⑼NR7R8的取代基取代。[0120]在本发明的一方面，R1杂环基基团选自氮杂环丁烷基、啦咯烷基、昵啶基、吗啉基、噁唑烷基、昵嗪基、氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基和2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷基。[0121]R4代表氢、-〇5或-〇4或-：2烧基未取代的或被独立地选自卤素、羟基、：1-：6或C1-C^C1-C2齒代烷基、C1-Q^C1-C4或C1-C2烷氧基、C3-C6或C3-C5S^烷基、C6-C1O芳基、NR9R10、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基的至少一个取代基（例如一个、两个、三个或四个取代基取代）X3-C6环烷基未取代的或被独立地选自卤素、氰基和-〇5或-〇4或C1-C2烷基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代）、C6-C1Q芳基或4至7元杂环基未取代的或被至少一个例如一个、两个、三个或四个独立选择的C1-C6SC1-C4或C1-C2烷基基团取代）。[0122]在本发明的一个实施方案中，R4代表氢工1-〇4或：1-：3或：1-：2烷基未取代的或被独立地选自氟、氯、羟基、三氟甲基、C1-C2烷氧基、环丙基、苯基、NR9R1t3、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代）、C3-C5环烷基未取代的或被独立地选自氟、氯、氰基和_：2烷基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代）、苯基或4至7元杂环基未取代的或被至少一个例如一个、两个、三个或四个独立选择的C1-C6SC1-C4SC1-C2烷基基团取代）。[0123]在本发明的一方面，R4杂环基基团代表包含一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4至6元杂环基。在优选方面，4至6元杂环基包含单个环氮或单个环氧原子，其实例包括吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基。[0124]在本发明进一步的实施方案中，R4代表氢X1-C3烷基（未取代的或被独立地选自氟、羟基、三氟甲基、C1-C2烷氧基、环丙基、苯基、NR9R1t3、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基的至少一个取代基例如一个、两个或三个取代基）取代）X3-C4环烷基（未取代的或被独立地选自氟、氰基和_：2烷基的至少一个取代基例如一个或两个取代基取代）、苯基或4至6元杂环基未取代的或被一个或两个可以是相同或不同的C1-C6烷基特别是甲基）基团取代）。[0125]R5和R6各自独立地代表[0126]⑴氢，[0127]iiC1SC2、C3、C4、：5或〇5烷基未取代的或被独立地选自卤素、羟基、C1-C^C1-C4SC1-C2烷氧基、C3-C6环烷基、NR11R12J6-C1Q芳基、5至6、7、8、9或10元杂芳基和4至6或7元杂环基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代，所述芳基、杂芳基和杂环基取代基中的每一个任选用独立地选自卤素、氧代、C1-C6SC1-C4SC1-C2烷基、C1-C6或C1-C4SC1-C2烷氧基、-〇5或：1-〇4或：1-：2烷氧基羰基和苯基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代），[0128]iiiC1-C6SC1-C^C1-C2烷基羰基，[0129]ivC3-C6环烷基，[0130]VC6-C1Q芳基，[0131]vi5至6、7、8、9或10元杂芳基，[0132]vii4至6或7元杂环基，[0133]所述芳基、杂芳基和杂环基基团（上述基团（V、（vi和vii中的每一个任选用独立地选自齒素、Cl-C6或Cl-C4或Cl-C2烧基、Cl-C6或Cl-C4或Cl-C2烧氧基和Cl-C6或Cl-C4或Cl-C2烷基羰基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代，[0134]或者R5和R6可与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或被独立地选自卤素、羟基、氧代和-〇5或：1-：4或：1-：2烷氧基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代的4至6或7元饱和的杂环。[0135]在本发明的一方面，R5或R6杂芳基基团或部分是包含一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至6元单环状环。[0136]在另一方面，R5或R6杂芳基基团或部分是包含一个或两个环氮原子的5至6元单环状环，其实例包括咪唑基、吡唑基、哒嗪基和嘧啶基。[0137]在本发明进一步的方面，R5或R6杂环基基团或部分是包含一个或两个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4至6元单环状环。[0138]在又一方面，R5或R6杂环基基团或部分是包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子的4至6元单环状环，其实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、昵啶基、昵嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基。[0139]在一个实施方案中，R5和R6各自独立地代表[0140]⑴氢，[0141]iiC^C2、C3、C^C5烷基未取代的或被独立地选自氟、氯、羟基、C1-C2烧氧基、环丙基、NRnR12、苯基、5至6、7、8、9或10元杂芳基和4至6元杂环基的至少一个取代基（例如一个、两个、三个或四个取代基取代，所述芳基、杂芳基和杂环基取代基中的每一个任选用独立地选自氟、氯、氧代、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C4SC1-C2烷氧基羰基和苯基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代），[0142]UiC1-C2烧基羰基，[0143]iv环丙基，[0144]V苯基，[0145]vi5至6、7、8、9或10元杂芳基，[0146]vii4至6元杂环基，[0147]所述芳基、杂芳基和杂环基基团（上述基团（V、（vi和vii中的每一个任选用独立地选自氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和_：2烷基羰基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代，[0148]在另一个实施方案中，R5和R6各自独立地代表[0149]⑴氢，[0150]出）：1至：2、：3、：4或：5烷基（未取代的或被独立地选自氟、羟基、甲氧基、环丙基、NRnR12、苯基、5至6元杂芳基和4至6元杂环基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代，所述芳基、杂芳基和杂环基取代基中的每一个任选用独立地选自氟、氯、氧代、甲基、甲氧基、C1-C4烷氧基羰基和苯基的至少一个取代基（例如一个、两个、三个或四个取代基取代），[0151]iii甲基羰基，[0152]iv环丙基，[0153]V苯基，[0154]vi5至6元杂芳基，[0155]vii4至6元杂环基，[0156]所述芳基、杂芳基和杂环基基团（上述基团（V、（vi和vii中的每一个任选用独立地选自甲基、甲氧基和C1-C2烷基羰基的至少一个取代基（例如一个、两个、三个或四个取代基取代，[0157]在替代实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或被独立地选自氟、氯、羟基、氧代和_：2烷氧基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代的4至6元饱和的杂环。[0158]在一方面，饱和的杂环可含有单个环杂原子R5和R6所连接的氮原子）。[0159]在第二方面，饱和的杂环可含有选自氮或氧的第二环杂原子。[0160]在进一步的实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或两个独立地选自氟、羟基和甲氧基的取代基取代的氮杂环丁烷基或吡咯烷基环。[0161]在更进一步的实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成被甲氧基基团取代的氮杂环丁烷基环。[0162]R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C6SC1-C^C1-C2烧基或C3-C6环烷基基团，或者R7和R8可与它们所连接的氮原子一起形成任选被独立地选自卤素、羟基、氧代和^-：6或C1-C4SC1-C2烷氧基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代的4至7元饱和的杂环。[0163]在一方面，饱和的杂环可含有单个环杂原子R7和R8所连接的氮原子）。[0164]在第二方面，饱和的杂环可含有选自氮或氧的第二环杂原子。[0165]在一个实施方案中，R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C6SC1-C^C1-C2烧基特别是甲基基团。[0166]在另一个实施方案中，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或如前文所述取代的吡咯烷基环。[0167]R9和Riq各自独立地代表氢原子或C1-C6SC1-C4SC1-C2烷基或C3-C6环烷基基团，或者R9和R1t3可与它们所连接的氮原子一起形成任选被独立地选自卤素、羟基、氧代和^-：6或C1-C4SC1-C2烷氧基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代的4至6或7元饱和的杂环。[0168]在一方面，饱和的杂环可含有单个环杂原子R9和R1t3所连接的氮原子）。[0169]在第二方面，饱和的杂环可含有选自氮或氧的第二环杂原子。[0170]在一个实施方案中，R9和Riq各自独立地代表氢原子或C1-C6SC1-C^C1-C2烧基基团。在另一个实施方案中，R9和R1t3均代表甲基基团。[0171]在进一步的实施方案中，R9和R1t3与它们所连接的氮原子一起形成任选被独立地选自氟、氯、羟基、氧代和C1-C2烷氧基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基）取代的4至6元饱和的杂环例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基或昵啶基）。[0172]在更进一步的实施方案中，R9和R1t3与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或两个独立地选自氟、氯、羟基、氧代和甲氧基特别是氧代的取代基取代的4至6元饱和的杂环例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基或昵啶基）。[0173]R11和R12各自独立地代表氢原子或C1-C6或C1-C^C1-C2烧基或C3-C6环烷基基团。[0174]在一个实施方案中，R11和R12各自独立地代表氢原子或C1-C6SC1-C^C1-C2烧基基团。在另一个实施方案中，R11和R12均代表甲基基团。[0175]在本发明的一个实施方案中，Y2代表C且R2代表氢或齒素原子例如氟或氯或Ci-C3烧基例如甲基或氨基NH2基团。[0176]在另一个实施方案中，Y2代表C且R2代表氢或氟原子或甲基或氨基基团。[0177]在本发明的一个实施方案中，Y2代表N且R2不存在。[0178]R3代表式II至VIII的基团[0179][0180]其中在式（II至VIII中，η是0或整数1、2、3或4，Z代表CH或N，Ra代表卤素、氰基、Ci-C6^Ci-C4^Ci-C2^S^C2-C6^C2-C4MS^C2-C6^C2-C4^S^C3-C6^^S,R\R\Rd^PRe中的每一个独立地代表氢、齒素、Cl_C6或Cl_C4或Cl_C2烧基、Cl_C6或Cl_C4或C1-C2烧氧基、_〇5或-〇4或-：2卤代烷基、C3-C6环烷基或NR13R14，且每个Rf独立地代表卤素、C1-C6I^C1-C4或Cl-C2烧基、Cl-C6或Cl-C4或Cl-C2烧氧基、Cl-C6或Cl-C4或Cl-C2[ii代烧基、C3_C6环烧基或NR13R14O[0181]将要理解的是，如果在式（II至VIII的任何一个中存在超过一个NR13R14取代基，则它们可以是相同或不同的。[0182]在本发明的一个实施方案中，把代表卤素、氰基SC2-C6SC2-C4炔基。[0183]在另一个实施方案中，Ra代表氟、氯、氰基SC2-C4炔基。[0184]在又一个实施方案中，Ra代表氯、氰基或乙炔基。[0185]在本发明的一个实施方案中，Rb、R°、Rd和Re3中的每一个独立地代表氢、齒素、C1-C2烷基、C1-C2烧氧基、C1-C適代烷基例如三氟甲基或NR13R14。[0186]在进一步的实施方案中，Rb、R。、RlPRe3中的每一个独立地代表氢、氟、氯、溴、C1-C2烷基、甲氧基、三氟甲基或NR13R1'[0187]在本发明的一个实施方案中，每个Rf独立地代表卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、Ο卤代烷基例如三氟甲基或NR13R14。[0188]在进一步的实施方案中，每个Rf独立地代表氟、氯、溴、C1-C2烷基、甲氧基、三氟甲基或NR13R140[0189]在另一个实施方案中，η在式VIII中是0,因此妒不存在。[0190]在本发明的一个实施方案中，R3代表式（II的基团，其中!^、^、!^、!^和^如前文所定义。[0191]在进一步的实施方案中，R3代表式（II的基团，其中Ra代表氰基且R1MRd和Re3中的每一个独立地代表氢、氟、氯、溴、C1-C2烷基、甲氧基、三氟甲基或NR13R14。[0192]在更进一步的实施方案中，R3代表式II的基团，其中Ra代表氰基，Re代表甲基，且Rb、R4PRe中的每一个独立地代表氢、氟或甲基。[0193]在又一个实施方案中，R3代表式II的基团，其中Ra代表氰基，Re代表甲基，且Rb、Rd和Re中的每一个代表氢。[0194]R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6SC1-C^C1-C2烷基或C3-C6环烷基基团，或者R13和R14可与它们所连接的氮原子一起形成任选被独立地选自素、轻基、氧代和-〇5或C1-C4SC1-C2烷氧基的至少一个取代基例如一个、两个、三个或四个取代基取代的4至6或7元饱和的杂环。[0195]在一方面，饱和的杂环可含有单个环杂原子R13和R14所连接的氮原子）。[0196]在第二方面，饱和的杂环可含有选自氮或氧的第二环杂原子。[0197]在一个实施方案中，R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6SC1-C^C1-C2烧基基团。在另一个实施方案中，R13和R14各自独立地代表氢原子或甲基基团。在又一个实施方案中，R13和R14均代表氢原子。[0198]在一个实施方案中，本发明提供式Ia的化合物[0199][0200]其中R1代表NHC⑼R4或NR5R6;[0201]E是氮原子或CRb;[0202]妒和1^各自独立地代表氢或氟原子；[0203]RlPRd各自独立地代表氢、氟或氯原子或甲基基团；且[0204]R4、R5和R6如上文所定义。[0205]在一方面，式Ia中的R1代表NHC⑼R4,其中R4代表C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团。[0206]在另一方面，式Ia中的R1代表NR5R6,其中R5和R6各自代表氢原子。[0207]本发明的化合物的实例包括：[0208]5-2，4-二氯苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；[0209]5-4-氯苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；[0210]4-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0211]4-{7-甲基-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0212]2-氟-4-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0213]2，6-二氟-4-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0214]3-氟-4-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0215]3-甲基-4-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0216]5-4-氯-2-氟苯基-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶；[0217]2-氯-4-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0218]4-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-三氟甲基苄腈；[0219]5-4-氯-3-氟苯基-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶；[0220]2-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0221]6-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-3-甲腈；[0222]5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；[0223]4-{[1，2，4]三唑并[I，5-c]嘧啶-5-基}苄腈；[0224]2-氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-c]嘧啶-5-基}苄腈；[0225]4-{6-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0226]2-氟-4-{6-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0227]5-{7-氯-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；[0228]5-{[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}嘧啶-2-甲腈；[0229]5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡嗪-2-甲腈；[0230]2，3-二氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0231]3-氟-5-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；[0232]4-甲基-5-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；[0233]3，5-二甲基-4-{[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0234]6-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}哒嗪-3-甲腈；[0235]6-甲基-5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；[0236]2-氟-5-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0237]3-氯-4-{[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0238]3-甲氧基-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0239]5-甲基-6-{[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-3-甲腈；[0240]3-乙基-4-{[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0241]3-氟-5-甲基-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0242]3-氨基-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0243]3-溴-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0244]1-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}昵啶-4-甲腈；[0245]4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0246]4-[7-轻甲基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0247]5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯；[0248]5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸；[0249]4-{7-环丙基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0250]4-[7_吡咯烷-1-羰基-[1，2,4]三唑并[I，5_a]吡啶-5-基]苄腈；[0251]5-4-氰基苯基-N-2-甲氧基乙基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0252]4-{7-[2S-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0253]4-[7-3-甲基吡咯烷-卜羰基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0254]5-4-氰基苯基-N-3-甲氧基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0255]N-[2-3-氯苯基）乙基]-5-4-氰基苯基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0256]N-[2-4-氯苯基）乙基]-5-4-氰基苯基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0257]5-4-氰基苯基-N-[2-3-甲氧基苯基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0258]N-3-氯苯基-5-4-氰基苯基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0259]N-4-氯苯基-5-4-氰基苯基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0260]5-4-氰基苯基-N-6_甲基哒嗪-3-基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0261]5-4-氰基苯基-N-2-甲基嘧啶-5-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0262]N-[3-氯苯基）甲基]-5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0263]N-[4-氯苯基）甲基]-5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0264]5-4-氰基苯基-N-[3-甲氧基苯基）甲基]-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0265]5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0266]5-4-氰基苯基-N-甲基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0267]N-丁基-5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0268]5-4-氰基苯基-N-[1-甲基-IH-咪唑-4-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0269]5-4-氰基苯基-N-[1-甲基-IH-吡唑-4-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0270]3-{[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲酰胺基}甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；[0271]5-4-氰基苯基，-[2-吗啉-4-基）乙基]-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-7_甲酰胺；[0272]5-4-氰基苯基-N-[2-4-甲基昵嗪-1-基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0273]5-4-氰基苯基-N-丙烷-2-基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0274]5-4-氰基苯基-N-环丙基甲基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0275]5-4-氰基苯基-N-氧杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0276]5-4-氰基苯基-N-氧杂环丁烷-3-基甲基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0277]5-4-氰基苯基-N-Q-甲基氮杂环丁烷-3-基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0278]5-4-氰基苯基-N-2-轻乙基-[1，2,4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0279]4-5-{[2-二甲基氨基）乙基]氨基卜[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基苄腈；[0280]4-{5-[3-二甲基氨基吡咯烷4-基]-Q，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0281]卜[7-4-氰基苯基-U，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-5-基]-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；[0282]4-{5-[2S-2-吡咯烷-1-基甲基吡咯烷-1-基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0283]4-{5-[3-P比咯烷-卜基昵啶-卜基]-[!，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0284]4-{5-[Q-甲基昵啶-4-基氨基]-[!，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0285]4-{5-[1-甲基昵啶-3-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0286]4-{5-[Q-乙酰基昵啶-3-基氨基]-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0287]4-5-{[Q-甲基昵啶-4-基）甲基]氨基卜U，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基）苄臆；[0288]4-5-{[2-2-氧代吡咯烷-1-基）乙基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基）苄腈；[0289]4-[5-二甲基氨基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基]苄腈；[0290]4-[5_吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基]苄腈；[0291]4-{5-[环丙基甲基氨基]-[I，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0292]4-{5_[环丙基甲基）（甲基氨基]_[1，2,4]三唑并[l，5_a]嘧啶-7-基}苄腈；[0293]4-5-{[2-P比咯烷-卜基）乙基]氨基卜[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基苄腈；[0294]4-5-{[2_二甲基氨基）乙基]甲基氨基}_[1，2,4]三唑并[l，5_a]嘧啶-7-基）节腈；[0295]4-5-{[3-二甲基氨基丙基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基苄腈；[0296]4-[5-2-甲基吡咯烷-卜基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基]苄腈；[0297]4-[5-3-甲基吡咯烷-卜基-[1;2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基]苄腈；[0298]4-[5-2，5-二甲基吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基]苄腈；[0299]4-[5-3，3-二甲基吡咯烷4-基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基]苄腈；[0300]4-[5-2-环丙基吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基]苄腈；[0301]4-{5-[2-2-甲基丙基吡咯烷-1-基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0302]4-{5-[3-甲基丁基氨基]-Q，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0303]4-[5-环丙基氨基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基]苄腈；[0304]4-{5-[3-2-甲基丙基吡咯烷-1-基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0305]4-5-{7-氮杂螺[3·5]壬烷-7-基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基苄腈；[0306]4-{5-[环丙基（甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0307]4-{7-氨基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0308]4-{7-[环丙基甲基氨基]-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0309]4-{7-[2-甲氧基乙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0310]4-[7-乙基氨基-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0311]4-{7-[氧杂环己烷-4-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0312]4-{7-[氧杂环戊烷-3-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0313]4-{7-[2，2-二氟乙基氨基]-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0314]4-{7-[氧杂环丁烷-3-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0315]4-{7-[3，3，3-三氟丙基氨基]-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0316]4-7-{[3-吗啉-4-基丙基]氨基}-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0317]4-{7-[2-轻基-2-甲基丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0318]4-{7-[3-甲氧基丙基氨基]-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0319]4-{7-[氧杂环戊烷-2-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0320]4-7-{[2-二甲基氨基）乙基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0321]4-[7-;基氨基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0322]4-7-{[2-氟苯基）甲基]氨基}-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0323]4-7-{[3-氟苯基）甲基]氨基卜[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0324]4-7-{[4-氟苯基）甲基]氨基卜[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0325]4-[7-环丙基甲氧基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0326]4-[7-;氧基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0327]N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯；[0328]N-[5-4-氰基苯基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0329]N-[5-4-氰基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；[0330]N-[5-4-氰基苯基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺；[0331]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯；[0332]2-氟-4-{7-[氧杂环丁烷-3-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0333]2-氟-4-{7-[3，3，3-三氟丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0334]2-氟-4-7-{[3-甲基氧杂环丁烷-3-基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶_5_基节腈；[0335]2-氟-4-7-{[3-苯基氧杂环丁烷-3-基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶_5_基节腈；[0336]4-{7-[2-二甲基氨基）乙氧基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟苄腈；[0337]2-氟-4-{7-[2-吡咯烷-1-基）乙氧基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0338]2-氟-4-[7-氧杂环戊烷-2-基甲氧基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0339]2-氟-4-{7-[2-2-氧代吡咯烷-1-基）乙氧基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0340]2-氟-4-[7-氧杂环戊烷-3-基甲氧基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0341]2-氟-4-[7_2-氧代吡咯烷-1-基-[1，2,4]三唑并[I，5_a]吡啶-5-基]苄腈；[0342]2-氟-4-[7-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄臆；[0343]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-N-甲基乙酰胺；[0344]2-氟-4-[7-吗啉-4-基-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0345]2-氟-4-[7-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄臆；[0346]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0347]4-[7-3-甲氧基氮杂环丁烷-丨-基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0348]4-7-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄臆；[0349]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0350]4-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]昵嗪-1-甲酸叔丁酯；[0351]6-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2，6-二氮杂螺[3·3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；[0352]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸甲酯；[0353]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟苄腈；[0354]4-{6_氟-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0355]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷磺酰胺；[0356]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]苯磺酰胺；[0357]3-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-1-苯基脲；[0358]N-[5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3-甲氧基丙酰胺；[0359]N-[5-4-氰基苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-苯基乙酰胺；[0360]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3，3，3-三氟丙酰胺；[0361]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-甲氧基乙酰胺；[0362]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丁烷甲酰胺；[0363]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-氧杂环己烷-4-基）乙酰胺；[0364]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；[0365]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-昵啶-1-基）乙酰胺；[0366]2S-N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环戊烷-2-甲酰胺；[0367]2R-N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环戊烷-2-甲酰胺；[0368]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-二甲基氨基）乙酰胺；[0369]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环戊烷-3-甲酰胺；[0370]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺；[0371]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环己烷-3-甲酰胺；[0372]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-4-甲基氧杂环己烧_4_甲酰胺；[0373]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3-甲基氧杂环丁烧_3_甲酰胺；[0374]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；[0375]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺；[0376]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-环丙基乙酰胺；[0377]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丄，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺；[0378]丨-氰基-N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷-1-甲酰胺；[0379]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3-氟环丁烷-1-甲酰胺；[0380]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-氧杂环丁烷-3-基）乙酰胺；[0381]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；[0382]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3，3，3-三氟丙酰胺；[0383]4-[7-;基硫烷基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0384]5-4-氰基苯基-N-环丙基甲基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺；[0385]5-4-氰基苯基-N-[2-二甲基氨基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺；[0386]5-4-氰基苯基-N-[2-二甲基氨基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺；[0387]2-氮杂环丁烷-1-基-N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0388]4-{7-氨基-6-氟-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0389]5-4-乙炔基苯基-[1;2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；[0390]4-7-{[丙烷-2-基氨基]甲基卜[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0391]4-7-{[2，2，2-三氟乙基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0392]4-7-{[氧杂环丁烷-3-基）氨基]甲基卜U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）苄臆；[0393]4-7-{[氧杂环丁烷-3-基甲基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）节腈；[0394]4-7-{[2，2-二氟乙基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0395]4-[7-{[3-氯苯基）甲基]氨基}甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0396]4-7-{[环丙基甲基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0397]4-[7-{[3-甲氧基苯基）甲基]氨基}甲基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0398]4-{7-[3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄臆；[0399]4-7-{[氧杂环戊烷-3-基）氨基]甲基卜[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）苄臆；[0400]4-7-{[氧杂环戊烷-3-基甲基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）苄腈；[0401]4-{7-[环丙基氨基）甲基]-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0402]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸环丙基甲酯；[0403]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸2-甲氧基乙醋；[0404]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丄，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸1-甲基昵啶-4-基酯；[0405]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸3-二甲基氨基丙酯；[0406]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丄，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸2-二甲基氨基）乙酯；[0407]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸氧杂环戊烧_3_基酯；[0408]2-氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0409]2，6-二氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0410]3-氟-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0411]3-甲基-4-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0412]3-氯-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0413]3-氟-5-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]嘧啶-7-基}吡啶-2-甲腈；[0414]2，3-二氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0415]2-氟-5-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0416]4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；[0417]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-氟苄腈；[0418]4，6-二甲基-5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}嘧啶-2-甲腈；[0419]5-{7-氨基-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基啦啶-2-甲腈；[0420]5-4-氯-3-甲氧基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；[0421]2-氟-4-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0422]4-16-氟-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；[0423]3-氟-4-16-氟-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0424]4-{5-氨基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈；[0425]4-{7-轻基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0426]2-氟-4-{7-轻基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0427]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-5-甲基苄腈；[0428]4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}昵嗪-卜甲腈；[0429]3，5-二氟-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0430]2-氟-3-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0431]4-[7-甲氧基甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0432]N-{[5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲基}乙酰胺；[0433]N-{[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲基}环丙烷甲酰胺；[0434]4-{6_氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0435]4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-3-甲基苄腈盐酸盐；[0436]5-16-氟-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；[0437]4-[7-昵嗪-卜基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0438]4-[7-4-乙酰基昵嗪-丨-基-Q，2,4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0439]4-{7-[2，3-二羟丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；[0440]N-[5-4-氰基-3-氟-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0441]4-17-氯-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2，3-二氟苄腈；[0442]4-{7-氯-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-5-甲基苄腈；[0443]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲酰胺；[0444]6_氨基-5-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；[0445]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-轻基乙酰胺；[0446]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3，3，3-三氟-2-羟基丙酰胺；[0447]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺；[0448]N-[5-6-氰基-2-甲基吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0449]N-[5-4-氰基-2-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯；[0450]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环丁烷-2-甲酰胺；[0451]N-[5-4-氰基-2-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0452]N-[5-4-氰基-2-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；[0453]3-氟-4-{7-[2-甲氧基乙基氨基]-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0454]N-[5-6_氰基-4-甲基吡啶-3-基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0455]5-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-4-甲基吡啶-2-甲腈；[0456]4-{7-轻基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；[0457]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；[0458]5-{7-轻基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；[0459]3-甲基-4-7-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5_基节腈；[0460]N-[5-6_氰基-2-甲基吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；[0461]4-{5-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}-2-氟-5-甲基苄腈；[0462]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3，5-二氟苄腈；[0463]4-{5-[环丙基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基苄腈；[0464]4-{5-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}-3-甲基苄腈；[0465]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2，2-二氟环丙烧-1-甲酰胺；[0466]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-氯苄腈；[0467]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2，3-二氟苄腈；[0468]N-[5-2-氯-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0469]N-[5-4-氰基-5-氟-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0470]及其药学上可接受的盐。[0471]应当指出的是，上述列出的每种化学化合物代表本发明的特定和独立的方面。[0472]本发明进一步提供制备如上文所定义的式⑴的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括[0473]⑴当R3代表式II至VII的基团时，使式⑻的化合物[0474][0475]其中L1代表离去基团（例如卤素原子、三丁基甲锡烷基、硼酸-BOH2或硼酸酯或三甲基硅烧且X1、X2、X3、Y1、Y2、R1和R2如上文所定义，与式XI的化合物、R3-L2其中L2代表硼酸或硼酸酯部分或卤素原子且R3如上文所定义），在钯催化剂（例如氯化钯（II、乙酸钯II、双二亚苄基丙酮钯⑼或四（三苯基膦钯和碱例如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾等）的存在下反应;或[0476]ii当R3代表式（VIII的基团时，使如上述⑴中定义的式（X的化合物与式XII的化合物反应[0477][0478]其中11、2、把和妒如上文所定义；[0479]并且任选地在此后实施一个或多个以下程序：[0480]•将式⑴的化合物转化成另一种式⑴的化合物[0481]•除去任何保护基团[0482]•形成药学上可接受的盐。[0483]方便地在氮气气氛下在诸如二噁烷、四氢呋喃、乙腈或N-甲基吡咯烷酮的有机溶剂中并且在例如20°C至120°C的范围内的温度下实施过程i。[0484]方便地在诸如二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃的有机溶剂中并且在例如20°C至180°C的范围内的温度下实施过程ii。[0485]式⑻、（XI和XII的化合物是市售的、在文献中公知的或者可采用已知的技术进行制备。[0486]在一个实施方案中，可将式⑴的化合物转化成另一种式I的化合物。例如，可将其中R1代表烷氧基羰基基团-C0OR4的式（I的化合物转化成其中R1代表羟甲基基团的相应的式⑴的化合物，方式是通过在〇°C至20°C或25°C范围内的温度下使前者与诸如硼氢化锂的还原剂在诸如四氢呋喃的极性溶剂的存在下反应。[0487]或者，可将其中R1代表羧基基团的式（I的化合物转化成其中R1代表酰胺基团-C⑼NR5R6的相应的式⑴的化合物，方式是通过使前者与式XX的胺HNR5R6,其中R5和R6如前文所定义，[0488]a在诸如EDC1-乙基-3-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺或HOAt7-氮杂-1-羟基苯并三唑）的已知偶联试剂的存在下，或者[0489]⑹与HATU1-[双二甲基氨基）亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鑰3-氧化六氟磷酸盐在诸如N，N-二异丙基乙胺的碱的存在下反应。[0490]可将其中R1代表卤素原子的式（I的化合物转化为其中R1代表-NR5R6的相应的式I的化合物，方式是通过使前者与式XX的胺HNR5R6,a在氮气气氛和升高的温度例如在70°C至180°C的范围内）下在诸如乙醇的极性溶剂中，或者b在例如三二亚苄基丙酮）二钯⑼的有机钯催化剂和二环己基2’，4’，6三异丙基-[1，Γ-联苯]-2-基膦与诸如碳酸铯的碱的存在下在诸如二噁烷的极性溶剂中并且在升高的温度例如在90°C至150°C的范围内）下反应。[0491]可将其中R1代表卤素原子的式（I的化合物转化为其中R1代表基团-OR4的相应的式（I的化合物，方式是通过使前者与式XXIa的醇R4OH,其中R4如前文所定义，在乙酸钯II和[1，Γ-联萘]-2-基二叔丁基膦的存在下，在氮气气氛和升高的温度例如在100°C至130°C的范围内）下在诸如甲苯的烃溶剂中反应。[0492]可将其中R1代表卤素原子的式⑴的化合物转化为其中R1代表-SR4的相应的式I的化合物，方式是通过使前者与式XXIb的硫醇NaSR4在氮气气氛和室温20°C至25°C下在诸如二甲基甲酰胺的极性溶剂中反应。[0493]可将其中R1代表卤素原子的式⑴的化合物转化为其中R1代表基团-NHC⑼R4的相应的式⑴的化合物，方式是通过使前者与式XXII的化合物R4C⑼NH2，其中R4如前文所定义，在碳酸铯、例如三二亚苄基丙酮二钯0的有机钯催化剂和二环己基2’，4’，6三异丙基-[1，Γ-联苯]-2-基膦的存在下，在氮气气氛下在诸如二噁烷的极性溶剂中反应。[0494]或者，可通过在催化量的N，N_二甲基甲酰胺的存在下使其中R1代表氨基基团的式I的化合物与式XXIII的化合物R4C⑼L3反应来制备其中R1代表基团-NHC⑼R4的式⑴的化合物，其中L3代表卤素例如氯原子，且R4如前文所定义。[0495]作为另一种替代方案，可制备其中R1代表基团-NHC⑼R4的式⑴的化合物，方式是通过使其中R1代表氨基基团的式I的化合物与式XXIV的化合物R4C00H，其中R4如前文所定义，[0496]a在诸如EDC1-乙基-3-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺或HOAt7-氮杂-1-羟基苯并三唑）的已知偶联试剂的存在下，或者[0497]⑹与HATU1-[双二甲基氨基）亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鑰3-氧化六氟磷酸盐在诸如N，N-二异丙基乙胺的碱的存在下，或[0498]C与丙基膦酸酐溶液在诸如三乙胺的碱的存在下反应。[0499]本领域技术人员将理解的是，在本发明的方法中，试剂中诸如苯酚、羟基或氨基基团的某些官能团可能需要被保护基团保护起来。因此，制备式⑴的化合物可在适当的阶段涉及引入和或除去一个或多个保护基团。[0500]官能团的保护和脱保护描述于‘ProtectiveGroupsinOrganicChemistry’，J.W.F.McOmie编著，Plenum?“881973和‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley_Interscience1999中D[0501]可将上述式（I的化合物转化为其药学上可接受的盐，优选酸加成盐，如甲酸盐、半甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐benzenesulphonatebesylate、糖精例如单糖精）、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐昔萘酸盐）、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。[0502]在本发明的一方面，式（I的化合物可带有一个或多个放射性标记。可通过在式I的化合物的合成中使用含放射性标记的试剂或者可通过使式（I的化合物与能够结合放射性金属原子的螯合部分偶联来引入这类放射性标记。化合物的这类放射性标记的形式可用在例如诊断成像研究中。[0503]除另有说明外，本文中指定的任何原子也可以是所述原子的同位素。例如，术语“氢”涵盖1H、2H和3H。类似地碳原子要被理解为包括12C、13C和14C，氮原子要被理解为包括14N和15N,且氧原子要被理解为包括16O、17O和18O。[0504]在本发明进一步的方面，式⑴的化合物可以是同位素标记的。如本文所用，“同位素标记的”化合物是其中分子内特定原子位置上的特定核素的丰度增加到高于其在自然界中存在的水平的化合物。[0505]式I的化合物以及它们的盐可呈构成本发明的一方面的水合物或溶剂合物的形式。这类溶剂合物可用常见的有机溶剂形成，包括但不限于醇性溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇。[0506]在式⑴的化合物能够以立体异构形式存在的情况下，将要理解的是，本发明涵盖使用式⑴的化合物的所有几何及光学异构体包括阻转异构体及其包括外消旋体的混合物。使用互变异构体及其混合物也构成本发明的一方面。对映异构纯的形式是特别需要的。[0507]式（I的化合物以及它们的盐可以是无定形的或呈多晶形式或者是任何这些的混合物，其每一者构成本发明的一方面。[0508]式（I的化合物及其药学上可接受的盐具有作为药物的活性，并且可用于治疗与缺氧诱导因子HIF相关的病状和或不依赖HIF的其它缺氧诱导的变化。[0509]因此，本发明提供如前文所定义的式⑴的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，特别是用于治疗与缺氧诱导因子相关的病状和或不依赖HIF的其它缺氧诱导的变化。[0510]本发明还提供如前文所定义的式（I的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗与缺氧诱导因子相关的病状和或不依赖HIF的其它缺氧诱导的变化的药物。[0511]本发明还进一步提供治疗与缺氧诱导因子相关的病状和或不依赖HIF的其它缺氧诱导的变化的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的如前文所定义的式（I的化合物或其药学上可接受的盐。[0512]本发明的优选实施方案的实例如下所述。[0513][1]一种式⑴的化合物[0514][0515]其中[0516]X1代表N;X2代表N;X3代表C;Y1代表CH;[0517]R1代表氢、齒素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、_OR4、-SR4、-C0R4、-C0OR4、-CH2mNHC0R4、-CH2mNHC0OR4、-NHC0NHR4、-NHS02R4、-C⑼NR5R6、-CH2mNR5R6、-S02NR5R6或4至9元杂环基（未取代的或被至少一个独立地选自氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2PNR7R8和C⑼NR7R8的取代基取代；[0518]m是〇或1;[0519]p是〇或1;[0520]R4代表氢X1-C6烷基未取代的或被至少一个独立地选自卤素、羟基X1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C1O芳基、NR9R1t3、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基的取代基取代）X3-C6环烷基未取代的或被至少一个独立地选自卤素、氰基和-〇5烷基的取代基取代）、C6-C1Q芳基或4至7元杂环基未取代的或被至少一个C1-C6烷基取代）；[0521]R5和R6各自独立地代表氢、C1-C6烷基未取代的或被至少一个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烧氧基、C3-C6环烷基、NR11R1^C6-Ciq芳基、5至10元杂芳基和4至7元杂环基的取代基取代，所述芳基、杂芳基和杂环基取代基中的每一个任选用至少一个独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基和苯基的取代基取代）、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C6-Ciq芳基、5至10元杂芳基、4至7元杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个任选用至少一个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-〇5烷基羰基的取代基取代，[0522]或者R5和R6可与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和C1-C6烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；[0523]R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团，或者R7和R8可与它们所连接的氮原子一起形成任选被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和_〇5烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；[0524]R9和Riq各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团，或者R9和Riq可与它们所连接的氮原子一起形成任选被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和_〇5烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；[0525]R11和R12各自独立地代表氢原子或C1-C6烧基或C3-C6环烷基基团；[0526]Y2代表C或N;[0527]当Y2代表C时，R2代表氢或卤素原子或C1-C3烷基或氨基基团；[0528]当Y2代表N时，R2不存在；[0529]R3代表式II至VIII的基团[0532]其中在式（II至VIII中，η是0或1至4的整数，Z代表CH或N，把代表卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，Rb、R°、Rd和Re3中的每一个独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或NR13R14，且每个Rf独立地代表卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或NR13R14;且[0533]R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团，或者R13和R14可与它们所连接的氮原子一起形成任选被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和_〇5烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；[0534]或其药学上可接受的盐。[0535][2]根据上述[1]的化合物，其中R1代表[0536]⑴氢，[0537]⑹氯，[0538]iii甲基，[0539]iv环丙基，[0540]V甲氧基甲基，[0541]vi羟甲基，[0542]vii-OR4，[0543]viii-SR4，[0544]ix-C⑼R4，[0545]X-^OOR4,[0546]xi-CH2mNHCOR4,[0547]xii-CH2mNHCOOR4,[0548]xiii-NHC⑼NHR4，[0549]Xiv-NHSO2R4,[0550]XV-C⑼NR5R6,[0551]Xvi-CH2mNR5R6,[0552]xvii-SO2NR5R6,或[0553]xviii包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子的4至9元杂环基，其是未取代的或被一个或两个独立地选自氧代、C1-C4烷基、C1-C2烷基羰基、C1-C2烷氧基、环丙基、C1-C4烷氧基羰基、-CH2PNR7R8和C⑼NR7R8的取代基取代。[0554][3]根据上述[1]的化合物，其中R1代表-CH2mNHC⑼R4或-CH2mNR5R6且m是0。[0555][4]根据上述[1]、[2]或[3]的化合物，其中R4代表氢J1-C3烧基未取代的或被一个、两个或三个独立地选自氟、羟基、三氟甲基、C1-C2烧氧基、环丙基、苯基、NR9Riq、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基的取代基取代）X3-C4环烷基未取代的或被一个或两个独立地选自氟、氰基和^-：2烷基的取代基取代）、苯基或4至6元杂环基未取代的或被一个或两个C1-C6烷基基团取代）。[0556][5]根据上述[1]、[2]、[3]或[4]的化合物，其中R5和R6各自独立地代表[0557]⑴氢，[0558]iiC^C5烷基未取代的或被一个、两个、三个或四个独立地选自氟、羟基、甲氧基、环丙基、NRnR12、苯基、5至6元杂芳基和4至6元杂环基的取代基取代，所述芳基、杂芳基和杂环基取代基中的每一个任选用一个、两个、三个或四个独立地选自氟、氯、氧代、甲基、甲氧基、C1-C4烷氧基羰基和苯基的取代基取代），[0559]iii甲基羰基，[0560]iv环丙基，[0561]V苯基，[0562]vi5至6元杂芳基，或[0563]vii4至6元杂环基，[0564]所述芳基、杂芳基和杂环基基团（上述基团（V、（vi和vii中的每一个任选用一个、两个、三个或四个独立地选自甲基、甲氧基和C1-C2烷基羰基的取代基取代。[0565][6]根据上述[1]、[2]、[3]、[4]或[5]的化合物，其中R3代表式（II的基团或式IV的基团。[0566][7]根据上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]的化合物，其中Ra代表氰基。[0567][8]根据上述[1]、[2]、[3]、[4]或[5]的化合物，其中R3代表式（II的基团，其中Ra代表氰基，Re代表甲基，且Rb、R4PRe中的每一个独立地代表氢、氟或甲基。[0568][9]根据上述[1]的式Ia的化合物[0569][0570]其中R1代表NHC⑼R4或NR5R6;[0571]E是氮原子或CRb;[0572]妒和1^各自独立地代表氢或氟原子；[0573]RlPRd各自独立地代表氢、氟或氯原子或甲基基团；[0574]R4代表C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团;且[0575]R5和R6各自代表氢原子。[0576][10]如上述[1]所定义的式⑴的化合物，其是：[0577]5-2，4-二氯苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；[0578]5-4-氯苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；[0579]4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0580]4-{7-甲基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0581]2-氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0582]2，6-二氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0583]3-氟-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0584]3-甲基-4-{[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0585]5-4-氯-2-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；[0586]2-氯-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0587]4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-三氟甲基苄腈；[0588]5-4-氯-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；[0589]2-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0590]6-{[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-3-甲腈；[0591]5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；[0592]4-{[1，2，4]三唑并[I，5-c]嘧啶-5-基}苄腈；[0593]2-氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-c]嘧啶-5-基}苄腈；[0594]4-16-甲基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0595]2-氟-4-{6-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0596]5-{7-氯-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；[0597]5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}嘧啶-2-甲腈；[0598]5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡嗪-2-甲腈；[0599]2，3-二氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0600]3-氟-5-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；[0601]4-甲基-5-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；[0602]3，5-二甲基-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0603]6-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}哒嗪-3-甲腈；[0604]6-甲基-5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；[0605]2-氟-5-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0606]3-氯-4-{[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0607]3-甲氧基-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0608]5-甲基-6-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-3-甲腈；[0609]3-乙基-4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0610]3-氟-5-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0611]3-氨基-4-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0612]3-溴-4-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0613]1-{[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}昵啶-4-甲腈；[0614]4-[7-轻甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0615]5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯；[0616]5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸；[0617]4-{7-环丙基-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0618]4-[7-Φ比咯烷-卜羰基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0619]5-4-氰基苯基-N-2-甲氧基乙基-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0620]4-{7-[2S-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0621]4-[7-3-甲基吡咯烷-!-羰基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0622]5-4-氰基苯基-N-3-甲氧基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0623]N-[2-3-氯苯基）乙基]-5-4-氰基苯基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0624]N-[2-4-氯苯基）乙基]-5-4-氰基苯基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0625]5-4-氰基苯基-N-[2-3-甲氧基苯基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0626]N-3-氯苯基-5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0627]N-4-氯苯基-5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0628]5-4-氰基苯基-N-6_甲基哒嗪-3-基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0629]5-4-氰基苯基-N-2-甲基嘧啶-5-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0630]N-[3-氯苯基）甲基]-5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0631]N-[4-氯苯基）甲基]-5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0632]5-4-氰基苯基-N-[3-甲氧基苯基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0633]5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0634]5-4-氰基苯基-N-甲基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0635]N-丁基-5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0636]5-4-氰基苯基-N-[1-甲基-IH-咪唑-4-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0637]5-4-氰基苯基-N-[1-甲基-IH-吡唑-4-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0638]3-{[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲酰胺基}甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；[0639]5-4-氰基苯基-N-[2-吗啉-4-基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0640]5-4-氰基苯基-N-[2-4-甲基昵嗪-1-基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0641]5-4-氰基苯基-N-丙烷-2-基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0642]5-4-氰基苯基-N-环丙基甲基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0643]5-4-氰基苯基-N-氧杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0644]5-4-氰基苯基-N-氧杂环丁烷-3-基甲基-U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0645]5-4-氰基苯基-N-卜甲基氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0646]5-4-氰基苯基-N-2-轻乙基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；[0647]4-{7-氨基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0648]4-{7-[环丙基甲基氨基]-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0649]4-{7-[2-甲氧基乙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0650]4-[7-乙基氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0651]4-{7-[氧杂环己烷-4-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0652]4-{7-[氧杂环戊烷-3-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0653]4-{7-[2，2-二氟乙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0654]4-{7-[氧杂环丁烷-3-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0655]4-{7-[3，3，3-三氟丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0656]4-7-{[3-吗啉-4-基丙基]氨基卜[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0657]4-{7-[2-轻基-2-甲基丙基氨基]-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0658]4-{7-[3-甲氧基丙基氨基]-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0659]4-{7-[氧杂环戊烷-2-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0660]4-7-{[2-二甲基氨基）乙基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0661]4-[7-;基氨基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0662]4-7-{[2-氟苯基）甲基]氨基}-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0663]4-7-{[3-氟苯基）甲基]氨基}-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0664]4-7-{[4-氟苯基）甲基]氨基}-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0665]4-[7-环丙基甲氧基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0666]4-[7-;氧基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0667]N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯；[0668]N-[5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0669]N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；[0670]N-[5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺；[0671]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯；[0672]2-氟-4-{7-[氧杂环丁烷-3-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0673]2-氟-4-{7-[3，3，3-三氟丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0674]2-氟-4-7-{[3-甲基氧杂环丁烷-3-基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶_5_基节腈；[0675]2-氟-4-7-{[3-苯基氧杂环丁烷-3-基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶_5_基节腈；[0676]4-{7-[2-二甲基氨基）乙氧基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟苄腈；[0677]2-氟-4-{7-[2-吡咯烷-1-基）乙氧基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0678]2-氟-4-[7-氧杂环戊烷-2-基甲氧基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0679]2-氟-4-{7-[2-2-氧代吡咯烷-1-基）乙氧基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0680]2-氟-4-[7-氧杂环戊烷-3-基甲氧基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0681]2-氟-4-[7_2-氧代吡咯烷-1-基-[1，2,4]三唑并[I，5_a]吡啶-5-基]苄腈；[0682]2-氟-4-[7-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄臆；[0683]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-N-甲基乙酰胺；[0684]2-氟-4-[7-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0685]2-氟-4-[7-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄臆；[0686]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0687]4-[7-3-甲氧基氮杂环丁烷-丨-基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0688]4-7-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄臆；[0689]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0690]4-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]昵嗪-卜甲酸叔丁酯；[0691]6-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2，6-二氮杂螺[3·3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；[0692]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸甲酯；[0693]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟苄腈；[0694]4-{6_氟-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0695]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷磺酰胺；[0696]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]苯磺酰胺；[0697]3-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-1-苯基脲；[0698]N-[5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3-甲氧基丙酰胺；[0699]N-[5-4-氰基苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-苯基乙酰胺；[0700]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3，3，3-三氟丙酰胺；[0701]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-甲氧基乙酰胺；[0702]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丁烷甲酰胺；[0703]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-氧杂环己烷-4-基）乙酰胺；[0704]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；[0705]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-昵啶-1-基）乙酰胺；[0706]2S-N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环戊烷-2-甲酰胺；[0707]2R-N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环戊烷-2-甲酰胺；[0708]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-二甲基氨基）乙酰胺；[0709]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环戊烷-3-甲酰胺；[0710]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺；[0711]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环己烷-3-甲酰胺；[0712]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-4-甲基氧杂环己烧_4_甲酰胺；[0713]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3-甲基氧杂环丁烧_3_甲酰胺；[0714]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；[0715]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺；[0716]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-环丙基乙酰胺；[0717]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺；[0718]丨-氰基-N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷-1-甲酰胺；[0719]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3-氟环丁烷-1-甲酰胺；[0720]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-氧杂环丁烷-3-基）乙酰胺；[0721]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；[0722]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3，3，3-三氟丙酰胺；[0723]4-[7-;基硫烷基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0724]5-4-氰基苯基-N-环丙基甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺；[0725]5-4-氰基苯基-N-[2-二甲基氨基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺；[0726]5-4-氰基苯基-N-[2-二甲基氨基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺；[0727]2-氮杂环丁烷-1-基-N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0728]4-{7-氨基-6-氟-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0729]5-4-乙炔基苯基-[1;2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；[0730]4-7-{[丙烷-2-基氨基]甲基卜[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0731]4-7-{[2，2，2-三氟乙基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0732]4-7-{[氧杂环丁烷-3-基）氨基]甲基卜U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）苄臆；[0733]4-7-{[氧杂环丁烷-3-基甲基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）节腈；[0734]4-7-{[2，2-二氟乙基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0735]4-[7-{[3-氯苯基）甲基]氨基}甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0736]4-7-{[环丙基甲基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；[0737]4-[7-{[3-甲氧基苯基）甲基]氨基}甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0738]4-{7-[3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄臆；[0739]4-7-{[氧杂环戊烷-3-基）氨基]甲基卜[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）苄臆；[0740]4-7-{[氧杂环戊烷-3-基甲基氨基]甲基}-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）节腈；[0741]4-{7-[环丙基氨基）甲基]-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0742]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸环丙基甲酯；[0743]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸2-甲氧基乙醋；[0744]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丄，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸1-甲基昵啶-4-基酯；[0745]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸3-二甲基氨基丙酯；[0746]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丄，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸2-二甲基氨基）乙酯；[0747]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸氧杂环戊烧_3_基酯；[0748]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；[0749]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-氟苄腈；[0750]4，6-二甲基-5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}嘧啶-2-甲腈；[0751]5-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；[0752]5-4-氯-3-甲氧基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；[0753]2-氟-4-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0754]4-16-氟-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；[0755]3-氟-4-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0756]4-{7-轻基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0757]2-氟-4-{7-轻基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0758]4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-5-甲基苄腈；[0759]4-{Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}昵嗪-卜甲腈；[0760]3，5-二氟-4-{[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0761]2-氟-3-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0762]4-[7-甲氧基甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0763]N-{[5-4-氰基苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲基}乙酰胺；[0764]N-{[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲基}环丙烷甲酰胺；[0765]4-{6-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0766]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-3-甲基苄腈盐酸盐；[0767]5-16-氟-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；[0768]4-[7-昵嗪-卜基-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0769]4-[7-4-乙酰基昵嗪-丨-基-Q，2,4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；[0770]4-{7-[2，3-二羟丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；[0771]N-[5-4-氰基-3-氟-2-甲基苯基-[i，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0772]4-{7-氯-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2，3-二氟苄腈；[0773]4-{7-氯-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-5-甲基苄腈；[0774]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲酰胺；[0775]6-氨基-5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；[0776]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-轻基乙酰胺；[0777]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3，3，3-三氟-2-羟基丙酰胺；[0778]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺；[0779]N-[5-6-氰基-2-甲基吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0780]N-[5-4-氰基-2-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯；[0781]N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环丁烷-2-甲酰胺；[0782]N-[5-4-氰基-2-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0783]N-[5-4-氰基-2-氟苯基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；[0784]3-氟-4-{7-[2-甲氧基乙基氨基]-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；[0785]N-[5-6-氰基-4-甲基吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0786]5-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-4-甲基吡啶-2-甲腈；[0787]4-{7-轻基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；[0788]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；[0789]5-{7-轻基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；[0790]3-甲基-4-7-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5_基节腈；[0791]N-[5-6_氰基-2-甲基吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；[0792]4-{7-氨基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3，5-二氟苄腈；[0793]N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2，2-二氟环丙烧-1-甲酰胺；[0794]4-{7-氨基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-氯苄腈；[0795]4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2，3-二氟苄腈；[0796]N-[5-2-氯-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺;或[0797]N-[5-4-氰基-5-氟-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；[0798]或其药学上可接受的盐。[0799][11]—种药物组合物，其包含如上述[1]中所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐，连带药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体以及任选一种或多种其它治疗剂。[0800][12]上述[11]的药物组合物，其是PHD抑制剂。[0801][13]上述[11]的药物组合物，其是用于治疗急性肾损伤、慢性肾病、急性失代偿性心力衰竭、心脏病发作或外周动脉疾病后的心力衰竭的药剂。[0802][14]如上述[1]中所定义的式⑴的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。[0803][15]如上述[1]中所定义的式⑴的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性肾损伤、慢性肾病、急性失代偿性心力衰竭、心脏病发作或外周动脉疾病后的心力衰竭。[0804][16]—种在患者中抑制PHD的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的如上述[1]中所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐。[0805][17]—种治疗急性肾损伤、慢性肾病、急性失代偿性心力衰竭、心脏病发作或外周动脉疾病后的心力衰竭的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的如上述[1]中所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐。[0806][18]如上述[1]中所定义的式⑴的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗急性肾损伤、慢性肾病、急性失代偿性心力衰竭、心脏病发作或外周动脉疾病后的心力衰竭的药物。[0807]在本说明书的上下文中，除有具体相反的指示外，术语“治疗”还包括“预防”。应相应地解释术语“治疗的”和“治疗上”。[0808]预期而言，预防与治疗已遭受所讨论的病症或病状的先前发作或不然被认为罹患所讨论的病症或病状的风险增加的人是特别相关的。处于发生特定病症或病状的风险的人通常包括具有所述病症或病状的家族史的人或已通过基因检测或筛选确认为特别容易发生所述病症或病状的人或处于病症的前驱期的人。[0809]术语“治疗”（treattreatmenttreating包括本文所述的病状的改善。术语“治疗”包括提供对本文所述的病状的状态或进展的减缓、中断、阻止、控制或停止的所有过程，但并不一定表示完全消除所有症状或治愈病状。术语“治疗”旨在包括这类病状的治疗性以及预防性治疗。[0810]如本文所用，术语“病状”、“病症”和“疾病”涉及任何不健康或不正常的状态。术语“与缺氧诱导因子相关的病状和或不依赖HIF的其它缺氧诱导的变化”包括其中抑制PHD特别是PHDl提供治疗有益效果的病状、病症和疾病，如缺氧或缺血性病状，其实例包括：[0811]1心血管和代谢病症：中风；心肌梗塞，包括急性心肌梗塞;充血性心力衰竭;动脉粥样硬化;慢性静脉功能不全;心源性肝硬化;糖尿病;急性失代偿性心力衰竭;心脏病发作后的心力衰竭;外周动脉疾病;和闭塞性动脉疾病；[0812]2血液病症:贫血；[0813]3肺部病症：慢性阻塞性肺病；肺栓塞；高山病；急性呼吸衰竭；和间质性肺病ILD，包括特发性ILD，如特发性肺纤维化、脱肩性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、呼吸性细支气管炎相关性间质性肺病、急性间质性肺炎或淋巴样间质性肺炎；[0814]⑷肾病症:急性肾衰竭;急性肾损伤;慢性肾病;和肾缺血再灌注损伤；[0815]5癌症：白血病（慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病）；乳腺癌；泌尿生殖系统癌症;皮肤癌;骨癌;前列腺癌;肝癌;脑癌;喉、胆囊、直肠、甲状旁腺、甲状腺、肾上腺、神经组织、膀胱、头、颈、胃、支气管和肾脏的癌症;基底细胞癌、鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、网状细胞veticulumcell肉瘤和卡波济氏肉瘤;骨髓瘤、巨细胞肿瘤、胰岛细胞肿瘤、急慢性淋巴细胞性和粒细胞性肿瘤;毛细胞肿瘤、腺瘤、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节细胞瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方综合征样体征肿瘤marfanoidhabitustumuor、威尔姆氏肿瘤、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、平滑肌瘤肿瘤leiomyomatertumuor、宫颈发育不良、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、骨髓增生异常综合征、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、恶性高钙血症、真性红细胞增多症polycythemiavera、腺癌、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤和恶性黑素瘤;和[0816]⑹肝病症:肝缺血再灌注损伤。[0817]所述化合物可用于预防或治疗例如诸如以下的疾病:心脏病（心脏肥大、包括充血性心力衰竭在内的急性心力衰竭和慢性心力衰竭、心肌病变、心绞痛、心肌炎、心律失常、心动过速、心肌梗塞等）、心肌缺血、静脉功能不全、心肌梗塞后过渡到心力衰竭、高血压、肺心病、包括动脉粥样硬化在内的动脉硬化动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化等）、介入经皮冠脉血管成形术、支架置入、冠脉血管内视镜、血管内超声、冠脉溶栓疗法等和心脏移植相关的血管增厚闭塞器官损伤、搭桥手术后的血管再闭塞再狭窄、呼吸系统疾病寒冷综合征、肺炎、哮喘、肺动脉高血压、肺血栓肺栓塞等）、骨病症非代谢性骨病症，如骨折、再骨折、骨畸形变形性椎关节强硬、骨肉瘤、骨髓瘤、骨发育障碍和脊柱侧弯、骨缺损、骨质疏松症、骨软化、佝偻病、骨炎纤维化、肾性骨营养不良、骨的佩吉特氏病、刚性脊髓炎、慢性类风湿性关节炎、膝关节病及其类似病症中的关节组织破坏等）、炎性疾病视网膜病变、肾病变、神经损伤、诸如慢性类风湿性关节炎的关节炎、骨关节炎、类风湿性脊髓炎和骨膜炎、手术外伤后的炎症、肿胀的消退、咽炎、膀胱炎、特应性皮炎、诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠道疾病、脑膜炎、炎性眼病、诸如肺炎、硅肺、肺结节病和肺结核的炎性肺病等）、过敏性疾病过敏性鼻炎、结膜炎、胃肠道过敏、花粉过敏、过敏性反应等）、药物依赖、神经变性疾病阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、AIDS脑病变等）、中枢神经系统损伤诸如脑出血和脑梗塞的病症及其后遗症和并发症、头部损伤、脊髓损伤、脑水肿等）、痴呆症、记忆障碍、意识障碍、健忘症、焦虑症状、神经症状、不愉快病状、精神病症抑郁症、癫痫、酒精依赖等）、缺血性外周循环病症、深静脉血栓形成、闭塞性外周循环病症、闭塞性动脉硬化ASO、闭塞性血栓血管炎、糖尿病（1型糖尿病、2型糖尿病、1.5型糖尿病LADA成年人中的隐匿性自身免疫糖尿病）、妊娠糖尿病、胰岛素分泌受损性糖尿病、肥胖糖尿病、葡萄糖耐量受损（IGT、IFG空腹葡萄糖受损）、IFG空腹血糖受损）等）、糖尿病并发症神经损伤、肾病变、视网膜病变、白内障、大血管病变、骨质减少、糖尿病高渗性糖尿病性昏迷、感染性疾病（呼吸道感染、尿路感染、消化道感染、皮肤和软组织感染、下肢感染等）、糖尿病性坏疽、口腔干燥症、听力恶化、脑血管损伤、外周循环病症等）、尿失禁、代谢营养病症肥胖例如，恶性肥大细胞增多症、外源性肥胖、胰岛素过多性肥胖、原生质增生性肥胖、垂体性肥胖、原生质减少性肥胖、甲状腺低能性肥胖、下丘脑性肥胖、症状性肥胖、婴儿肥胖、上半身肥胖、营养性肥胖、性腺机能减退肥胖、全身肥大细胞增多症、单纯性肥胖、中央型肥胖等）、食欲过盛、高脂血症、高胆固醇血症、葡萄糖耐量受损等）、胰岛素抵抗综合征、X综合症、内脏型肥胖vesceralobesity综合征、男性或女性性功能障碍、脑血管损伤无症状性脑血管损伤、短暂性脑缺血发作、中风、脑血管性痴呆、高血压性脑病变、脑梗塞等）、脑水肿、脑循环障碍、脑血管损伤的复发和后遗症（神经症状、精神症状、主观症状、日常生活的活动障碍等）、肾病肾炎、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、血栓性微血管病变、糖尿病性肾病变、肾病综合征、高血压性肾硬化、透析的并发症、包括照射引起的肾病变在内的器官损伤等）、眼部病症青光眼、高眼压症等）、血栓形成、多器官衰竭、内皮功能障碍、其它循环系统疾病缺血性脑循环障碍、雷诺氏病、伯格氏病等）、慢性闭塞性肺病、间质性肺炎、卡里尼肺炎、结缔组织病症例如，全身性红斑狼疮、硬皮病、多动脉炎等）、肝病症肝炎和肝硬化，包括慢性类型等）、消化病症（胃炎、胃溃疡、胃癌、胃手术后的病症、消化不良、食管溃疡、胰腺炎、结肠息肉、胆石症、痔疮问题、食管和胃静脉曲张破裂等）、血液造血病症红细胞增多、血管性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、弥漫性血管内凝血综合征、多发性骨髓病等）、实体瘤、肿瘤恶性黑素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官例如，胃、肠等癌症等）、癌症及与其相关的恶病质、癌转移、内分泌病症阿狄森氏病、库兴氏综合征、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症等）、泌尿男性生殖器疾病膀胱炎、前列腺增大、前列腺癌、性传播的疾病等）、妇科病症绝经病症、妊娠毒血症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳腺疾病、性传播的疾病等）、感染性疾病例如巨细胞病毒、流感病毒和疱瘆病毒的病毒感染性疾病、立克次体感染性疾病、细菌感染性疾病等）、毒血症败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、毒素休克综合征等）、皮肤疾病瘢痕疙瘩、血管瘤、银肩病等。[0818]对于上面提到的治疗用途，施用的剂量当然将随所用的化合物、施用的方式、所需的治疗及所指示的病症而变化。例如，如果是吸入的话，则本发明的化合物的日剂量可在〇.05微克千克体重ygkg至100微克千克体重ygkg的范围内。或者，如果口服施用化合物，则本发明的化合物的日剂量可在〇.01微克千克体重ygkg至100毫克千克体重mgkg的范围内。[0819]式（I的化合物及其药学上可接受的盐可以被单独使用，但通常将是以药物组合物的形式施用，其中式I化合物盐活性成分连带药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。[0820]因此本发明进一步提供一种药物组合物，其包含如前文所定义的式（I的化合物或其药学上可接受的盐，连带药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。[0821]本发明更进一步提供制备本发明的药物组合物的方法，其包括将如前文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。[0822]选择和制备合适的药物制剂的常规程序描述于例如“Pharmaceutics-TheScienceofDosageFormDesign”，M.E.Aulton，ChurchillLivingstone，1988中。[0823]可用在本发明的药物组合物中的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体是药物制剂领域中常规使用的那些，并且包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白（如人血清白蛋白）、缓冲物质（如磷酸盐）、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质（如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐）、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。[0824]可口服、经肠胃外、通过吸入喷雾、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入的储药库来施用本发明的药物组合物。口服施用是优选的。本发明的药物组合物可含有任何常规无毒的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。如本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。[0825]药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射的水性或油性悬浮液。可使用合适的分散或润湿剂举例如，吐温80和悬浮剂根据本领域中已知的技术来配制悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在I，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的稀释剂和溶剂当中有甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规上采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任意温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。诸如油酸的脂肪酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。[0826]可按任何口服可接受的剂型来口服施用本发明的药物组合物，这些剂型包括但不限于胶囊、片剂、粉末、颗粒和水性悬浮液及溶液。这些剂型是根据药物制剂领域中熟知的技术制备的。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还通常添加诸如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要的话，可添加某些甜味剂和或调味剂和或着色剂。[0827]也可按用于直肠施用的栓剂的形式施用本发明的药物组合物。可通过将活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，且因此将在直肠中融化以释放出活性成分。这类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。[0828]可通过鼻用气雾剂或吸入来施用本发明的药物组合物。这类组合物是根据药物制剂领域中熟知的技术制备的，并且可采用苄醇或其它合适的防腐剂、用以提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和或本领域中已知的其它增溶或分散剂，将其制成盐水中的溶液。[0829]根据施用的方式，药物组合物将优选包含0.05至99%w重量百分比）、更优选0.05至80%w、还更优选0.10至70%w且甚至更优选0.10至50%w的活性成分，所有的重量百分数均基于总的组成。[0830]也可与用于治疗上述病状的其它化合物结合施用本发明的化合物（S卩，式（I的化合物及其药学上可接受的盐）。[0831]本发明因此进一步涉及联合疗法，其中将本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂与用于治疗一种或多种先前指示的病状的别的治疗剂一起施用。这类治疗剂可选自以下：[0832]i血管紧张素II受体阻断剂，如坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、奥米沙坦或阿齐沙坦；[0833]ii利尿剂；[0834]iiiACE和肾素抑制剂；[0835]iv肾上腺素能α受体拮抗剂;和[0836]V血管扩张剂。[0837]这类组合产品使用本文所述的剂量范围内的本发明的化合物和经批准的剂量范围内的其它药物活性剂。[0838]现在将参考以下说明性实施例进一步解释本发明，其中所用的起始材料和试剂可购自商业供应商或经由文献程序制备。[0839]除另有说明外，按说明在400MHz或300MHz处并且300.3Κ下记录核磁共振NM谱；以百万分率partspermillion报告化学位移⑹。谱的记录使用配有5mmBBFO探针的Bruker400AVANCE仪器，仪器由BrukerTopSpin2.1软件控制，或者通过配有5mmBBFO探针的Bruker400AVANCE-III仪器进行，仪器由BrukerTopSpin3.0软件控制，或者通过配有5_DUL探针的Bruker300MHzAVANCEII仪器进行，仪器由BrukerTopSpin1.3软件控制。[0840]采用以下中的一者或多者评定纯度：[0841]•在通常为220-450nm的宽波长范围内具有UV光电二极管阵列检测的UPLCJi用的是配有AcquityUPLCΒΕΉ或HSSC18柱（2.ImmidX50mm长）的WatersAcquityUPLC系统，在50或60°C下操作。流动相通常由与含有0.1%甲酸或0.025%氨的水混合的乙腈或甲醇组成。用采用大气压电离的WatersSQD单相四极质谱仪记录质谱。[0842]•在通常为200-500nm的宽波长范围内具有UV光电二极管阵列）检测的UPLCJi用的是由Empower-2软件控制的WatersAcquityH-ClassUPLC系统。用采用电喷雾离子化的WatersSQD单相四极质谱仪记录质谱。流动相由在水和乙腈中的5mM乙酸铵或0.1%甲酸组成，使用的是AcquityUPLCBEH或HSSC18柱（2.ImmidX50mm长）。[0843]•在通常为200-500nm的宽波长范围内具有UV光电二极管阵列）检测的LCMS，并且在波长260nm和80带宽下也观察到检测，使用的是由LabSolution软件控制的ShimandzuNexeraLCMS-2020系统。用采用电喷雾离子化的单相四极质谱仪记录质谱。流动相由与水和甲醇混合的20mM乙酸铵组成，使用的是WatersX-bridge柱（C18,5ym，4.6mmidX150mm〇[0844]•在通常为200-500nm的宽波长范围内具有UV光电二极管阵列）检测的LCMS，使用的是由Empower-I软件控制的WatersZQ-2000系统。用采用电喷雾离子化的WatersZQ单相四极质谱仪记录质谱。流动相由与水和乙腈混合的〇.1%氨组成，使用的是WatersX-bridge柱（C18,5ym，4.6mmidX150mm〇[0845]在二氧化娃上使用Biotage或IsoluteKP-Sil柱或KinesisTelosSilica柱或在碱性二氧化娃上使用Biotage或IsoluteKP-NH柱采用正相色谱法或者使用Biotage或IsoluteKP-C18-HS柱或通过SCX-2或Strata捕集-释放柱通过反相色谱方法或者通过制备型HPLC将化合物纯化。[0846]采用以下中的一者或多者进行制备型HPLC:[0847]·AgilentTechnologies1100系列系统或Waters自动纯化LCMS系统，通常在室温下使用Waters19mmidx250mm长的C18柱，如XBridge或SunFire5μηι材料。[0848]·Shimadzu制备型HPLC系统，通常在室温下使用19mmidX150mm长的C18柱5μπι或20mmidX250mm长的C8柱5μηι材料。由LC-Solution软件控制Shimadzu制备型HPLC系统。[0849]除另有说明外，流动相通常由与含有0.1%甲酸或0.1%氨的水混合的乙腈或甲醇组成。[0850]以下实施例中的Rt意指范围在20°C至25°C的温度。[0851]盤臺[0852]Ac乙酰基[0853]AcOH乙酸[0854]app.表观（谱）[0855]aq水溶液[0856]Bn，BzI苄基[0857]BOC，Boc叔丁氧基羰基[0858]bp沸点，[0859]br宽（谱）[0860]Bu，n_Bu正（伯）丁基[0861]t-Bu叔丁基[0862]Bz苯甲酰基[0863]CBZ，Cbz苄氧基羰基[0864]CD2Cl2氘代二氯甲烷[0865]CDCl3氘代氯仿[0866]CD3CN氘代乙腈[0867]m-CPBA间氯过氧苯甲酸[0868]Cy环己基[0869]δ从四甲基硅烷低场以ppm表示的化学位移[0870]d天数;双峰谱）；[0871]dba二亚苄基丙酮[0872]DCM二氯甲烷[0873]DCM-Cl2氘代二氯甲烷[0874]DIAD偶氮二羧酸二异丙酯[0875]二噁烷（dioxane1，4_二噁烷[0876]DIPEAN,N-二异丙基乙胺[0877]DMA二甲基乙酰胺[0878]DMF二甲基甲酰胺[0879]DMF-DMAN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛[0880]DMSO二甲亚砜[0881]DMS〇-d6全氘代二甲亚砜[0882]DPPA二苯基磷酰基叠氮化物[0883]dppf1，Γ-双（二苯基膦基）二茂铁[0884]伊顿试剂Eaton’sreagent甲磺酸中7.7重量％的五氧化二磷溶液[0885]ES电喷雾[0886]Et乙基[0887]EtOAc乙酸乙酯[0888]EtOH乙醇[0889]h小时[0890]HATU1-[双二甲基氨基亚甲基]-1H-1，2,3-三唑并[4，5-b]吡啶鐵-3-氧化六氟磷酸盐[0891]HBTUN，N，N’，N’_四甲基-0-1Η—苯并三唑-1-基）脲鑰六氟磷酸盐[0892]HPLC高效液相色谱法[0893]Hz赫兹[0894]IPA异丙醇[0895]L升[0896]LDA二异丙基氨基锂[0897]μ微[0898]m多峰谱）；米;毫[0899]M摩尔浓度摩尔升）；兆[0900]Me甲基[0901]MeOH甲醇[0902]甲醇-d4氘代甲醇[0903]mg毫克[0904]min分钟;最小值[0905]mL毫升[0906]mmol毫摩尔[0907]mmolar毫摩尔浓度毫摩尔升，mM[0908]mol摩尔;分子例如在分子量中）[0909]mp熔点[0910]Ms，mesyl甲横酰基[0911]MS质谱法[0912]MTBE甲基叔丁基醚[0913]MW分子量[0914]mz质荷比[0915]NaHMDS六甲基二硅氮烷钠[0916]NBSN-溴代琥珀酰亚胺[0917]NCSN-氯代琥珀酰亚胺[0918]nm纳米[0919]NMPN-甲基吡咯烷酮[0920]NMR核磁共振[0921][肉桂基PdCl]2双[肉桂基氯化钯（II][0922]obsc.遮蔽峰谱）[0923]石油酿petrol石油酿petroleumether，沸程40_60°C[0924]Ph苯基[0925]相分离器Biotage相分离器部件编号120-1908-F[0926]PMB对甲氧基苄基[0927]ppm百万分率[0928]ppt沉淀物[0929]Pr,n-Pr丙-1-基[0930]iPr异丙基[0931]PTFE聚四氟乙烯[0932]q四重峰（谱）[0933]rt室温[0934]s单峰谱）；秒[0935]sat.饱和的[0936]SCX强阳离子交换树脂[0937]STAB三乙酰氧基硼氢化钠[0938]t三重峰（谱）[0939]t时间；以摄氏度（°C为单位的温度[0940]TEA三乙胺[0941]Tf，trifyl三氟甲磺酰基[0942]TFA三氟乙酸[0943]TFAA三氟乙酸酐[0944]THF四氢呋喃[0945]tic薄层色谱法[0946]TMEDAΝ,Ν,Ν’，N’_四甲基_1，2_乙二胺[0947]TMS三甲基甲硅烷基[0948]Ts，tosyl对甲苯磺酰基[0949]UV紫外[0950]Xantphos4，5_双（二苯基膦基）_9，9_二甲基咕吨[0951]X-Phos2-二环己基膦-2’，4’，6’_三异丙基联苯[0952]1.中间体[0953]中间体15-泗甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基_[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶[0954][0955]将5-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（CAS143329-58-2,0.25g，1.262mmol、双频哪醇合二硼〇.401g，1.578mmo1和乙酸钾（0.248g，2.52mmo1在无水DMF6.3ImL中的搅拌溶液抽空并用氮气吹扫。向此中添加?1：121??幻（0.0528,0.063_〇1。将反应物在100°C和氮气下加热20h。将反应物用EtOAc稀释并通过娃藻土过滤。用EtOAc洗涤娃藻土并浓缩滤液，得到棕色油状物。然后不经纯化将其带到下一阶段。[0956]MSES+:246[0957]方案1[0958][0959]试剂：iDMF-DMA、IPAiiNH20H.HCl、Me0Hiii伊顿试剂[0960]中间体25,7-二氯-[1，2,4]三唑并[1，5_]吡啶[0961][0962]步骤1:[0963]将DMF-DMA5·13mL，38·3mmol添加到4，6-二氯吡啶-2-胺（CASl16632-24-7，5g，30.7mmol在EtOH150mL中的溶液中。将反应物加热到85°C持续75分钟。使反应混合物冷却到室温，然后真空除去溶剂，得到⑹-Ν’-4,6_二氯吡啶-2-基-N，N-二甲基甲酰亚胺酰胺，为棕色油状物，不经纯化将其带到下一步。[0964]步骤2:[0965]在氮气下将盐酸羟胺2.99g，43.Ommol添加到E-N’-4，6-二氯吡啶-2-基-N，N-二甲基甲酰亚胺酰胺6.70g，30.7mmol在MeOH133mL中的溶液中。将反应物在室温下搅拌Ih然后真空浓缩。将残余物与水一起研磨并通过过滤收集固体，用水洗涤。将固体在真空下干燥过夜，得到⑹-N-4，6-二氯吡啶-2-基-N羟基甲酰亚胺酰胺。[0966]1HNMR400MHz,DMSO-de5ppm7.13s,2H7.68dJ=IOHz,1H9.89dJ=IOHz,1H10.44s,lH[0967]步骤3:将E-N-4,6-二氯吡啶-2-基-Ν’-羟基甲酰亚胺酰胺6.12g，29.7mmoI和伊顿试剂（30mL合并，并且加热到105°C持续20分钟。使反应混合物冷却到室温，用冰水稀释并用固体K2CO3碱化至pH8。将所得溶液用EtOAc萃取两次，合并有机层并经MgS〇4干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。将固体从MTBE中结晶，得到标题化合物。[0968]1H300MHz，DMSO-I6Sppm7.761,J=2Hz，lH8.161,J=2Ηζ，1Η8.66s，1H[0969]MSES+:188[0970]方案2[0971][0972]试剂：iDMF-DMA、IPA然后是NH2OH.HCliiTFAA[0973]中间体35-氯-6-甲基-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶[0974][0975]步骤1:[0976]用DMF-DMA1·315mL，9·82mmo1处理6-氯-5-甲基吡啶-2-胺（CAS442129-37-5，Ig，7.0Immo1在IPAIOmL中的溶液。将混合物加热至回流持续2h。将反应物从热源移开，用盐酸羟胺〇.682g，9.82mmol处理并加热到50°C持续2h。将反应物真空浓缩并通过快速色谱法石油醚中0-100%Et0Ac纯化残余物，得到Ν’-6-氯-5-甲基吡啶-2-基-N-羟基甲酰亚胺酰胺。[0977]1HMffi400MHz，DMS0-d6Sppm2.20s，3H6.9h7.03m，lH7.55-7.61m，lH7·63-7·69m，1H9·43-9·53m，1H10·17s，1H[0978]MSES+:186[0979]步骤2:[0980]用TFAA0·419mL，2·96mmoI处理N’-6-氯-5-甲基吡啶-2-基）-N-羟基甲酰亚胺酰胺〇.5g，2.69mmol在THF7mL中的悬浮液并加热到40°C持续2.5h。将反应物冷却到室温，用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAcx2萃取。将有机相合并，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在二氧化硅上，石油醚中0-40%Et0Ac纯化残余物，得到标题化合物。[0981]1H400MHz，DMSO-I6Sppm2.46s，3H7.65-7·75ιή，1H7.78-7·85ιή，1H8.55s,lH[0982]MSES+:168[0983]方案3[0984][0985]中间体45-三丁基甲锡烷基-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶[0986][0987]在-78°C和氮气气氛下向5-溴-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶CAS143329-58-2，2g，10.lmmol在THF40mL中的搅拌溶液中经5分钟滴加n-BuLi[己烷中2.5M]4.85mL，12.lmmol。将反应物在-78°C下搅拌20分钟。经由注射器添加方式经5分钟向搅拌反应混合物中添加三正丁基氯化锡3.29mL，12.lmmol。将反应物在-78°C下再搅拌45分钟。在-78°C下用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应物。使反应混合物升至室温并在EtOAc与水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。将粗产物吸收到硅藻土上面，并通过碱性二氧化硅0-20%Et0Ac石油醚上的柱色谱法纯化，得到标题化合物。[0988]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι0.75-〇.90m,9H1.19-1.33m,12Η1.45-1.63m,6H7·11-7·22m,1H7·50-7·63m,1H7·72-7·80m,1H8·46s,1H[0989]MSES+:410[0990]方案4[0991][0992]试剂：iDMF-DMA、IPA然后是NH2OH.HCliiTFAA[0993]中间体55-氯-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶-7-甲酸乙酯[0994][0995]如针对5-氯-6-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体3所述由2-氨基-6-氯吡啶-4-甲酸乙酯CAS28056-05-5制备，得到标题化合物。[0996]1H匪R400MHz，DMSO-I6Sppm1.32-1·44ιή，3H4.34-4·45ιή，2H7.78s，lH8.37s,lH8.79s,lH[0997]MSES+:226[0998]方案5[0999][1000]试剂：iPOCl3、DCM[1001]中间体6[2Z氯4-氨基苯基丙稀亚基]_甲基氣杂鐵尚氯酸盐[1002][1003]在0°C和氮气下将POCl30.512mL，5.49mmo1缓慢添加到4-[2E-3-二甲基氨基丙-2-烯酰基]苄腈CAS96604-38-5，I.Ig，5.49mmol在DCM5.5mL中的溶液中。将反应物在室温下搅拌6h。将反应混合物倒入高氯酸锂（I.753g，16.48mmol在水（HmL中的冰冷溶液里，并通过过滤收集形成的固体，然后用水和冷乙醚洗涤，得到标题化合物。[1004]1HMffi400MHz，DMS0-d6Sppm3.70s，3H3.81s，3H7.81-7.89m，lH8.07-8·15m,2H8·20-8·29m,2H9·01-9·09m,1H[1005]方案6[1006][1007]试剂：iDMF-DMA、IPA然后是NH2OH.HCliiTFAA[1008]中间体75-氯-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯[1009][1010]如针对5-氯-6-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体3所述由2-氨基-6-氯吡啶-4-甲酸甲酯CAS1005508-80-4制备，得到标题化合物。[1011]1H400MHz，DMSO-I6Sppm3.95s，3H7.80-7·85ιή，1H8.37-8·44ιή，1H8.81s,lH[1012]MSES.:212[1013]中间体84-{7-氯-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈[1014][1015]将5，7-二氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体2，1.5g，7.98mmol、（4-氰基苯基）硼酸（CAS126747-14-6，1·231g，8·38mmol、PdCl2dppf0·292g，0·399mmol和Na2CO30.888g，8.38mmol在二噁烷22mL和水4.4mL中的悬浮液脱气并用N2回填。将反应物加热至回流持续2h。将反应物倒入水里并用EtOAc萃取两次。将有机物合并，干燥相分离器）并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%Et0Ac纯化所得残余物，得到标题化合物。[1016]1HNMR400MHz，DMS〇-d6Sppm7.6卜7·68ιή，1H8.03-8·13ιή，2H8.15-8·20ιή，1H8.21-8.27m,2H8.57-8.67m,1H[1017]MSES.:255[1018]中间体94-{5-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}苄腈[1019][1020]在氮气下将水（35mL添加到5，7-二氯-[I，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶化六378706-26-0，2g，10·58mmol、PdCl2dppf0·774g，I·058mmol、Na2C03I·178g，11·Ilmmol和（4-氰基苯基硼酸CAS126747-14-6,1.555g，10.58mmol在二噁烷（176mL中的搅拌悬浮液中。将反应物加热到60°C持续2h。将反应混合物用水稀释并用DCM3x萃取。合并有机萃取物并浓缩。将粗产物装载到阳离子交换柱上面，用MeOH洗涤，然后用2M氨MeOH溶液洗脱。真空浓缩得到标题化合物。[1021]MSES+:256[1022]中间体104-{7-氯-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-5-基}-2_氟苄腈[1023][1024]如针对4-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈（中间体8所述由5-氯-6-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体3和4-氰基-3-氟苯基硼酸CAS843663-18-3制备，得到标题化合物。[1025]1HMffi400MHz，DMS0-d6Sppm7.74lH，d，J=2Hz8.13-8.192H，m8.2卜8.282H，m8.63lH，s[1026]MSES+:273[1027]中间体11N-[5_4-氰基-3-氟苯基-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯[1028][1029]将4-7-氯-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）-2-氟苄腈（中间体10，3.55g，9.11mmol、氨基甲酸叔丁酯（CAS4248-19-5，1.281g，10.94mmol、Pd2dba30.835g，0.911mmol、二环己基（2’，4’，6’-三异丙基-[I，I联苯]-2-基勝0.230g，0.483mmol和Cs2⑶38.91g，27.3mmol在二噁烷30mL中的溶液脱气并用N2回填三次。将反应物在N2下加热到l〇〇°C过夜。将反应物倒入EtOAc里并用盐水洗涤，将有机相分离，干燥相分离器并真空浓缩。将所得残余物吸收到MgSO4上面并通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc纯化，得到标题化合物。[1030]iHMffiGOOMHz.DMSO-c^Sppml.SSfeeHK.SUsJHe.gOUSWjiDS.lO-8.23m,2H8.42s,lH10.09s,lH[1031]MSES+:354[1032]方案7[1033][1034]i四K2C〇3、4_氰基硼酸，iiPd2dba3、Cs2C〇3、氨基甲酸叔丁酯、二环己基2’，4’，6’-三异丙基-[1，Γ-联苯]-2-基膦，iiiHCl、二噁烷，iVDMF-DMA、IPA、NH2OH·HCl[1035]中间体12⑹-N-[6-4-氰基苯基-5-氟吡啶-2-基]-Ν’-羟基甲酰亚胺酰胺[1036][1037]步骤1:[1038]将2，6_二氯-3-氟吡啶（CAS52208-50-1，0.5g，3.Olmmol、（4-氰基苯基）硼酸CAS126747-14-6,0.487g，3.31mmol、四（三苯基膦）钯⑼（0·139g，0.120mmol和K2⑶30.833g，6.02mmo1在THF6mL和水（3mL中的悬浮液用N2冲洗，并在室温下搅拌经过周末。将反应混合物倒入水里并用EtOAc萃取。将有机相分离，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-100%DCM纯化所得残余物，得到4-6-氯-3-氟吡啶-基节腈。[1039]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm7.65-7·75ιή，1H7.92-8·13ιή，5H[1040]MSES+:233[1041]步骤2:[1042]将含有4-6-氯-3-氟吡啶-2-基）苄腈（0.30^，1.290111111〇1、氨基甲酸叔丁酯0.181g，1.547mmol、二环己基（2,，4’，6’_三异丙基-[1，1’_联苯]-2-基）膦（0.031g，0·064mmoI、Pd2dba30·118g，0·129mmo1和Cs2CO31·26g，3·87mmo1在二噁烷（5mL中的悬浮液的烧瓶抽空并用N2回填。将反应物在100°C微波反应器中加热30分钟。将反应物倒入水里并用EtOAc萃取。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法石油醚中0-100%DCM，然后是DCM中0-50%Et0Ac纯化所得残余物，得到N-[6-4-氰基苯基-5-氟吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。[1043]MSES—=312[1044]步骤3:[1045]将[6-4-氰基苯基-5-氟吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯0.325g，0.519mmol和HCl在二噁烷中4M，0.648mL，2.59mmol的溶液在室温下搅拌2h。添加更多的HCl0.648mL，2.59mmol并将反应物加热到50°C持续4h。将反应物真空浓缩并通过SCX-2纯化所得残余物，装载并用MeOH洗涤，然后用MeOH中的2MNH3洗脱。收集适当的级分并真空浓缩，得到4-6-氨基-3_氟啦啶-2-基节腈。[1046]1HNMR400MHz，DCM-I2Sppm4.63br.s.，2H6.53-6.65m，lH7.33-7.43m，lH7·72-7·83m，2H8·07-8·20m，2H[1047]MSES+:214[1048]步骤4:[1049]将4-6-氨基-3-氟吡啶-2-基）苄腈（0·160g，0·750mmol和DMF-DMA0·141mL，1.05mmol在IPA2.5mL中的溶液加热至回流持续2h。将温度降至50°C并添加盐酸羟胺73.Omg，1.05mmol。将反应物在50°C下搅拌30分钟，然后将反应混合物真空浓缩，并将所得残余物与EtOH—起研磨，过滤并干燥，得到标题化合物。[1050]1HNMR300MHz，DMSO-I6Sppm7.09-7·26ιή，1H7.66-7·85ιή，1H7.87-8·06ιή，3H8.11-8.23m,2H9.57-9.65m,1H10.18s,1H[1051]MSES+=257[1052]中间体132-氯-N-5-4-氰基苯基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基）乙酰胺[1053][1054]将TEA0·308mL，2·208mmol及4-7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）苄腈实施例100200mg，0.736mmol的HCl盐在DMF2.5mL中的溶液冷却到TC并添加氯乙酰氯CAS79-04-9，0.088mL，I.IMmmol。将反应物在0°C下搅拌0.5小时。将反应物用盐水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-100%EtOAc纯化粗产物，得到标题化合物。[1055]1H匪R400MHz，DCM-I2Sppm4.40s，2H7.92d，J=8Hz，2H8.02br.s.，1H8.13d,J=8Hz,2H8.34s,1H8.49s,1H9.81-9.98m,1H[1056]MSES+:312[1057]方案8[1058][1059]试剂：1了]\^-重氮甲烷、]^0!1、001出（4-氰基苯基硼酸、？1：121??〇、恥203、二噁烷、水iiim-CPBA、DCM，ivPOC13，v氨基甲酸叔丁酯、Pd2dba3、二环己基2’，4’，6’-三异丙基-[1，1联苯]-2-基膦、Cs2C03、二噁烷，viHCl、二噁烷，viiDMF-DMA、TEA、IPA然后是盐酸羟胺，viiiTFAA、THF，ixLi0H、Me0H、THF[1060]中间体145-4-氰基苯基-6-氟-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-7-甲酸[1061][1062]步骤1:[1063]在〇°C下将2-氯-3-氟吡啶-4-甲酸（CAS628691-93-0,2g，ll.39mmol在MeOH7mL和DCM21mL中的悬浮液用TMS-重氮甲烷5.70mL，11.39mmol以逐滴方式处理。将反应物在0°C下搅拌0.5h。将反应物用AcOH0.5mL淬灭并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-100%EtOAc纯化残余物，得到2-氯-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯。[1064]4匪1?3001抱，甲醇-146??1113.978,3!17.76-7.86111，1!18.29-8.40111，1!1[1065]步骤2:[1066]将2-氯-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯（1.7g，8.97mmol、（4-氰基苯基硼酸似3126747_14-6,1.384g，9.42mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2加合物（0.366g，0.448mmol和Na2CO30.998g，9.42mmol在二噁烷（25mL和水（5mL中的悬浮液用N2冲洗并加热到100°C持续lh。将反应物冷却到室温并在EtOAc与水之间分配。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-100%DCM纯化残余物，得到2-4-氰基苯基-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯。[1067]1H300MHz,甲醇-cUδρρπι4.01s，3H7.83-7.99m，3H8.08-8.20m，2H8.64-8.72m,lH[1068]MSES+:257[1069]步骤3:[1070]用111-〇?8厶（1.3268,7.68111111〇1处理2-4-氰基苯基）-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯1.27g，4.96mmol在DCM20mL中的溶液。将混合物在室温下搅拌4天。将反应物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥相分离器并真空浓缩，得到2-4-氰基苯基-3-氟-4-甲氧基羰基吡啶1-氧化物，其不经纯化即用于下一步。[1071]1H匪R300MHz，甲醇-USppm3.98s，3H7.50-7·57ιή，1H7.65-7·74ιή，1H7·79-7·86m,2H7·86-7·93m,2H[1072]MSES+:273[1073]步骤4:[1074]将2-4-氰基苯基）-3-氟-4-甲氧基羰基）吡啶1-氧化物（I.35g，4.96mmol在P0Cl39.24mL，99mm〇l中的溶液加热到60°C持续24h。将反应物真空浓缩并通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-50%EtOAc纯化所得残余物，得到6-氯-2-4-氰基苯基-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯。[1075]1HNMR400MHz，甲醇-USppm4.01s，3H7.85-7·96ιή，3H8.10-8·19ιή，2H[1076]MSES+:291[1077]步骤5:[1078]向烧瓶中装入6-氯-2-4-氰基苯基-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯（1.03g，3.54mmol、氨基甲酸叔丁酯〇.830g，7.09mmol、二环己基（2’，4’，6’-三异丙基-[1，Γ-联苯]-2-基）膦0·068g，0·142mmoI、Cs2CO32·309g，7·09mmo1和Pd2dba30·065g，0·07Immo1。将烧瓶抽空并用N2回填三次。添加二噁烷（12mL并将混合物加热到90°C持续Ih。将反应物冷却到室温并在EtOAc与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩，得到6-叔丁氧基羰基氨基-2-4-氰基苯基-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯，其不经进一步纯化即用于下一步。[1079]1HNMR400MHz,甲醇-USppm1.55s，9H3.98s，3H7.78-7.91m，2H8.13s，2H8.29-8.42m,lH[1080]MSES+:316M-tBu[1081]步骤6:[1082]将6-叔丁氧基羰基）氨基）-2-4-氰基苯基）-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯（I.37g，3.69111111〇1和!1：1在二噁烷中4]\1，4.611^，18.45臟〇1在二噁烷（151^中的溶液加热到501€过夜。添加更多的HCl在二噁烷中41，4.6111^，18.45111111〇1并将反应物加热到60°：再持续2h。将混合物真空浓缩，得到粗的6-氨基-2-4-氰基苯基-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯盐酸盐，其不经纯化即用于下一步。[1083]MSES+:272[1084]步骤7:[1085]将6-氨基-2-4-氰基苯基-3-氟吡啶-4-甲酸甲酯盐酸盐（l.lg，3.57mmol、TEA0·498mL，3·57mmol和DMF-DMA0·766mL，5·72mmol在IPAIOmL中的溶液加热到80°C持续1小时。添加更多的TEA0.498mL，3.57mmol和DMF-DMA0.766mL，5.72mmol并将反应物在80°C下加热过夜。添加更多的TEA0·498mL，3·57mmol和DMF-DMA0·766mL，5·72mmol并将反应物再加热3h。将反应物冷却到50°C并添加盐酸羟胺0.397g，5.72mmol。将反应物在50°C下再搅拌30分钟。添加更多的盐酸羟胺0.397g，5.72mmol并将反应物再加热30分钟。将反应物真空浓缩，将所得残余物吸收到MgSO4上面并通过快速色谱法（在碱性二氧化硅上，石油酿中〇_1〇〇%EtOAc，然后是EtOAc中0-20%MeOH纯化，得到2_4_氨基苯基_3_氣-6-[⑹-N羟基亚胺酰胺基]吡啶-4-甲酸甲酯。[1086]MSES+:315[1087]步骤8:[1088]用TFAA1.978mL，14.OOmmol处理2-4-氰基苯基-3-氟-6-[⑹-Ν’-羟基亚胺酰胺基]吡啶-4-甲酸甲酯（I.lg，3.50mmol在THF15mL中的溶液并加热到40°C持续1小时。将反应物用饱和NaHCO3碱化并在DCM与水之间分配。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩。将所得残余物与EtOH—起研磨，过滤并干燥，得到5-4-氰基苯基-6-氟-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯。[1089]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm3.93-4·03ιή，3H7.99-8·06ιή，2H8.08-8·15ιή，2H8·44-8·53m,1H8·67-8·71m,1H[1090]MSES+:297[1091]步骤9:[1092]将5-4-氰基苯基）-6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯（220mg，0.743mmol和LiOH在水中2M，3.71mL，7.43mmol在THF4mL和MeOH4mL中的溶液在室温下搅拌lh。添加2NHCl3.71mL并将混合物在EtOAc与水之间分配。收集有机相，干燥相分离器并真空浓缩，得到5-4-氰基苯基-6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸（中间体14[1093]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm7.95-8·03ιή，2H8.07-8·17ιή，2H8.35-8·47ιή，1H8.67s,1H14.01-14.19m,lH[1094]MSES+237M-CO2H[1095]方案9[1096][1097]试剂：iHBTU、N，0-二甲基羟胺盐酸盐、TEA、DMFiiLiAlH4、THF[1098]中间体154-7-甲酰基-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-5-基苄腈[1099][1100]步骤1:[1101]将HBTU19.6g，50mmol在DMF50mL中的溶液添加到5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸（实施例41，12.40g，47mmol、N，0-二甲基羟胺盐酸盐（6.9g，70mmol和TEA16.3mL，117mmol在无水DMF150mL中的搅拌悬浮液中，并在室温下保持1小时。将反应混合物倒入EtOAc里并用水x3洗涤。将有机相浓缩并通过快速色谱法（在SiO2上，EtOAc中0-10%MeOH纯化残余物，得到5-4-氰基苯基-N-甲氧基-N-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺。[1102]1HNMR300MHz，CDCl3Sppm3.40s，3H3.64s，3H7.53m，lH7.85m，2H8.12m，2H8.24m，lH8.46s，lH。[1103]MSES+:308。[1104]步骤2:[1105]在-10°C下将THFa.72mL，0.72mmol中的IMLiAlH4滴加到5-4-氰基苯基-N-甲氧基-N-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺（300mg，0.98mmol在无水THFIOmL中的搅拌溶液中。30分钟后，添加IMHCl水溶液）（5mL并在室温下继续搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc萃取，然后将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到4-7-甲酰基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈。[1106]1HNMR400MHz，CDCl3Sppm7.67m，lH7.88-7.90m，2H8.13-8.15m，2H8.3卜8.33m,lH8.55s,lH10.18s,lH,[1107]MSES+:249[1108]方案10[1109][1110]试剂：i2-轻基琥珀酸、H2S〇4,iiP0C13、四乙基氯化铵[1111]中间体167-氯-[1，2,4]三唑并[l，5_a]嘧啶[1112][1113]步骤1:[1114]将2-羟基琥珀酸CAS97-67-6，33.5g，250mmol，1.05当量作为粉末添加到冰冷的搅拌浓硫酸（95mL中。以使得温度始终保持低于10°C的速率添加IH-I，2，4-三唑-5-胺CAS61-82-5,20g，238mmol。然后使反应混合物升至室温并搅拌12h，然后在100°C下加热lh。将冷却的反应混合物倒入水和碎冰的混合物里。使用IONNaOH将pH调节至10，并将溶液真空浓缩。将所得浆液过滤，用冷水洗涤一次并在50°C下真空干燥，得到[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-醇。[1115]1HNMR300MHz，DMS0-d6Sppm5.82-5.84d，J=7Hz，lH，7.91-7.93d，J=7Hz，1H和8.13s，lH。[1116]MSES+:155[1117]步骤2:[1118]将磷酰三氯（85mL，917mmol，13当量）、[1，2,4]三唑[l，5-a]嘧啶-7-醇（9.6g，70.53mmo1，1当量和四乙基氯化铵584mg，3.53mmo1，0.05当量的搅拌混合物在回流下加热16h。在真空下除去过量的磷酰三氯并用EtOAc和2NK2CO3冰溶液处理残余物。一旦剧烈的泡腾已停止，将混合物在真空下过滤。将滤饼用水洗涤，然后通过与MeCN共沸干燥，得到7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶。通过用EtOAc萃取滤液得到第二批7-氯-[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶。两批材料的品质均足以不经进一步纯化即使用。[1119]1HNMR300MHz，DMSO-I6Sppm7.69-7.7m，lH8.76s，lH8.82-8·84ιή，1H。[1120]MSES.:155[1121]方案11[1122][1123]试剂：iDMF-DMA、IPA然后是NH2OH.HCl，iiTFAA，iiiLiOH、THF、MeOH，iv叠氮磷酸二苯酯、TEA、叔丁醇、甲苯[1124]中间体17N-5-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基甲酸叔丁酯[1125][1126]步骤I:[1127]将2-氨基-6-氯吡啶-4-甲酸甲酯（CAS1005508-80-4,10g，53.6mmol和DMF-DMA7.18mL，53.6mmol的溶液加热到70°C持续2h。添加更多的DMF-DMA7.18mL，53.6mmol并将反应物再加热4h。将反应物冷却到50°C并添加盐酸羟胺3.72g，53.6mmol。将反应物在50°C下搅拌2h。将反应物真空浓缩，并将所得残余物与EtOH—起研磨。将固体过滤并在真空下干燥，得到2-氯-6-N羟基亚胺酰胺基吡啶-4-甲酸甲酯。[1128]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι3.32s,3H,7.22-7.26m,1H,7.57-7.61m,lH7.69-7.74m,lH,10.00-10.04m,1H,10.40s,lH[1129]MSES+:230[1130]步骤2:[1131]用了卩厶厶（14.7611^，105111111〇1处理2-氯-6-^’-羟基亚胺酰胺基）吡啶-4-甲酸甲酯128,52.3111111〇1在1'冊（1001^中的溶液。将反应物加热到40°：持续711，然后在室温下保持过夜。将反应物淬灭，用NaHCO3水溶液碱化并在EtOAc与水之间分配。收集有机相，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0_100%Et0Ac纯化所得残余物，得到5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯。[1132]1H400MHz，甲醇_ΐ4δρρπι4.03s，3H7.84-7·90ιή，1H8.40-8·49ιή，1H8.66s,lH[1133]MSES.:212[1134]步骤3:[1135]用LiOH2M水溶液，30.4mL，60.9mmol处理5-氯-[I，2,4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯6.44g，30.4mmo1在MeOH50mL和THF50mL中的溶液。将反应物在室温下搅拌lh。将反应物用2NHCl30mL酸化并将所得沉淀物过滤，用MeOH洗涤并干燥，得到5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸。[1136]1H400MHz，DMSO-I6Sppm7.74-7·83ιή，1H8.29-8·40ιή，1H8.79s，lH13.98s,lH[1137]MSES+:198[1138]步骤4:[1139]将5-氯-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸4g，20.25mmol在甲苯（IOOmL中的悬浮液依次用TEA4·23mL，30·4mmol、叔丁醇（2·90mL，30·4mmol和叠氮磷酸二苯酯4.36mL，20.25mmol处理。在N2下将反应物加热到90°C持续30分钟。将反应物真空浓缩并通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-100%Et0Ac纯化所得残余物，得到标题化合物。[1140]1HNMR400MHz,DCM-d2δρρπι1.53s,9Η7.18s,1Η7.36-7.47m,1Η7.67-7.74m,lH8.26s,lH[1141]MSES+:213M-tBu[1142]方案12[1143][1144]试剂：iDMF-DMA、IPA然后是NH2OH.HCl，iiTFAA、THFiii2，2，6，6-四甲基昵啶-1-基二氯化锂镁、碘、THF[1145]中间体186-氟-5-碘-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶[1146][1147]步骤1:[1148]将5-氟吡啶-2-胺CAS21717-96-4，IOg，89mmo1和DMF-DMA19·IImL，143mmo1在IPAIOOmL中的溶液加热到70°C过夜。将反应物冷却到约50°C并添加盐酸羟胺9.92g，143mmol。将反应物在50°C下再加热30分钟。将反应物冷却并真空浓缩。将所得残余物与带有几滴水的最少量的IPA—起研磨。将沉淀物过滤并干燥，得到N-5-氟吡啶-2-基-Ν’-羟基甲酰亚胺酰胺。[1149]1H匪R300MHz，DMSO-I6Sppm7.00-7·15ιή，1Η7.5卜7·66ιή，1Η7.751,J=10Hz,1H8.04-8.16m,lH9.41dJ=IOHz1IH10.07s,lH[1150]MSES+:156[1151]步骤2:[1152]用TFAA25.ImU178mmol处理N-5-氟吡啶-2-基）-Ν’-羟基甲酰亚胺酰胺13.8g，89mmol在THF148mL中的溶液。将反应物加热到40°C持续lh。将反应物用水稀释，用固体NaHCO3碱化并用EtOAc萃取。收集有机相，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-60%EtOAc纯化所得残余物，得到6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]P比啶。[1153]1H400MHz，甲醇-USppm7.65-7·77ιή，1H7.8卜7·89ιή，1H8.45s，lH8.90-9.04m,lH[1154]MSES+:138[1155]步骤3:[1156]在-20°C和氩气下将2,2,6,6-四甲基昵啶-1-基二氯化锂镁（1MTHF甲苯）8·75mL，8·75mmol滴加到6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（Ig，7·29_〇1在THF25mL中的溶液中。将反应物在-20°C下搅拌Ih。在-20°C下经30分钟滴加碘2.221g，8.75mmo1在THF20mL中的溶液，并使反应物升至室温持续lh。将反应物用水淬灭并稀释。将所得沉淀物过滤并干燥，得到标题化合物。[1157]1HNMR300MHz，DMSO-I6Sppm7.71-7·83ιή，1H7.84-7·97ιή，1H8.60s，lH[1158]MSES+:264[1159]方案13[1160][1161]试剂：iN-Boc昵嗪、NMPiiHCl、NMP[1162]中间体191-{[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-5_基}昵嗪[1163][1164]步骤1:[1165]将5-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（0.2g，1.010mmol和昵嗪-1-甲酸叔丁酯CAS57260-71-6，0.752g，4.Mmmol在NMP2mL中的混合物用氮气脱气，之后在120°C微波反应器中照射40分钟。将反应物用HCl3%水溶液稀释并用DCM萃取。将有机相合并，干燥相分离器并真空浓缩。将粗产物吸收到二氧化硅上面并通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0_100%Et0Ac纯化，得到4-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基）昵嗪-1-甲酸叔丁酯。[1166]MSES+:304[1167]步骤2:[1168]向4-[1，2,4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）昵嗪-1-甲酸叔丁酯（0.306mg，l.Olmmol在NMP0.5mL中的搅拌溶液中添加HCl[在二噁烷中4.0M]2.53mL，10.10mmol，并将反应物在室温下搅拌lh。将反应混合物真空浓缩以除去过量的HC1，将残余物用7N甲醇性氨（5-10mL处理，并再次真空浓缩以除去过量的氨。将样品通过SCX-2纯化，装载并用MeOH洗涤，并且用MeOH中的IMNH3洗脱，得到标题化合物。[1169]1H匪R400MHz,DMSO-I6δρρπι3.20-3.35m，4H3.56-3.71m，4H6.67d，J=7Hz，1H7·48d,J=9Hz，1H7·58-7·71m,1H8·49s，1H8·60-9·06m,1H[1170]MSES+:204[1171]中间体205-三甲基甲锡烷基-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶[1172][1173]在-60°C和氮气气氛下经5分钟向5-溴-[I，2,4]三唑并[I，5_a]吡啶（2g，10.IOmmol在THF40mL中的搅拌溶液中滴加n-BuLi[在己烷中2.5M]4.85mL，12.12mmo1。将温度降到-78°C并将反应物在-78°C下搅拌Ih。经5分钟向搅拌反应混合物中添加氯代三甲基锡烷[在THF中I.OM]12.12mL，12.12mmo1。将反应物在-78°C下再搅拌Ih。将反应物在-78°C下用饱和水溶液NaHCO3淬灭并使之升至室温。将反应物在EtOAc与水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，然后真空浓缩。将粗产物吸收到硅藻土上面并通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0_40%Et0Ac纯化，得到标题化合物。[1174]1HNMR400MHz，DMS0-d6Sppm0.40-0.50m，9H7.12-7.19m，lH7.49-7.60m,1H7.71-7.78m,1H8.45s,1H[1175]MSES+:284[1176]中间体214-7-氨基甲基-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-5-基苄腈[1177][1178]步骤1:[1179]用DIAD0·182mL，0·935mmol处理4-7-轻甲基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）苄腈实施例39，0.180g，0.719mmol、邻苯二甲酰亚胺0.138g，0.935mmol和三苯基膦0.245g，0.935mmol在无水THF3mL中的溶液。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物在Et0Ac、2-甲基-THF与盐水之间分配，分离，干燥相分离器）并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%乙酸乙酯纯化所得固体，得到4-7-1，3_二氧代-2，3-二氢-IH-异吲哚-2-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈。[1180]MSES+:380[1181]步骤2:[1182]向4-7-Q，3-二氧代-2，3-二氢-IH-异吲哚-2-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[1，δα]吡啶-5-基}苄腈0.IOOg，0.264mmol在EtOH2mL中的悬浮液中添加甲胺的40%水溶液600yL，6.93mmol。将反应物在室温下搅拌20h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机相合并，干燥相分离器并真空浓缩，得到标题化合物。[1183]MSES+:250[1184]中间体226-甲基-5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基吡啶-2-甲腈[1185][1186]将5-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈（CAS1173897-86-3,0·195g，0.990mmol、PdCl2dppf0·072g，0·099mmol、双（频哪醇合）二硼（0·352g，I·386mmol和乙酸钾（0·194g，1.979mmol在无水DMS01.979mL中的悬浮液脱气真空氮气循环），并在90°C密封管中加热4h。将混合物用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-30%Et0Ac纯化所得残余物，得到标题化合物。[1187]MSES+:245[1188]中间体225-4-氰基苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-7-甲酸乙酯[1189][mo]如针对4-{7-氯-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈（中间体8所述由5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸乙酯（中间体5，1.23g，5.45mmol和4-氰基苯基硼酸CAS126747-14-6，0.961g，6.54mmol制备，得到标题化合物。[1191]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm1.33-1·45ιή，3H4.36-4·49ιή，2H7.75-7·83ιή，1H8·04-8·13m,2H8·20-8·28m,2H8·43-8·50m,1H8·75s，1H[1192]MSES+:293[1193]中间体244-{7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈[1194][1195]如针对4-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈（中间体8所述由5，7-二氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体2和4-氰基-2-甲基苯基硼酸CAS313546-18-8制备，得到标题化合物。[1196]MSES+:269[1197]中间体25N-[5_三丁基甲锡烷基_[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯[1198][1199]向N-5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基氨基甲酸叔丁酯（中间体17，9.Og，33.58mmol在二噁烷（220mL中的溶液中添加双（三丁基锡）（23.37g，40.29mmol、LiCl11.88g，198.Ommol并采用N2气氛脱气10分钟，并且添加三环己基膦0.92g，3.3mmol、Pd2dba31.51g，1.65mmol。将反应混合物在110°C下搅拌15h。完成后使反应混合物冷却到室温，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并将溶剂真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，己烷中0-10%Et0Ac纯化粗化合物，得到标题化合物。[1200]1HNMR400MHzDMSO-I6Sppm0.80-0·84ιή，10H,1.17-1.32m，15H,1.48-1.57m，llH,7.16-7.23m，lH,7.83-7.83m，lH,8.22-8.28s，lH,9.87s，lH[1201]MSES+:5252.实施例[1202]通过如所描述的程序1、2或3之一完成以下实施例I至20。在每种情况下可用硼酸酯代替硼酸。[1203]程序1[1204]在氮气下将PdCl2dppf0.018g，0.025mmol添加到芳基齒（0.252mmol、适当的硼酸〇.379mmol和K2CO30.174g，1.262mmol在二噁烷2mL和水0.5mL中的脱气悬浮液中。将反应物脱气、密封然后在140°C微波反应器中加热0.5h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，然后通过硫醇柱过滤。使滤液通过相分离器并真空除去溶剂。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1205]程序2[1206]将芳基卤（0.505mmol、硼酸（0.757mmol、磷酸钾（0.536g，2.52mmol和PdCl2dppf0.037g，0.050mmol在二噁烷4mL和水（ImL中的混合物用氮气吹扫。将反应混合物在120°C微波反应器中加热45分钟。将反应混合物真空浓缩并通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1207]例如，根据程序2如下制备实施例8的化合物3-甲基-4-{[1，2,4]三唑并[l，5_a]P比啶-5_基}节腈）：[1208]在氮气下将PdCl2dppf5·53g，7·574mmol添加到5-溴-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（CAS143329-58-2,30g，151.4mmol、（4-氰基-2-甲基苯基）硼酸（CAS313546-18-8，26·82g，166mmol和磷酸钾96·35g，454·4_〇1在1，4-二噁烷24mL和水6·OOmL中的脱气悬浮液中。将反应物脱气、密封然后加热到90°C持续2h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题粗化合物。通过快速色谱法在SiO2上，己烷中0-50%EtOAc纯化粗化合物。将所得残余物溶于最少量的热（70°C乙醇中并在搅拌下使之冷却到室温。将晶体过滤并在真空下干燥，得到标题化合物。[1209]1H匪R400MHz，DMSO-I6Sppm2.09s，3H7.22-7·30ιή，1H7.62-7.71m，lH7·76-7·89m,2H7·91-8·02m,2H8·49s，1H[1210]程序3[1211]在氮气下将四（三苯基膦钯⑼（0.073g，0.063mmol添加到芳基卤（1.262mmol、硼酸（I.515mmol和Cs2CO30.823g，2.52mmol在二噁烷2.8mL和水（I.4mL中的脱气悬浮液中。将反应物脱气、密封然后用热的方法加热到l〇〇°C持续6h。将反应混合物用DCM稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1222][1223]实施例37:1-{[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}昵啶-4-甲腈[1224][1225]将昵啶-4-甲腈44.5mg，0.404mmol添加到5-溴[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶CAS143329-58-2，O·080g，O·404mmol和DIPEA0·353mL，2·020mmol在DMSO1·5mL中的溶液中。将反应混合物在150°C微波反应器中加热20分钟。通过反相制备型HPLC直接纯化粗反应混合物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1226]1H400MHz，DCM-I2Sppm2.07-2.31m，4H2.92-3·09ιή，1H3.36-3·52ιή，2H3·60-3·76m,2H6·39-6·50m,1H7·36-7·48m,1H7·49-7·61m,1H8·31s，1H[1227]MSES.:228[1228]实施例38:4-{[I，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}苄腈[1229][1230]在氮气下将IH-I，2,4-三唑-5-胺CAS61-82-5，0.848g，10.09mmol添加到氢化钠0.2428，10.09!11111〇1在01^161^中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌10分钟。添加E-N-3-氯-3-4-氰基苯基）亚烯丙基）-N-甲基甲铵高氯酸盐（中间体6，I.61g，5.Mmmol在DMF16mL中的溶液，并将混合物在100°C下加热12h，然后使之冷却到室温。通过过滤收集沉淀物，用水、EtOH和Et2O洗涤并真空干燥，得到标题化合物。[1231]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm7.70-7·75ιή，1H8.10-8·18ιή，2H8.33-8·40ιή，2H8·77s，1H8·99-9·04m,1H[1232]MSES.:222[1233]实施例39:4-[7-轻甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈[1234][1235]步骤1:[1236]如针对4-{7-氯-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈（中间体8所述由5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸乙酯（中间体5和4-氰基苯基硼酸制备5-4-氰基苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-甲酸乙酯。[1237]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm1.33-1·45ιή，3H4.36-4·49ιή，2H7.75-7·83ιή，1H8·04-8·13m,2H8·20-8·28m,2H8·43-8·50m,1H8·75s，1H[1238]MSES+:293[1239]步骤2:[1240]向在氮气下冷却至lj〇°C的5-4-氰基苯基-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-7_甲酸乙酯（0.063g，0.216mmo1在无水THF2mL中的悬浮液中滴加硼氢化锂溶液（在THF中2M，0.1mL，0.200mmol。将反应混合物在TC下搅拌lh，然后在室温下搅拌2h。添加更多的硼氢化锂溶液在THF中2M，0.lmL，0.200mmol并将反应混合物在室温下搅拌lh。将反应物用水淬灭，用EtOAc萃取两次，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含〇.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1241]1H400MHz，甲醇-143??1114.738,2!17.308，1!17.69-7.74111，1!17.80-7·87m,2H8·06-8·15m,2H8·32s，1H[1242]MSES+:251[1243]实施例40:5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯[1244][1245]如针对4-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈（中间体8所述由5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯（中间体7，8.48g，40.Immol和4-氰基苯基硼酸CASl26747-14-6，7·07g，48·Immol制备，得到标题化合物。[1246]1H匪R400MHz，DMSO-I6δρρπι3.97s，3H7.76-7.82m，lH8.05-8.12m，2H8·20-8·28m,2H8·44-8·50m,1H8·75s，1H[1247]MSES.:279[1248]实施例41：5-4-氰基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸[1249][1250]将5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯（实施例40，3.8g，13.66mmol、2M的LiOH水溶液50mL，IOOmmol、THF75ml和MeOH75ml的混合物在室温下搅拌20h。真空除去有机溶剂，并将所得水性悬浮液用水和EtOAc稀释。将悬浮液过滤并分离各相。将水相用EtOAc洗涤，然后用2MHCl酸化至pH约2。然后用EtOAcx2萃取水相，并将这些萃取物干燥Na2SO4、合并且真空浓缩，得到标题化合物。[1251]1HNMR300MHz,DMSO-deδρρπι3.65-4.05obsc.,1H7.78s,1H8.01dJ=8Hz,2H8·18d，J=8Hz，2H8·22s，1H8·57s，1H。[1252]MSES+:265[1253]实施例42:4-{7-环丙基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈[1254][1255]向微波小瓶中装入4-7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基）苄腈（中间体8，75mg，0.294mmol、环丙基硼酸（CAS411235-57-9,76mg，0.883mmol、PdCl2dppf21.55mg，0.029mmol和碳酸钾（122mg，0.883mmol。将小瓶密封、抽空并用N2回填两次。添加二噁烷〇.8mL和水0.15mL并用热的方法将反应物加热到100°C过夜。将反应物倒入水里并用DCM萃取。收集有机相，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化娃上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物。通过反相制备型HPLC进一步纯化残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1256]1HMffi300MHz，DCM-d2Sppm0.88-1.02m，2H1.15-1.29m，2H2.05-2.19m,1H6·98s,1H7·56s,1H7·79-7·88m,2H8·02-8·13m,2H8·34s,1H[1257]MSES.:261[1258]通过下述程序之一完成以下实施例43至71。[1259]程序1:[1260]将5-4-氰基苯基）-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸（实施例41，0.0488g，0·184mmol、HATU0·105g，0·277mmol和N-甲基吗啉（0·03mL，0·277mmol在匪P1·25mL中的混合物在室温下搅拌15分钟。添加胺0.369mmol并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应用DMSO0.4mL稀释并通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%甲酸洗脱，得到标题化合物。[1261]程序2:[1262]将5-4-氰基苯基）-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-7-甲酸（实施例41，0.18，0·38mmol、HATU173mg，0·45mmol和DIPEA0·117g，0·90mmol在无水DMF3mL中的混合物添加到DMF0.8mL中的胺0.42mmol中，并在室温下摇动2小时。用水4mL稀释并过滤所得沉淀物得到标题化合物。[1281][1282]实施例IOO:4-{7-氨基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈[1283][1284]用DPPAΟ·39ImL，I·817mmo1处理5-4-氰基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸（实施例41，O·40g，I·514mmol和TEAΟ·422ml，3·03mmol在无水THFIOmL中的悬浮液。将反应混合物在室温和氮气下搅拌4天。添加水0.082mL，4.54mmoI并将反应混合物在密封管中在80°C下加热2h，然后在100°C下加热12h。将反应混合物用盐水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机物用水洗涤，干燥相分离器并蒸发至干。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%甲酸洗脱，得到标题化合物。[1285]1H匪R400MHz，DMSO-I6Sppm6.23s，2H6.59-6·65ιή，1H6.77-6·83ιή，1H7·98-8·06m，2H8·07-8·15m，3H[1286]MSES+:236[1287]通过下述程序之一完成以下实施例101至145。[1288]程序1:[1289]在氮气下将伯胺（2·65mmol和TEA0·369ml，2·65mmol添加到芳基卤0.530mmol在NMP2mL中的搅拌悬浮液中。将反应物加热到180°C持续2h。将反应混合物在水中稀释，萃取到DCM里，使用相分离器分离并干燥，并且进行真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-40%EtOAc纯化粗物质，得到标题化合物。[1290]程序2:[1291]将Pd2dba30.01g，9.82ymol、Cs2C〇30·128g，0.393mmol、二环己基（2,，4’，6’_三异丙基-[1，Γ-联苯]-2-基）膦（0.010g，0.020mmol、芳基卤（0·196mmol和胺0.393mmol在二噁烷（ImL中的悬浮液在微波中在110°C下加热Ih，然后在回流下加热16h。将反应物倒入水里并用DCM萃取。收集有机相，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-1OO%EtOAc纯化所得残余物，得到标题化合物。[1292]程序3:[1293]将芳基卤（〇.294mmol、Pd0Ac20.005g，0.024mmol、[1，1’_联萘]-2-基二叔丁基勝（0·011g，0·029mmol、Cs2C〇30·192g，0·589mmol和乙醇（0·441mmol在甲苯（I·5mL中的悬浮液脱气并用犯回填两次。将反应物加热到80°C持续4h。将反应混合物倒入水里并用DCM萃取。收集有机相，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物。通过反相制备型HPLC将所得残余物进一步纯化，用乙腈水（含〇.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1294]程序4:[1295]向微波小瓶中装入芳基齒（0.393mmol、二环己基2’，4’，6’_三异丙基-[1，1’_联苯]-2-基）膦（0.009g，0.020mmol、Pd2dba30.036g，0.039mmol、Cs2C〇30.384g，I·178mmol和甲酰胺（0·471mmol。将小瓶密封，然后脱气并用N2回填三次。添加二噁烷2mL并将反应物在微波中在120°C下加热30分钟。将反应物用EtOAc稀释并用水洗涤两次。收集有机相，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%Et0Ac进一步纯化所得残余物。[1296][1310][1311]实施例146:4-{7-氨基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟苄腈[1312][1313]向（5-4-氰基-3-氟苯基）-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基）氨基甲酸叔丁酯中间体11，0.318g，0.900mmol在DCM4mL中的搅拌悬浮液中添加TFAImL。将反应物在室温下搅拌1.5h。将反应物加热至回流过夜。将反应混合物从热源移开并使之冷却到室温。将反应物在DCM中稀释并用饱和NaHCO3水溶液碱化。除去DCM层并将水相用DCM2x萃取。合并有机相并真空浓缩至干，得到标题化合物。[1314]1H匪R400MHz，DMSO-I6Sppm6.27br.s，2H6.641,J=2Ηζ，1Η6.86d，J=2Hz，1H7·90-7·98m，1H8·06-8·21m，3H[1315]MSES+:254[1316]实施例147:4-{6-氟-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈[1317][1318]用TFAA0.094mL，0.663mmol处理⑹-N-6-4-氰基苯基-5-氟吡啶-2-基-N’-羟基甲酰亚胺酰胺（中间体12，0.085g，0.332mmo1在THF2mL中的溶液。将反应物加热到4〇°C持续lh。将反应物用NaHCO3饱和水溶液碱化并用DCM萃取。收集有机相，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物，得到标题化合物。[1319]1HNMR400MHz，DMS〇-d6Sppm7.92-8.00m，lH8.01-8·13ιή，5H8.55s，lH[1320]MSES+:239[1321]实施例148:N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷磺酰胺[1322][1323]在惰性气氛下将K2CO30·456g，3·30mmo1、5-二叔丁基膦基-Γ，3’，5’-三苯基-1’!1-1，4’-联吡唑（0.2238,0.440111111〇1、[肉桂基）？1：1]20.0648,0.110111111〇1、环丙烷磺酰胺（CAS154350-29-5，O·400g，3·30mmol和4-7-氯-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-氟苄腈（中间体10,0.300g，I.IOOmmol在二噁烷4mL中的悬浮液加热到95°C持续〇.5h。将反应物用盐水稀释，萃取到EtOAc里，干燥相分离器并真空浓缩。通过二氧化硅上的柱色谱法纯化粗产物，用0_100%Et0Ac石油醚随后是0-20%Me0HEt0Ac洗脱。通过反相制备型HPLC进一步纯化产物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1324]1H400MHz，DMSO-I6Sppm1·〇4ιή，4H2.99s，lH7.23s，lH7.53s.，1H7·98m,1H8·15-8·23m,2H8·45s，1H10·72s，1H[1325]MSES+:358[1326]实施例149:N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]苯磺酰胺[1327][1328]如针对N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷磺酰胺实施例148所述由4-7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-氟苄腈（中间体10和苯磺酰胺制备，得到标题化合物。[1329]1H400MHz，DMSO-I6Sppm7.07s，lH7.24s，lH7·57ιή，3H7.91m，3H8.08-8.17m,2H8.31s,lH[1330]MSES+:394[1331]实施例150:3-[5-4-氰基-3-氟苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-I-苯基脲[1332][1333]向4-7-氨基-U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-氟苄腈（中间体10，0.100g，0.395mmol和DIPEA0.345mL，1.974mmol在DMF1.5mL中的溶液中添加异氰酸根合苯CAS103-71-9,0.129mL，1.185mmol。将反应物在室温下搅拌2.5h。将反应物用盐水稀释，萃取到EtOAc里，用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1334]1H400MHz，DMSO-I6Sppm7.04m，lH7.33m，2H7.50m，3H8.03m，2H8·11-8·31m,2H8·42s，1H9·07s，1H9·38s，1H[1335]MSES.:373[1336]通过下述程序之一完成以下实施例151至175。[1337]程序1:[1338]将伯胺（0·227mmol、TEA〇·158mL，1·136mmol和适当的酰氯（0·227mmol在DMF2mL中的溶液在室温下搅拌过夜。添加更多的TEA0.158mL，I.136mmol和酰氯0.454mmo1并将反应物再搅拌2h。将反应物倒入水里并用DCM萃取。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1339]程序2:[1340]将伯胺（〇.345mmol、TEA0.144mL，1.036mmol和羧酸在DMF2mL中的溶液用N-丙基膦酸酐、环三聚物DMF中50%0.407mL，0.690mmol处理并加热到40°C过夜。将反应物冷却到室温，倒入水里，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过制备型HPLC水中乙腈0.05%甲酸纯化所得残余物，得到标题化合物。[1349][1350]实施例176:4-[7-;基硫烷基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈[1351][1352]用似!160重量％分散在矿物油中，0.0798，1.963111111〇1处理苯基甲硫醇似3100-53-8，0.232ml，1.963mmol在DMF5ml中的溶液。将反应物在室温下搅拌15分钟。然后添加4-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈（中间体80·5g，1·963mmo1在DMF5ml中的溶液，并将反应物在室温下搅拌1.5h。将反应物用EtOAc稀释，用水接着用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法石油醚中0-100%Et0Ac纯化所得残余物，得到标题化合物。[1353]1H匪R300MHz，DMSO-I6Sppm4.52s，2H7.14-7·44ιή，4H7.46-7·54ιή，2H7·74-7·83m,1H7·99-8·10m,2H8·16-8·28m,2H8·46s，1H[1354]MSES+:343[1355]实施例177:5-4-氰基苯基-N-环丙基甲基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺[1356][1357]向4-[7_苄基硫烷基）-[1，2,4]三唑并[I，5_a]吡啶-5-基]苄腈（实施例176100mg，0·292mmol在AcOH3mL和水（I.5mL中的悬浮液中添加NCS156mg，I·168mmol。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩。将粗磺酰氯中间体溶于DCM5mL中并添加环丙基甲胺扣432516-47-4,0.10111^，1.168臟〇1，并且将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应物用DCM稀释，用水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含〇.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1358]1HNMR300MHz，DMSO-I6Sppm0.05-0·19ιή，2H0.28-0·47ιή，2H0.77-0·98ιή，1H2·76-2·89m,2H7·68-7·83m,1H8·07-8·32m,5H8·72-8·85m,1H[1359]MSES+:354[1360]实施例178:5-4-氰基苯基-N-[2-二甲基氨基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺[1361][1362]如针对5-4-氰基苯基-N-环丙基甲基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺实施例177所述由4-[7-苄基硫烷基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈实施例176和N，N-二甲基乙烷-1,2-二胺CAS108-00-9制备，得到标题化合物。[1363]1H匪R300MHz，DMSO-I6δρρπι2.02s，6H2.2卜2.37m，2H2.83-3.06m，2H7·67-7·82m,1H7·88-8·46m，6H8·70-8·92m,1H[1364]MSES+:371[1365]实施例179:5-4-氰基苯基-N-[2-二甲基氨基）乙基]-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺[1366][1367]如针对5-4-氰基苯基-N-环丙基甲基-Q，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺实施例177所述由4-[7-苄基硫烷基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈实施例176和2,2_二氟乙-1-胺CAS430-67-1制备，得到标题化合物。[1368]1HNMR300MHz，DMSO-I6Sppm3.23-3·42ιή，2H5.83-6·33ιή，1H7.65-7.81m,1H8·03-8·42m,5H8·55s，1H8·72-8·87m,1H[1369]MSES+:364[1370]实施例180:2-氮杂环丁烷-1-基-N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺[1371][1372]向2-氯-N-5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基）乙酰胺（中间体1370mg，O·225mmol和TEAΟ·047ml，O·337mmol在DMFImL中的溶液中添加氮杂环丁烷CAS503-29-7，0.018ml，0.269mmol。将反应物在室温下搅拌lh。将反应物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。收集有机相，干燥相分离器并真空浓缩。将粗产物装载到强阳离子交换柱SCX-2上面，用MeOH洗涤并用2M氨MeOH溶液洗脱。将洗脱液真空浓缩，得到标题化合物。[1373]1HNMR400MHz,DCM-I2δρρπι2.10-2.27m，2H3.28s，2H3.38-3.53m，4H7·41-7·53m,1H7·85d,J=8Hz，2H8·07-8·19m,3H8·26s，1H9·55s，1H[1374]MSES+:333[1375]实施例181:4-{7-氨基-6-氟-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈[1376][1377]将5-4-氰基苯基）-6-氟-[丨，2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酸（中间体14，0·080g，0·283mmol、DPPA0·061mL，0·283mmol、TEA0·059mL，0·425mmol和水（5·IlyL，0.283mmol在甲苯（ImL中的溶液加热到90°C持续30分钟。将反应物真空浓缩并通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈水含0.1%氨洗脱至得到标题化合物。[1378]1HMlR400MHz，DMSO-I6ppm6.46s，2H6.77-6·84ιή，1H7.94-8·02ιή，2H8.04-8.09m,2H8.12s,lH[1379]MSES+:254[1380]实施例182:5-4-乙炔基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶[1381][1382]向含有THFImL中的5-三丁基甲锡烷基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体4,0·lg，0·245mmol、碘化铜⑴（2·333mg，0·012mmol和四（三苯基膦）钯⑼（0·014g，0.012mmol的小瓶中添加[2-4-碘苯基）乙炔基]三甲基硅烷0.081g，0.269mmol。将小瓶脱气并用氮气吹扫，密封并在微波中在120°C下照射20分钟。向搅拌反应混合物中添加氢氧化钠（I.0M，I.OmL，I.Ommol。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物在水中稀释并使用相分离器柱萃取到DCM里。用DCMEtOH9:1进一步萃取水溶液沉淀固相。通过移液管自沉降的固体层除去水溶液，并将固体添加到有机相中，并且将有机物真空浓缩到DMSO里，用于通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1383]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm4.40s，lH7.40-7·48ιή，1H7.691,J=8Hz，2H7·76-7·84m,1H7·88-7·92m,1H8·06d,J=8Hz，2H8·56s，1H[1384]MSES+:220[1385]以下实施例183至194的制备采用下面的一般程序。[1386]在室温下将胺0.6mmol和4-7-甲酰基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈中间体15,0.lg，0.4mmol和乙酸0.8mL的混合物在二甲基乙酰胺（3mL中搅拌，直到通过tic测定已形成相应的亚胺。添加STAB0.171g，0.8mmol并将反应混合物搅拌过夜。一旦胺已形成，添加水并继续搅拌15分钟。将反应混合物浓缩，采用共沸蒸馏从水中除去DMA。将残余物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物。[1390][1391]采用以下程序之一进行实施例195至200的制备。[1392]程序1:[1393]步骤I:[1394]在O°C下将甲苯中的乙醇2.7mmol滴加到20%光气在甲苯2mL，3.6mmol中的搅拌溶液中。使反应混合物经20h升至室温。通过在减压下蒸发除去溶剂，得到相应的氯甲酸酯中间体，其不经进一步纯化即使用。[1395]步骤2:[1396]在TC下将上述氯甲酸酯0.142g，lmmol添加到4-7-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基-2-氟苄腈实施例146，0.2g，0.8mmol和TEA0.2g，2mmol在无水DMF2mL中的搅拌溶液中，然后将其在室温下搅拌3h。将反应混合物倒入EtOAc里并用2MHCl洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过二氧化硅上的快速色谱法纯化所得残余物，用EtOAc洗脱，接着采用反相制备型HPLC另外纯化，得到标题化合物。[1397]程序2:[1398]步骤1:[1399]在0°C下将甲苯（5mL中的乙醇（8.7mmol滴加到20%光气在甲苯（6.2mL，11.7mmo1中的搅拌溶液中，得到氯甲酸酯的盐酸盐，为白色沉淀物。10分钟后，将此滤出并添加到28%氢氧化铵6mL，17.4mmol中。添加氢氧化钠2M，IOmL，20mmo1以碱化用EtOAc萃取的混合物。将有机相经硫酸钠干燥并蒸发，得到相应的粗氨基甲酸酯中间体，其不经进一步纯化即使用。[1400]步骤2:[1401]将4-7-氯-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基）-2-氟苄腈（中间体8,0.lg，0·29mmol、氨基甲酸酯（1·47mmo1、Cs2C〇30·191g，0·6mmol、Pd2dba30·012g，I·5μmol和X-Phos0.014g，2.9ymol在脱气二噁烷（IOmL中的搅拌悬浮液在120°C下加热Ih。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物与EtOAc和水一起摇动，然后过滤，并将有机相浓缩。采用二氧化硅上的快速色谱法将化合物纯化，用EtOAc然后用EtOAc中的1%-5%MeOH中的2MNH3洗脱，接着进行反相制备型HPLC，得到标题化合物。[1402]程序3:[1403]步骤1:[1404]在室温下将氨基甲酸乙酯（1.0g，11.2mm〇l、乙醇（11.2mm〇l、三异丙醇铝0.25g，1.2mmol和油中的60%氢化钠0.Ig，2.5mmol混合，然后加热到105°C持续2h。将混合物冷却并在湿IPA中稀释。将溶液吸附到5gSCX-2柱上面并用MeOH洗涤。随后用MeOH20mL中的17%氨洗脱，得到相应的氨基甲酸酯中间体，其不经进一步纯化即使用。[1405]步骤2:[1406]将4-7-氯-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-5-基）-2-氟苄腈（中间体8,0.18，0·29mmol、氨基甲酸酯（1·47mmo1、Cs2C〇30·191g，0·6mmol、Pd2dba30·012g，I·5μmol和X-Phos0.014g，2.9ymol在脱气二噁烷（IOmL中的搅拌悬浮液在120°C下加热Ih。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物与EtOAc和水一起摇动然后过滤，并且将有机相浓缩。采用二氧化硅上的快速色谱法将化合物纯化，用EtOAc然后用EtOAc中的1%-5%MeOH中的2MNH3洗脱，接着进行反相制备型HPLC，得到标题化合物。[1409][1410]采用以下程序中的任一者进行实施例201至208的制备：[1411]程序1:[1412]将[1，2,4]三唑并[1，5-3]嘧啶（中间体16,0.18,0.647111111〇1、硼酸（0.841111111〇1、PdCl2·dppf37mg，45·3ymol和Na2CO3Ο·206g，I·94mmol在脱气二噁烷4mL和水3mL中的悬浮液在l〇〇°C下加热3h。冷却到室温后，将反应混合物通过过滤剂垫过滤，将滤液吸收在二氧化硅上并通过二氧化硅上的快速色谱法纯化，用1:IEtOAc-庚烷然后是EtOAc洗脱，得到标题化合物。[1413]程序2:[1414]将芳基溴0.841臟〇1、双频哪醇合二硼0.2148,0.841臟〇1、乙酸钾0.1918，1.94mmol和PdCl2.dppf37mg，45.3μπιο1在脱气二噁烷4mL中的搅拌悬浮液在80°C和氩气下加热1.5h。然后经由注射器添加[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶（中间体16，0.1OOg，0·647mmol在二噁烷3mL中的溶液，接着添加水3mL中的K2CO30·268g，1·94mmol，并将温度提高到90°C持续3h。将反应混合物冷却，通过过滤剂过滤，吸收在二氧化硅上并通过二氧化硅上的快速色谱法纯化，用1:IEtOAc-庚烷然后是EtOAc洗脱，得到标题化合物。[1417][1418]实施例209:4-{7-氨基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈[1419][1420]步骤I:[1421]将（5-氯-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶-7-基）氨基甲酸叔丁酯（中间体17,0.2g，0.744mmol、（4-氰基-2-甲基苯基）硼酸（CAS126747-14-6,120mg，0.744mmol、PdCl2dppf54·5mg，0·074mmol和Na2CO30·158g，I·489mmol在二噁烷2mL和水0·4mL中的悬浮液用N2冲洗并加热到100°C持续2h。将反应物冷却到室温并在EtOAc与水之间分配。收集有机相，用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物，得到（5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基氨基甲酸叔丁酯。[1422]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι1.52s,9H,2.10s,3H,7.15-7.23m,1H,7.61-7.74m,lH,7.82-7.90m,1H,7.92-8.02m,2H,8.31s,lH,10.10s,lH[1423]MSES+:294M-tBu[1424]步骤2:[1425]将5-4-氰基-2-甲基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基氨基甲酸叔丁酯0·194g，0·555_〇1和HCl在二噁烷中4M，0·694ml，2·78_〇1在二噁烷5mL中的溶液加热到50°C持续2h。将反应物真空浓缩，并通过SCX-2纯化所得残余物，装载并用MeOH洗涤，并且用MeOH中的2MNH3洗脱。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨）洗脱，得到标题化合物。[1426]1HNMR400MHz,DCM-d25ppm2.18s,3H4.39br.s.,2H6.35-6.45m,1H6.80-6·85m,1H7·42-7·51m,1H7·59-7·69m,2H8·01s,1H[1427]MSES+:250[1428]实施例210:4-{7-氨基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-氟苄腈[1429][1430]如针对4-7-氨基-[1，2,4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-3-甲基苄腈实施例209所述由（5-氯-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氨基甲酸叔丁酯（中间体17和4-氰基-2-氟苯基硼酸CAS1150114-77-4制备，得到标题化合物。[1431]1H400MHz，DMSO-I6Sppm6.29s，2H6.61-6·74ιή，2H7.84-7·98ιή，2H8.01-8.15m,2H[1432]MSES+:254[1433]实施例211:4，6-二甲基-5-{[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}嘧啶-2-甲腈[1434][1435]步骤1:[1436]向5-溴-4,6-二甲基嘧啶CAS157335-97-2，lg，5.35mmol在DCMIOmL中的搅拌溶液中添加m-CPBA1.107g，6.42mmo1。将反应混合物在室温下搅拌4h。添加另外的m-CPBA0.368g，2.Hmmol，0.4当量并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物吸收到过滤剂上面，并通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-100%EtOAc纯化，得到5-溴-4，6-二甲基嘧啶1-氧化物。[1437]1HNMR400MHz,DMSO-I6δρρπι2·53s，3H2·56s，3H8·98s，1H[1438]MSES+:203[1439]步骤2:[1440]将含有溶解在NMP4mL中的5-三丁基甲锡烷基）-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶中间体4,0.300g，0.735mmol、碘化铜（I7.00mg，0.037mmol、四（三苯基膦）钯（00·042g，0·037mmol和5-溴-4，6-二甲基嘧啶1-氧化物0·179g，0·882mmol的密封小瓶在微波中在100°C下照射80分钟。用热的方法将反应物在110°C下加热过夜。将反应物在DCM和水中稀释，并使用相分离柱分离有机相。将水溶液用DCM进一步萃取，并将合并的有机物吸收到过滤剂上面，并且通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAcMeOH9:1纯化，得到5-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-4，6-二甲基嘧啶1-氧化物。[1441]MSES+:242[1442]步骤3:[1443]向5-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-5-基）-4,6-二甲基嘧啶1-氧化物（4211^，0·174mmol和TEA0.049ml，0.348mmol在乙腈（ImL中的搅拌溶液中添加TMS-CN0.070ml，0.522mmol。将反应小瓶用氮气吹扫，密封并在110°C下加热lh。将反应物用DCM和水稀释。分离有机相并将水溶液用DCM进一步萃取。将合并的有机相真空浓缩并通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈水含0.1%氨洗脱至得到标题化合物。[1444]4匪1?4001!^，〇3〇吣5??1112.268,6!17.12-7.25111，1!17.71-7.80111，1!17.88-7.96m,lH8.33s,lH[1445]MSES+:251[1446]实施例212:5-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈[1447][1448]步骤I:[1449]将5-氯-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶-7-基氨基甲酸叔丁酯（中间体17,0.38g，1·414mmol、1，1，1，2，2，2-六丁基二锡烷（1·504ml，2·83mmol、TEA9·86ml，70·7mmol和四（三苯基膦钯⑼（0.490g，0.424mmol在二噁烷（IOmL中的溶液加热至IjlHTC持续36h。将反应物真空浓缩并通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物，得到（5-三丁基甲锡烷基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基）氨基甲酸叔丁酯。[1450]MSES+:525[1451]步骤2:[1452]将（5-三丁基甲锡烷基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基）氨基甲酸叔丁酯190mg，0.363mmol、5_溴-6-甲基吡啶-2-甲腈（CAS1173897-86-3,71.5mg，0.363mmol、四（三苯基膦）钯⑼（42.0mg，0.036mmol和碘化铜⑴（6.91mg，0.036mmol在匪P2mL中的悬浮液用N2冲洗并在微波中在100°C下加热20分钟。使反应物通过IO^K2CO3和碱性二氧化硅柱，用EtOAc洗脱。收集适当的级分并真空浓缩，得到在残留的NMP中的粗产物。产物不经进一步纯化即使用。[1453]MSES+:295M-tBu[1454]步骤3:[1455]将5-6-氰基-2-甲基吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基氨基甲酸叔丁酯（12711^，0.362111111〇1和!1：1在二噁烷中41，11^，4.00111111〇1的溶液加热到50°：持续24h。将反应物真空浓缩并通过SCX-2纯化所得残余物，装载并用MeOH洗涤，然后用MeOH中的2MNH3洗脱。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1456]1H匪R400MHz，甲醇-USppm2.41s，3H6.65-6·70ιή，1H6.72-6·77ιή，1H7·86-7·93m,1H7·98-8·13m,2H[1457]MSES+=251[1458]实施例213:5-4-氯-3-甲氧基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶[1459][1460]步骤1:[1461]将含有在二噁烷（2mL和水0.5mL中的5-溴-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（CAS143329-58-2，0·100g，0.505mmol、四（三苯基膦）钯⑼（0.029g，0.025mmol、碳酸钠0.107g，l.OlOmmol和2-氯-5-四甲基-1，3,2_二氧杂环戊硼烷-2-基）苯酚（CAS1443151-85-6,0.141g，0.555mm〇l的微波小瓶脱气并在微波中在100°C下照射20分钟。将反应物通过硅藻土过滤，并用MeOH和DMSO洗涤滤饼。合并滤液并真空浓缩，得到DMSO溶液，粗产物从其中通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到5-[1，2,4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-氯苯酚[1462]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm7.26-7.45m，2H7.531,J=8Ηζ，1Η7.681,J=2Hz,1H7.72-7.81m,1H7.88d,J=8Hz,1H8.55s,1H9.65br.s.,1H[1463]MSES+:246[1464]步骤2:[1465]向5-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）-2-氯苯酚0·050g，0·204mmol在NMPImL中的搅拌悬浮液中添加氢化钠矿物油中的60%分散体，4.88mg，0.122mmo1。几分钟后，反应混合物已溶解，并且添加碘甲烧0.016mL，0.254mmo1。Ih后，添加另外的氢化钠矿物油中的60%分散体，4.88mg，0.122mmol和碘甲烷0.016mL，0.254mmol，并且将反应物再搅拌80分钟。将反应物用NaHCO35mL淬灭并用DCM萃取两次。合并有机相并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1466]1HNMR400MHz，DMS0-d6Sppm3.95s，3H7.47d，J=7Hz，lH7.63s，2H7.73-7·84m,2H7·86-7·95m,1H8·56s，1H[1467]MSES+:260[1468]实施例214:2-氟-4-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈[1469][1470]将6-氟-5-碘-[1，2,4]三唑并[1，5-3]吡啶（中间体18,0.0958,0.361臟〇1、？1：12dppf0·026g，0·036mmoI、Na2CO30·115g，1·084mmo1和（4-氰基-3-氟苯基）硼酸（CAS843663-18-3在二噁烷（I.OmL和水0.2mL中的溶液在微波中加热到100°C持续lh。将反应物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1471]1HNMR400MHz,甲醇-USppm7.84-7.91m，2H7.92-8·05ιή，3H8.48s，lH[1472]MSES+:257[1473]实施例215:4-{6_氟-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}_3_甲基苄腈[1474][1475]如针对2-氟-4-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈实施例214所述由6-氟-5-碘-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体18和4-氰基-2-甲基苯基）硼酸（CAS126747-14-6制备，得到标题化合物。[1476]1H400MHz，甲醇-USppm2.20s，3H7.63-7·70ιή，1H7.75-7.81m，lH7·86-7·93m,2H7·93-8·OOm,1H8·44s，1H[1477]MSES.:253[1478]实施例216:3-氟-4-{6-氟-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈[1479][1480]如针对2-氟-4-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈实施例214所述由6-氟-5-碘-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体18和（4-氰基-2-氟苯基）硼酸（CAS1150114-77-4制备，得到标题化合物。[1481]1HNMR400MHz，DCM-I2Sppm7.53-7·72ιή，3H7.80-7·93ιή，2H8.33s，lH[1482]MSES+:257[1483]实施例217:4-{5_氨基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]嘧啶_7_基}苄腈[1484][1485]步骤1:[1486]用NaH在矿物油中60%，0.317g，7.92mmol处理氨基甲酸叔丁酯（0.928g，7.92mmol在DMFIOmL中的溶液并在室温下搅拌10分钟。将此添加到4-5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基苄腈（中间体9，1.35g，5.28mmol在DMFIOmL中的溶液中，并将反应物在室温下搅拌3天。将反应物在EtOAc与水之间分配。收集有机相，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%Et0Ac纯化所得残余物，得至IJ7-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁酯。[1487]MSES+:281M-tBu[1488]步骤2:[1489]将7-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-5-基氨基甲酸叔丁酯650mg，1.933mmol和HCl在二噁烷中的4M溶液，4mL，16.00mmol在二噁烷6mL中的溶液加热到50°C过夜。将反应物真空浓缩，并将所得残余物与MeOH—起研磨。过滤所得沉淀物并将滤液真空浓缩，并且通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc然后是EtOAc中0-25%Me0H纯化所得残余物。通过快速色谱法（在碱性二氧化硅上，EtOAc中0-20%MeOH进一步纯化产物，得到标题化合物。[1490]1HMffi400MHz，DMS0-d6Sppm6.63s，lH7.41s，2H8.03-8.11m，2H8.13-8.21m，3H[1491]MSES+:237[1492]实施例218:4-{7_轻基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}苄腈[1493][1494]向反应小瓶中装入4-7-氯-[1，2，4]三唑并[l，5_a]吡啶-5-基）苄腈（中间体8，0.15g，0.589mmol、K0H0.036g，0.648mmol、Pd2dba30.022g，0.024mmol和二叔丁基2’，4’，6’-三异丙基-[I，Γ-联苯]-2-基）膦CAS564483-19-8，O·020g，O·047mmol。添加1，4_二噁烷0.5mL和水0.5mL并将小瓶用氩气吹扫，密封并在加热块中在100°C下加热2h。将反应物从热源移开并在EtOAc与水之间分配。将水层中的所得乳液沉淀物过滤并与有机萃取物合并，溶解在DMSO中并通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈水含0.1%甲酸洗脱，得到标题化合物。[1495]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι6.99s,2Η8.04dJ=8Hz,2Η8.17dJ=8Hz,2Η8·29s,1Η10·75-11·75br·s,1Η[1496]MSES+:237[1497]实施例219:2-氟-4-{7-羟基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基}苄腈[1498][1499]如针对4-{7-羟基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈实施例218所述由4-7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈中间体10制备。[1500]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm6.98-7.10m，2H8.00-8·08ιή，1H8.09-8·16ιή，1H8·18-8·25m，1H8·32s，1H10·5-12·0br·s，1H[1501]MSES+:255[1502]实施例220:4-{7-氨基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-5-甲基苄腈[1503][1504]步骤I:[1505]向烘干的微波小瓶中装入4-溴-2-氟-5-甲基苄腈（CAS916792-13-7,0.20g，0.934mmol并用氩气吹扫。添加THF0.5mL并将小瓶在干冰丙酮_78°C中冷却，然后添加异丙基氯化锂镁THF中的1.3M溶液，0.79ImL，1.028mmol，并将小瓶转移到冰浴中持续40分钟。添加氯化锌在2-甲基THF溶液中1.9M，0.5mL，0.950mmol。向单独的烘干烧瓶中装入5，7-二氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体2，0.141g，0.748mmol和四（三苯基膦钯⑼（0.027g，0.023mmol，然后用氩气吹扫。30分钟后，添加THF5mL，并经由注射器添加格氏有机锌溶液，并且将混合物加热到50°C持续2.5h。将混合物冷却到室温并真空浓缩，并且将所得残余物在EtOAc与饱和酒石酸钠钾水溶液之间分配。将有机物用盐水洗涤。将水溶液用EtOAc进一步萃取。将合并的有机物干燥MgSO4并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-50%EtOAc纯化所得残余物，得到4-7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-氟-5-甲基节腈。[1506]1HNMR400MHz，DMS0-d6Sppm2.09s，3H7.50d，J=2Hz，lH7.79d，J=10Hz，1H8.04d,J=7Hz,lH8.25d,J=2Hz,lH8.55s,lH[1507]MSES.:287[1508]步骤2:[1509]将4-7-氯-D，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）-2-氟-5-甲基苄腈（0.149g，0·520mmol、Xantphos0·030g，0·052mmol、CS2CO30·339g，1·039mmol和Pcbdba30.024g，0.026mmol放入烧瓶中，然后用氩气吹扫烧瓶并添加二噁烷5mL。将混合物用氩气喷射5分钟，然后添加二苯甲酮亚胺CAS1013-88-3，0.lmL，0.596mmol，并继续再喷射5分钟，之后将混合物加热到90°C持续7h。将混合物冷却到室温，用乙醚稀释并通过相分离器柱过滤。用更多的醚冲洗固体残余物并将滤液浓缩，得到为油状物的粗产物。将此通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-60%EtOAc纯化，得到4-7-二苯基亚甲基氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-氟-5-甲基苄腈。[1510]1HMMR400MHz，甲醇-USppm1.93s，3H6.70d，J=2Hz，lH7.16d，J=2Hz，1H7·27-7·61m,9H7·71-7·89m,3H8·25s，1H[1511]MSES.:432[1512]步骤3:[1513]将4-7-二苯基亚甲基氨基-U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-氟-5-甲基苄腈（I73mg，0·40Immol溶解在THF5mL中。添加HCl2M水溶液，ImL，2·OOOmmol并将混合物在氩气下搅拌1.5h。将混合物真空浓缩以除去THF，并将物质在K2CO3饱和（水溶液与EtOAc之间分配。分离水溶液并通过相分离器过滤含有固体沉淀物的有机相，将固体用水和EtOAc洗涤。用盐水洗涤经过滤的有机相并干燥MgSO4。对固体重复萃取过程，并且合并萃取物并浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，DCM中0-10%Me0H纯化所得残余物，得到标题化合物。[1514]1HMMR400MHz，甲醇-USppm2.15s，3H6.62d，J=2Hz，lH6.72d，J=2Hz，1H7.46d,J=9Hz,lH7.78d,J=6Hz,1H8.05s,1H[1515]MSES+:268[1516]实施例221:4-{[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}昵嗪-I-甲腈[1517][1518]向5-昵嗪-1-基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（中间体19,0.100g，0.492mmol在DCMImL中的搅拌溶液中添加在水0.5mL中的NaHCO30.083g，0.984mmol。快速搅拌两相混合物并向其中添加溴化氰[在DCM中3.0M]0.197mL，0.590mmol。将反应物在室温下搅拌2h。将反应混合物在水中稀释，并用DCM萃取两次。将有机物合并，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1519]1HNMR400MHz，DMS0-d6Sppm3.4卜3.59m，8H6.63d，J=8Hz，lH7.48d，J=8Hz,1H7.59-7.68m,1H8.48s,1H[1520]MSES+:229[1521]实施例222:3，5-二氟-4-{[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈[1522][1523]将含有溶解在NMP2mL中的5-三甲基甲锡烷基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶中间体20,0.15g，0.532mmol、碘化铜（I0.005g，0.027mmol、四（三苯基膦）钯（00·031g，0·027mmol和4-溴-3，5-二氟苄腈（CAS123688-59-5，0·128g，0·585mmol的密封小瓶在微波中在100°C下照射20分钟。将反应混合物在搅拌下用KF水溶液（10重量％处理lh。将混合物在EtOAc中稀释，通过过滤剂过滤并用水然后是盐水洗涤。真空除去溶剂并通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1524]1HNMR400MHz,CD3CNδρρπι7.291,J=7Ηζ，1Η7.56-7·65ιή，2H7.67-7·75ιή，1H7.84-7.91m,lH8.30s,lH[1525]MSES+:257[1526]实施例223:2-氟-3-甲基-4-{[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈[1527][1528]如针对3，5-二氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈实施例222所述由5-三甲基甲锡烷基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体20和4-溴-2-氟-3-甲基苄腈CAS1114546-30-3制备。[1529]1HNMR400MHz，CD3CNSppm2.05d，J=2Hz，3H7.12d，J=7Hz，lH7.42d，J=8Hz，1H7·66-7·80m,2H7·83-7·90m,1H8·31s，1H[1530]MSES+:253[1531]实施例224:4-[7-甲氧基甲基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈[1532][1533]在氮气下向4-7-羟甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）苄腈实施例39，0.107g，0.428mmol在无水THF2.5mL中的溶液中添加在矿物油.026g，0.641mmol中60重量％的氢化钠。10分钟后，添加碘甲烷0.040mL，0.64Immo1并将反应物在室温和氮气下搅拌3天。将反应混合物在水与EtOAc之间分配并分离。将水溶液用EtOAc进一步萃取。将合并的有机物干燥相分离器并蒸发至干。通过反相制备型HPLC碱性乙腈水方法纯化粗品，得到标题化合物[1534]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm3.41s，3H4.64s，2H7.37-7·46ιή，1H7.83s,lH8.07d,J=8Hz,2H8.23d,J=8Hz,2H8.55s,lH[1535]MSES+:265[1536]实施例225:N-{[5_4_氰基苯基-[I，2,4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]甲基}乙酰胺[1537][1538]用乙酰氯0.034mL，0.481mmol处理4-7-氨基甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈（中间体21，0·040g，0·160mmol和TEA0·067mL，0·481mmol在DCM2·OmL中的溶液，并在室温下搅拌lh。将反应混合物施加到注有DCM的Strata柱上。用EtOH中的0.5MNH3洗脱得到粗产物，将其通过反相制备型HPLC碱性乙腈水方法进一步纯化，得到标题化合物。[1539]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι1.95s,3Η4.47dJ=6Hz,2Η7.41s,1Η7.72s,1Η8.08d,J=8Hz,2Η8.22d,J=9Hz,2Η8.53s,2Η[1540]MSES+:292[1541]实施例226:N-{[5_4_氰基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]甲基}环丙烷甲酰胺[1542][1543]如针对N-{[5-4-氰基苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲基}乙酰胺实施例225所述由中间体21和环丙基甲酰氯CAS4023-34-1制备。[1544]1H400MHz，甲醇-USppm0.78-0·98ιή，4H1.66-1·80ιή，1H4.61s，2H7.34-7.42m,1H7.71s,1H7.95d,J=8Hz,2H8.21d,J=9Hz,2H8.44s,1H[1545]MSES+:318[1546]实施例227:4-{6_氨基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}苄腈[1547][1548]步骤1:[1549]将6-溴-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶（CAS356560-80-0,0.5g，2.52mmol、氨基甲酸叔丁酯（CAS4248-19-5,0.592g，5.05mmol、Pd2dba30·185g，0.202mmol、Cs2C〇31.645g，5.05mmol和Xantphos0.234g，0.404mmol在二卩惡烧8.5mL中的悬浮液脱气并用氩气回填两次。将反应物加热到l〇〇°C持续40h。将反应物冷却并在EtOAc与水之间分配。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-70%EtOAc纯化所得残余物，得到[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-6-基氨基甲酸叔丁酯。[1550]1HNMR400MHz，DCM-I2Sppm1.57s，9H6.57-6·71ιή，1H7.34-7·40ιή，1H7·70-7·78m，1H8·31s，1H9·14-9·25m，1H[1551]MSES+:179M-tBu[1552]步骤2:[1553]将[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-6-基氨基甲酸叔丁酯（250mg，I·067mmol和NBS190mg，1.067mmo1在乙酸（3.5mL中的溶液在微波中在100°C下加热20分钟。将反应物淬灭并用NaHCO3碱化，并且用EtOAc萃取两次。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物，得到5-溴-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-6-胺。[1554]MSES+:213[1555]步骤3:[1556]将5-溴-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-6-胺Ο·073g，O·343mmoI、（4-氰基苯基硼酸（CAS126747-14-6,0.055g，0.377mmol、PdCl2dppf0.025g，0.034mmol和Na2⑶30.073g，0.685mmol在二噁烷（ImL和水0.2mL中的悬浮液在微波中在100°C下加热lh。将反应物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含〇.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1557]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι5.17s,2Η7.38dJ=IOHz,1Η7.67dJ=IOHz,1Η7.83d,J=8Hz,2H8.01d,J=8Hz,2Η8.14s,1Η[1558]MSES+:236[1559]实施例228:4-{7_氨基-[1，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}_2_氟_3_甲基苄腈盐酸盐[1560][1561]如针对实施例22094-{7-氨基-[1，2，4]三挫并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-5-甲基苄腈所述由5，7-二氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体2和4-溴-2-氟-3-甲基苄腈CAS1114546-30-3制备，无需加热精制标题化合物。[1562]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm2.081,J=2Hz，3H6.77-6·85ιή，2H7.22s，2H7·48-7·58m，1H7·93-8·03m，1H8·76s，1H[1563]MSES+:268[1564]实施例229:5-{6-氟-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈[1565][1566]步骤1:[1567]将6-氟-5-碘-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体18，0.2g，0.760mmo1、（2-甲基吡啶-3-基）硼酸（CAS899436-71-6,0.125g，0.913mmol、PdCl2dppf0.056g，0.076mmol和Na2CO30.161g，1.521mmol在二噁烷（2mL和水0.5mL中的悬浮液加热到100°C持续〇.5h。将反应物在EtOAc与水之间分配。收集有机相，用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物，得到6-氟-5-2-甲基吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶。[1568]MSES+:229[1569]步骤2:[1570]将6-氟-5-2-甲基吡啶-3-基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶0.103g，0.451mmol和111-0?840.1178,0.677111111〇1在00151^中的溶液在室温下搅拌3611。将反应物用001稀释，用碳酸氢钠洗涤，干燥相分离器并真空浓缩，得到粗3-6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-甲基吡啶1-氧化物，将其直接用于下一反应。[1571]MSES+:245[1572]步骤3:[1573]将3-6_氟-U，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）-2-甲基吡啶1-氧化物0.055g，0·225mmoI、TMS-CN0·09ImL，0·676mmo1和TEA0·063mL，0·450mmo1在乙腈（2mL中的溶液加热到110°C持续3天。将反应物冷却到室温并在DCM与水之间分配。将水溶液用DCM进一步萃取。将有机相合并，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1574]1H匪R400MHz，DMSO-I6δρρπι2.35s，3H7.95-8.07m，lH8.10-8.22m，2H8.32d，J=8Hz，lH8.56s，lH[1575]MSES+:254[1576]实施例230:4-[7_昵嗪-卜基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基]苄腈[1577][1578]步骤I:[1579]将4-7-氯-[丨，2,4]三唑并[I，5_a]吡啶-5-基）苄腈（中间体8,0.223g，0.876mmol、昵嗪-1-甲酸叔丁酯（CAS57260-71-6,0.326g，1.751mmol、X-Phos0.042g，0·088mmol、Pd2dba30·040g，0·044mmo1和CS2CO30·571g，I·75ImmoI的混合物脱气真空氮气循环），并在130°C密封管中加热4h。将反应物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠然后是盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-100%Et0Ac纯化粗产物，得到4-5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]P比啶-7-基昵嗪-1-甲酸叔丁酯。[1580]MSES+:405[1581]步骤2:[1582]将4-5-4-氰基苯基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基）昵嗪-1-甲酸叔丁酯〇.1928,〇.475臟〇1、在二噁烷〇.59311^，2.374臟〇1中的4]\1的!1：0阳切!1111^的混合物在室温下搅拌28h。将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM萃取两次。将有机物合并，干燥相分离器并真空浓缩。通过SCX-2纯化粗物质，装载并用5%Et0HDCM洗涤，并且使用MeOH中的2MNH3溶液洗脱。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含O.I%氨洗脱，得到标题化合物。[1583]1H匪R400MHz，DMSO-I6δρρπι3.15-3.27m，4H3.56-3.78m，4H7.16d，J=2Hz,lH7.33d,J=3Hz,1H8.06d,J=8Hz,2H8.22d,J=9Hz,2H8.31s,lH9.31br.s.,1H[1584]MSES+:305[1585]实施例231:4-[7_4_乙酰基昵嗪_1_基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基]苄腈[1586][1587]在氮气下用乙酰氯0.044mL，0.624mmol处理4-7-昵嗪-1-基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈实施例230，0·095g，0·312mmol和TEA0·087mL，0·624mmol在无水DCM3.12ImL中的溶液。将反应物在室温下搅拌18h。将反应物施加到Strata柱上，并首先用EtOH、然后用1:1的MeOH中的2MNH3EtOH洗脱。两种洗脱液均含有产物并将它们合并，浓缩并通过反相制备型HPLC碱性乙腈水方法纯化，得到标题化合物。[1588]1HNMR400MHz,CD3CNδρρπι2.09s，3H3.35-3·50ιή，4H3.62-3·74ιή，4H6.94d,J=3Hz,lH7.07d,J=2Hz,lH7.92d,J=8Hz,2H8.11-8.17m,3H[1589]MSES+:347[1590]实施例232:4-{7_[2，3_二羟丙基氨基]-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}_3_甲基苄腈[1591][1592]步骤1:[1593]向含有二噁烷2mL中的4-7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-3-甲基苄腈（中间体24,0.10^，0.372臟〇1、卩12^30.0178,0.019臟〇1、二环己基（2’，4’，6’-三异丙基-[1，1’-联苯]-2-基膦0·018g，0·037mmol和Cs2CO30·243g，0·744mmol的反应小瓶中添加2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基）甲胺CAS22195-47-7，0.146g，1.116mmol。将反应小瓶用氮气脱气5分钟，然后在氮气气氛下在IHTC密封管中加热19h。使反应物冷却并吸收到过滤剂上面。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%Et0Ac纯化粗产物，得到4-7-2，2-二甲基-I，3-二氧戊环-4-基）甲基氨基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-3-甲基苄腈。[1594]MSES+:364[1595]步骤2:[1596]向4-7-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基）甲基氨基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基-3-甲基苄腈0.133g，0.366mmol在MeOH3mL水0.5mL中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸一水合物0.017g，0.091mmol。将反应物在室温下搅拌40分钟并加热到100°C持续65h。添加HCl1.18S.G.，37%，0.301mL，3.66mmol并将反应物在室温下搅拌lh。将反应混合物用NaOH水溶液（10%，2mL处理，直到呈碱性pH约12。添加NaHCO3饱和水溶液约3mL直到pH约9。真空除去溶剂并将所得残余物溶于DMSO4mL中。使悬浮液在超声浴中经受超声处理，然后过滤。通过反相制备型HPLC纯化所得滤液，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1597]1HNMR400MHz,DMSO-de5ppm2.12s,3H2.98-3.11m,1H3.27-3.35obsc.,m,lH3.36-3.49m,2H3.66-3.77m,lH4.61-4.75m,lH4.88-4.95m,lH6.56d,J=2Hz,1H6.65dJ=2Hz,1H6.72-6.79m,1H7.60dJ=8Hz,1H7.82d,J=8Hz,1H7.90s,1H8.03s,1H[1598]MSES+:324[1599]实施例233:N-[5-4-氰基-3-氟-2-甲基苯基）-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺[1600][1601]将4-7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-氟-3-甲基苄腈盐酸盐实施例228，96mg，0.316mmo1在DCM5mL和吡啶0.5mL，6.18mmo1中的悬浮液在冰中冷却。滴加乙酰氯0.0341^，0.474_〇1。使反应物升至室温并搅拌1711。将混合物真空浓缩，然后添加2NHCl6mL。将残余物在EtOAc与水之间分配。将水溶液用EtOAc进一步萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠饱和7J0溶液接着用盐水洗涤，干燥MgSO4并真空浓缩。将所得残余物从最少量的EtOH中重结晶，得到标题化合物。[1602]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm1.97-2·09ιή，3H2.16s，3H7.261,J=2Ηζ，1Η7·5卜7·61m，1H7·92-8·03m，1H8·25d，J=2Hz，1H8·37s，1H10·59s，1H[1603]MS:ES+:310[1604]实施例234:4-{7_氯-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}_2，3_二氟苄腈[1605][1606]使烘干的烧瓶在吣下冷却，然后装入4-溴-2,3-二氟苄腈（CAS:126163-58-4，0.488g，2.239mmol并用氮气冲洗。添加THFImL并将溶液在冰盐混合物中冷却。缓慢添加异丙基氯化锂镁THF溶液）（1.894mL，2.462mm〇l。将反应物在-15°C下再搅拌45分钟。添加氯化锌。使烘干的微波管在氮气下冷却，然后装入5，7-二氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶中间体2，379mg，2.015mmo1和四（三苯基膦钯⑼（0.065g，0.056mmo1并再次用氮气吹扫。添加THF5mL。经由注射器将溶液转移到第一烧瓶中，留下少量的不溶物质。然后将混合物加热到50°C持续5h。将反应物冷却到室温并真空浓缩。将所得残余物在EtOAc与酒石酸钠钾饱和水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥MgSO4并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-40%Et0Ac纯化所得残余物，得到标题化合物。[1607]1H400MHz，DMSO-I6Sppm7.681,J=2Ηζ，1Η7.82-7·93ιή，1H8.00-8.09m,lH8.31d,J=2Hz,lH8.60s,lH[1608]MSES+:291[1609]实施例235:4-{7_氯-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}_2_氟_5_甲基苄腈[1610][1611]如针对实施例2344-{7-氯-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2，3-二氟苄腈）所述由5，7-二氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体2和4-溴-2-氟-5-甲基苄腈（CAS916792-13-7制备。[1612]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm2.09s，3H7.501,J=2Ηζ，1Η7.75-7·83ιή，1H8.00-8.07m,lH8.24d,J=2Hz,1H8.55s,1H[1613]MSES+:287[1614]实施例236:N-[5_4_氰基_3_氟苯基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]甲酰胺[1615][1616]向搅拌的乙酸酐0.324mL，3.44mmol中滴加甲酸0.161mL，4.19mmol。将混合物在密封小瓶中在60°C下加热2h。将反应混合物在冰中冷却，并向搅拌混合物中添加作为在THF2mL中的悬浮液的4-7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-氟苄腈实施例146,0.100g，0.395mmol。将反应小瓶密封并在60°C下加热18h。使反应物冷却到室温并倒在NaHCO3饱和（水溶液）上面，然后过滤。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水（含〇.1%甲酸洗脱，得到标题化合物。[1617]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι7.49dJ=2Hz,1Η7.95-8.25m,4Η8.45-8.55m,2H10.6-10.9br.m,lH[1618]MSES+:282[1619]实施例237:6-氨基-5-{[1，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}吡啶_2_甲腈[1620][1621]步骤1:[1622]在氮气下向含有碘化铜（I0.004g，0.019mmol、四（三苯基膦钯00.022g，0.019mmol和6-氯-3-碘吡啶-2-胺CAS800402-06-6,0.096g，0.377mmol的密封小瓶中添加5-三丁基甲锡烷基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体4,0.150g，0.367mmol在NMP2mL中的溶液。将反应混合物在微波中在100°C下照射20分钟。通过反相制备型HPLC纯化反应混合物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到3-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-6_氯卩比啶-2-胺。[1623]MSES+:246[1624]步骤2:[1625]将3-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-6-氯吡啶-2-胺0·044g，0·179mmol、二氰基锌（0.021g，0.179mmol、锌（0.001g，0.021mmol、dppf0.008g，0.014mmol和Pd2dba30.006mg，7.16μπιο1在DM4mL中的溶液悬浮液在微波中在120°C下照射30分钟，然后在150°C下照射60分钟。将反应混合物通过PTFE烧结玻璃0.2μΜ孔隙度过滤，并通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1626]1H匪R400MHz，DMSO-I6δρρπι6.53s，2H7.2卜7.30m，2H7.70-7.80m，2H7.89-7.95m,lH8.46s,lH[1627]MSES.:237[1628]实施例238:N-[5_4_氰基_2_甲基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]_2_羟基乙酰胺[1629][1630]向2-氯-2-氧代乙酸乙酯扣厶513831-31-7,0.0861111，0.802111111〇1在匪？（21111中的搅拌溶液中添加4-7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-3-甲基苄腈实施例209，0.10^，0.401臟〇1和吡啶0.1301^，1.605臟〇1。将反应物在室温下搅拌1811。将反应混合物真空浓缩（以除去过量的吡啶）并装载到预平衡的SCX-2柱上面。将此用MeOH洗涤并用MeOH中的2MNH3洗脱。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%甲酸洗脱，得到标题化合物。[1631]1H匪R400MHz，DMS0-d6Sppm2.13s，3H，4.10d，J=3Hz，2H，5.87s，lH，7.55d,J=2Hz,lH,7.68d,J=8Hz,lH,7.86d,J=8Hz,lH,7.94s,lH,8.32-8.44m,2H,10.35s,lH[1632]MSES+:308[1633]实施例239:N-[5_4_氰基_2_甲基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]_3，3，3-二氟-2-轻基丙酰胺[1634][1635]向3，3，3-三氟-2-羟基丙酸（CAS684-07-1，0·116g，0·802mmol在无水THF2mL中的搅拌溶液中添加三光气0.2868,0.963臟〇1。将反应混合物在室温和氮气下搅拌30分钟。向反应混合物中添加活性炭0.005g，0.40ImmoI，并将反应物再搅拌1.5h。将反应混合物蒸发至干，将残余物溶于NMP1.5mL中，并通过PTFE过滤器进入4-7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-3-甲基苄腈实施例209，0.IOOg，0.40Immol溶解在NMP0.5mL中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物在微波中在70°C下加热60分钟。添加MeOH3mL并将反应物真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含〇.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1636]1HNMR400MHz,DMSO-de5ppm2.13s,3H,4.82-4.98m,1H,7.58d,J=2Hz,1H,7.69d,J=8Hz,lH,7.74d,J=7Hz,1H,7.87d,J=8Hz,1H,7.95s,lH,8.34-8.43m,2H,10.75s,lH[1637]MSES+:376[1638]实施例240:N-[5_4_氰基_2_甲基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]_2_羟基-2-甲基丙酰胺[1639][1640]步骤1:[1641]向乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基酯CAS40635-66-3,0.115ml，0.802mmol在NMP2mL中的搅拌溶液中添加4-7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-3-甲基苄腈实施例209,0.100g，0.401mmol和吡啶（0.130mL，1.605mmol。将反应物在室温下搅拌45分钟。添加更多的乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基酯（CAS40635-66-3，0.115mL，0.802mmol，并将反应物在室温下搅拌lh。通过柱色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc直接纯化粗反应物，得到乙酸1-5-4-氰基-2-甲基苯基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基酯。[1642]MSES+:378[1643]步骤2:[1644]向乙酸卜（5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基酯0.092g，0.244mmol在THF1.5mL和水0.5mL中的搅拌溶液中添加氢氧化锂〇.012g，0.488mmol。将反应物在室温下搅拌1.25h。用HCl水溶液（10%，约2mL将反应物的pH调节到约5并真空浓缩。将残余物溶于DMSO2mL中，过滤并通过反相HPLC纯化，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1645]1HNMR:400MHz，CD3CNSppm1.46s，6H，2.15s，3H，3.94s，lH，7.26d，J=2Hz,lH,7.56d,J=8Hz,lH,7.71d,J=8Hz,lH,7.76s,lH,8.19s,lH,8.31dJ=2Hz,lH,9.34s,lH[1646]MSES+:336[1647]实施例241:N-[5_6-氰基-2-甲基吡啶-3-基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]乙酰胺[1648][1649]在2x20ml密封小瓶中，将5-{7-氯-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈实施例20，2·38g，8·82mmol、乙酰胺（CAS30-35-5，1·043g，17·65mmol、Cs2C〇35·75g，17·65mmol、Pd2dba30·323g，0·353mmol和二环己基（2’，4’，6三异丙基-[I，I联苯]-2-基）膦0.337g，0.706mmol在二噁烷（29mL中的混合物脱气（真空氮气循环），并在130°C沙浴中加热4h。添加Pd2dba30.300g和X-Phos0.300g，将反应物脱气并在130°C下加热lh。将反应物通过硅藻土过滤并在2:lEt0AcTHF与水之间分配。分离各层，并将水溶液进一步用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥相分离器并蒸发至干。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中40-100%Et0Ac，然后是EtOAc中0-5%MeOH纯化粗产物。通过反相HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1650]1H匪R400MHz，DMS0-d6Sppm2.16s，3H，2.33s，3H，7.29d，J=2Hz，lH，8.07-8.13m,lH,8.17-8.24m,1H,8.26d,J=2Hz,lH,8.39s,lH,10.61s,lH[1651]MSES+:293[1652]实施例242:N-[5_4_氰基_2_氟苯基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]氨基甲酸叔丁酯[1653][1654]步骤1:[1655]如针对4-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈（中间体8所述由5，7-二氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体2和4-氰基-2-氟苯基硼酸CAS1150114-77-4制备，得到4_{7-氯-[1，2，4]二卩坐并[I，5_a]R比啶_5_基}-3-氟节腈。[1656]MSES+:273[1657]步骤2:[1658]如针对N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯（中间体11所述由4-{7_氯-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-基}-3_氟苄腈制备，得到标题化合物。[1659]1HMlR300MHz，CD2Cl2δρρπι1.58s，9H，7.08br.s，lH，7.44s，lH,7.59-7.65m，lH,7.66-7.73m，lH,7.84-7.97m，2H,8.25s，lH[1660]MSES+:354[1661]实施例243:N-[5_4_氰基_3_氟苯基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]氧杂环丁烷-2-甲酰胺[1662][1663]将4-7-氨基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-2-氟苄腈实施例146，0·IOOg，0·395mmoI、TEA0·11OmL，0·790mmoI、HATU0·180g，0·474mmo1和氧杂环丁烷-2-甲酸CAS864373-47-7,0.048g，0.474mmol在NMP2mL中的溶液在室温下搅拌18h。添加更多的氧杂环丁烷-2-甲酸（CAS864373-47-7,0.048g，0.474mmol和HATU0.075g，0.197mmol，并将反应物在室温下再搅拌18h。添加更多的氧杂环丁烷-3-甲酸（CAS864373-47-7，0·048g，0·474mmol和HATlKO·075g，0·197mmol，并将反应物在室温下再搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并萃取到DCM里。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%甲酸洗脱，得到标题化合物。[1664]1HNMR400MHz,DMSO-de5ppm2.61-2.75m,1Η,2.98-3.11m,lH,4.62-4.76m,2H,5.13-5.25m,lH,7.92d,J=2Hz,1H,8.01-8.09m,1H,8.15-8.27m,2H,8.44d,J=2Hz,lH,8.50s,lH,10.54s,lH[1665]MSES+:338[1666]实施例244:N-[5_4_氰基_2_氟苯基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]乙酰胺[1667][1668]如针对实施例242所述由5,7-二氯-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶（中间体2、（4-氰基-2-氟苯基硼酸CAS1150114-77-4和乙酰胺CAS30-35-5制备，得到标题化合物。[1669]1HNMR300MHz,DMSO-de5ppm2.15s,3H,7.39s,lH,7.91-8.05m,2H,8.14dJ=IOHz,1H,8.25s,lH,8.38s,lH,10.61br.s.,1H[1670]MSES+:296[1671]实施例245:N-[5_4_氰基_2_氟苯基-[I，2,4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]环丙烷甲酰胺[1672][1673]如针对实施例242所述由5,7-二氯-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶（中间体2、（4-氰基-2-氟苯基硼酸CAS1150114-77-4和环丙烷甲酰胺CAS6228-73-5制备，得到标题化合物。[1674]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm0.85-0.96m，4H,1.80-1·89ιή，1H,7.45d，J=2Hz，lH,7.92-7.97m，lH,7.98-8.05m，lH,8.14d，J=IOHz，1H,8.23d，J=2Hz，1H，8.38s,lH,10.88s,lH[1675]MSES.:322[1676]实施例246:3-氟-4-{7_[2_甲氧基乙基氨基]-[I，2,4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}苄腈[1677][1678]步骤1:[1679]如针对4-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈（中间体8所述由5，7-二氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体2和4-氰基-2-氟苯基硼酸CAS1150114-77-4制备，得到4_{7-氯-[1，2，4]二卩坐并[I，5_a]R比啶_5_基}-3-氟节腈。[1680]MSES+:273[1681]步骤2:[1682]将4-7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基-3-氟苄腈0·15g，0·550mmo1、2-甲氧基乙胺（CAS109-85-3，0·096ml，I.IOOmmol、Pd2dba30.020g，0.022mmol、Cs2C〇30·358g，I·IOOmmol和一环己基（4’-乙基-2’，6’-一异丙基-[1，1联苯]_2-基）勝0.005g，0.01Immol在二噁烷2mL中的悬浮液脱气并用N2回填两次。将反应物密封并加热至回流持续5天。将反应物用EtAOc稀释，用水接着用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物。通过反相制备型HPLC进一步纯化残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1683]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm3.32-3·39ιή，5H,3.53-3·58m，2H，6.621,J=2Hz，lH,6.81d，J=2Hz，lH,6.84-6.90m，lH,7.87-7.98m，2H，8.03-8.14m，2H[1684]MSES+:312[1685]实施例247:N-[5_6_氰基_4_甲基吡啶_3_基）-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]乙酰胺[1686][1687]步骤1:[1688]将5-溴-4-甲基吡啶-2-甲腈（CAS886364-86-9,5.0g，25.4mmol、PdCl2dppfΟ·928g，I·269mmol、双（频哪醇合）二硼（9·02g，35·5mmol和乙酸钾（4·98g，50·8mmol在无水DMSO34mL中的悬浮液脱气真空氮气循环），并在90°C和氮气下加热6h。将反应物在EtOAc与盐水之间分配并分离。将水溶液进一步用EtOAc萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥（相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法（在SiO2上，庚烷中0-30%Et0Ac纯化粗产物，得到4-甲基-5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基吡啶-2-甲腈。[1689]MSES+:245[1690]步骤2:[1691]将4-甲基-5-四甲基2-二氧杂环戊硼烷-2-基）吡啶-2-甲腈（0.575g，2·356mmol、5，7-二氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶（中间体20·403g，2·141mmol、碳酸钠（0·295g，2·78mmol和PdCl2dppf0·078g，O·107mmol在二噁烷（6mL和水（I.2mL中的混合物在氮气和回流下加热4h。将反应物真空浓缩，用NaHCO3溶液稀释，用DCM萃取，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中50-80%Et0Ac纯化粗产物，得到5-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-4-甲基吡啶-2-甲腈。[1692]MSES+:270[1693]步骤3:[1694]在密封小瓶中，将5-7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）-4-甲基吡啶腈0·34g，1·261mmol、二环己基（2,，4’，6’-三异丙基-[1，1’-联苯]-2-基）膦（0·060g，0·126mmol、Cs2C〇30.822g，2.52mmol、乙酰胺（CAS30-35-5,0·149g，2.52mmol和Pd2dba30.058g，0.063mmol在二噁烷4mL中的混合物脱气（真空氮气循环），并在130°C沙浴中加热4h。添加更多的Pd2dba30.050g、X-Phos0.050mg和乙酰胺CAS30-35-5，0.100g，1.69mmol，并将反应物在130°C下加热2h。将反应物浓缩，用饱和NaHCO3稀释，用DCM萃取，干燥相分离器并真空浓缩。将粗产物溶解在热DMSO9mL中并用水沉淀。将滤液浓缩以除去水并通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1695]1H400MHz，DMSO-I6δρρπι2.16s，3H2.21s，3H7.29d，J=2Ηζ，1Η8.20s，1H8·28d，J=2Hz，1H8·38s，1H8·82s，1H10·62s，1H[1696]MSES+:293[1697]实施例248:5-{7-氨基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-4-甲基吡啶-2-甲腈[1698][1699]将N-5-6-氰基-4-甲基吡啶-3-基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基）乙酰胺实施例2470.050g，0.171mmol、2MHCl0.257mL，0.513mmol和乙醇（0.342mL的混合物在80°C下照射80分钟。将反应物用饱和NaHCO3溶液碱化，用DCM萃取，干燥相分离器并真空浓缩，得到标题化合物。[1700]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι2.19s,3Η6.31s,2Η6.62dJ=2Hz,1Η6.65d，J=2Ηζ，1Η8·06s，1Η8·17s，1Η8·77s，1Η[1701]MSES+:251[1702]实施例249:4-{7-轻基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈[1703][1704]向ΚΜΚ〇·034g，0·614mmol在水0·500ml和1，4-二噁烷0·5ml中的溶液中添加4-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈（中间体240·15g，0·558mmol、二叔丁基（2’，4’，6’-二异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1，1’-联苯]-2-基）勝（0.021区，0.045mmol和Pd2dba30.020g，0.022mmol。将小瓶用氮气吹扫，密封并在微波中在100°C下照射60分钟。将反应混合物在DMSO3mL中稀释并用甲酸0.25mL中和pH约6。将溶液过滤并真空浓缩，并且通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含0.1%甲酸洗脱，得到标题化合物。[1705]1HNMR400MHz,DMSO-de5ppm2.10s,3H,6.76d,J=2Hz,1H,7.01d,J=2Hz,1H,7.64d,J=8Hz,lH,7.84d,J=8Hz,lH,7.92s,lH,8.23s,lH,11.06br.s,1H[1706]MSES+:251[1707]实施例250:N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺[1708][1709]将4-{7-氯-[!，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈（中间体240.2g，0.744mmol、环丙烷甲酰胺（CAS6228-73-5，0.317g，3.72mmol、碳酸铯（0.485g，I·489mmol、Pd2dba30·034g，0·037mmol和二环己基（2’，4’，6’-三异丙基-[I，I’-联苯]-2-基膦0.035g，0.074mmol在二噁烷4mL中的溶液悬浮液用氮气脱气5分钟。将反应混合物在110°C下加热Ih。将反应物从热源移开并使之冷却到室温。将反应混合物在DMSO3mL中稀释，通过硅藻土过滤并用EtOHIOmL洗涤滤饼。将溶液真空浓缩并通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1710]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι0.8〇-〇.95m,4H,1.75-1.88m,1H,2.11s,3H,7.25d,J=2Hz,lH,7.68d,J=8Hz,1H,7.87d,J=8Hz,lH,7.94s,1H,8.22d,J=2Hz,lH,8.35s,lH,10.84s,lH[1711]MSES+:318[1712]实施例251:5-{7-轻基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈[1713][1714]将5-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈实施例200·097g，0·360mmol、Κ0Η0·022g，0·396mmol、Pd2dba30·013g，0·OHmmol和二叔丁基2’，4’，6’-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-[I，Γ-联苯]-2-基膦0·014g，0·029mmol在二噁烷0.9mL和水0.3mL中的混合物脱气（真空氮气循环），并在130°C密封管中加热2h。将反应物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗品，用乙腈水含0.1%甲酸洗脱，得到标题化合物。[1715]1HMffi400MHz，DMS0-d6Sppm2.31s，3H6.88d，J=2Hz，lH7.04d，J=2Hz，1H8.04-8.12m,1H8.13-8.20m,1H8.26s,1H11.22br.s.,1H[1716]MSES.:252[1717]实施例252:3-甲基-4-7-{2-氧杂-6-氮杂螺[3·3]庚烷-6-基}-[I，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基苄腈[1718][1719]将含有在二噁烷3mL中的4-{7-氯-[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈（中间体240.15^，0.558臟〇1、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐似3174-78-7,0·121g，0.419mmol、Pd2dba30.026g，0.028mmol、二环己基（2,，4’，6’_三异丙基-[1，1’-联苯]-2-基膦0.027g，0.056mmol和碳酸铯0.546g，1.675mmol的反应小瓶用氮气脱气5分钟，然后在氮气气氛下在120°C密封管中加热20h。将反应物冷却到室温，通过硅藻土过滤，并用MeOH和DMSO洗涤滤饼。将滤液真空浓缩以除去MeOH，并通过反相制备型HPLC进行纯化，用乙腈水含0.1%甲酸洗脱，得到标题化合物。[1720]1HMffi400MHz，DMS0-d6Sppm2.09s，3H，4.19s，4H，4.74s，4H，6.51s，2H,7.60d,J=8Hz,lH,7.84d,J=8Hz,lH,7.91s,lH,8.12s,lH[1721]MSES.:332[1722]实施例253:N-[5-6-氰基-2-甲基吡啶-3-基）-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺[1723][1724]将5-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈（实施例2120.22g，0.879mmol在DCM9mL中的悬浮液用环丙烷甲酰氯（CAS4023-34-1，0.160ml，1.758mmol和TEA.368mL，2.64mmol处理，并在室温和氮气下搅拌3h。将反应物浓缩，用EtOAc稀释，依次用碳酸氢钠溶液、0.2MHCl和水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中40-100%Et0Ac纯化粗产物，得到标题化合物。[1725]1H匪R400MHz，DMSO-I6Sppm0.85-0·95ιή，4H1.78-1·90ιή，1H2.33s，3H7.34d,J=2Hz,1H8.11d,J=8Hz,1H8.17-8.27m,2H8.38s,1H10.87s,1H[1726]MSES+:319[1727]实施例254:4-{5_氨基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]嘧啶_7_基}_2_氟_5_甲基苄腈[1728][1729]步骤I:[1730]在N2的气氛下将4-溴-2-氟-5-甲基苄腈CAS916792-13-70.500g，2.336mmol在THF1.3ml中的溶液冷却到-15°C。以逐滴的方式添加异丙基氯化锂镁在THF中1.3M1.874mL，2.437mmo1，确保温度保持在-10°C以下。将反应物在约-15°C下搅拌30分钟。以逐滴的方式添加更多的异丙基氯化锂镁在THF中1.3M0.170mL，1.168mmol，确保温度不超过-10°C，并将反应物在-15°C下再搅拌30分钟。经2分钟添加5，7-二氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶（CAS78706-26-0，0·397g，2·102mmol在THF6·50mL中的溶液，并使反应物升至室温持续3天。将反应物用2MHCl淬灭并在EtAOc与水之间分配。收集有机物，用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物，得到4-{5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基}-2-氟-5-甲基苄腈。[1731]MSES+:288[1732]步骤2:[1733]将4-15-氯-[丨，2,4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}-2-氟-5-甲基苄腈（0.130g，0.452mmol、4_甲氧基苄胺（CAS2393-23-9,0·118ml，0.904mmol和TEA0·126mL，0.904mmol在乙腈2mL中的溶液加热到70°C持续2h。将反应物真空浓缩并通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物，得到2-氟-4-5-{[4-甲氧基苯基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基-5-甲基苄腈。[1734]MSES+:389[1735]步骤3:[1736]将2-氟-4-5-{[4-甲氧基苯基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基-5-甲基苄腈0·160g，0·412_〇1和TFA0·317mL，4·12_〇1在DCM2mL中的溶液在室温下搅拌3天。将反应物加热到45°C持续2天。将反应物真空浓缩，并将所得残余物在EtOAc与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1737]1HNMR300MHz,DMSO-de5ppm2.14s,3H,6.40s,lH,7.46s,2H,7.78dJ=ΙΟΗζ,ΙΗ,8.01d,J=7Hz,lH,8.09s,lH[1738]MSES+:269[1739]实施例255:4-{7_氨基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}_3，5_二氟苄腈[1740][1741]将含有溶解在NMP4mL中的（5-三丁基甲锡烷基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基）氨基甲酸叔丁酯（中间体25，0·3g，0·573mmol、碘化铜⑴（0·005g，0·029mmoI、四三苯基膦）钯⑼（0·〇33g，0·029mmol和4-溴-3，5-二氟苄腈（CAS123688-59-5，0·137g，0.63Immo1的密封小瓶在微波中在100°C下照射80分钟。在Ih搅拌下用KF水溶液（I0重量％，2mL处理反应混合物。将混合物在EtOAc中稀释，通过硅藻土过滤并用水然后是盐水洗涤。将有机相真空浓缩并溶于氯化氢[在1，4-二噁烷中的4.OM溶液]4mL，16.OOmmol中。将反应物在室温下搅拌3h。将反应物真空浓缩并通过反相制备型HPLC纯化粗产物，用乙腈水含〇.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1742]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι6.35s,2H,6.68d,J=2Hz,1H,6.79d,J=2Hz,1H,8.01-8.12m,3H[1743]MSES.:272[1744]实施例256:4-{5_[环丙基甲基氨基]-[I，2，4]三唑并[I，5_a]嘧啶_7_基}_3_甲基苄腈[1745][1746]步骤1:[1747]将5,7-二氯-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶（CAS78706-26-0lg，5.29mmol、（4-氰基-2-甲基苯基）硼酸（CAS313546-18-8，0·852g，5·29mmoI、Na2C030·589g，5·56mmol和PdCl2dppf-CH2Cl2加合物0.432g，0.529mmol在二噁烷30mL和水6mL中的悬浮液用犯冲洗并加热到50°C持续2h。将反应物倒入EtOAc里并用水洗涤。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩，得到粗4-5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基-3-甲基苄腈，将其直接带到下一步。[1748]MSES+:270.2[1749]步骤2:[1750]将4-5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基）-3-甲基苄腈（0·7g，2·60mmol、TEA0·724mL，5·19mmol和环丙基甲胺（CAS2516-47-4，0·450ml，5·19mmol在乙腈（9mL中的溶液加热到70°C持续lh。将反应物真空浓缩，并通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%Et0Ac纯化所得残余物。将所得残余物与EtOAc—起研磨，过滤并干燥，得到标题化合物。[1751]1HNMR300MHz，CD3CNδρρπι0.25-0.38m，2H,0.47-0.65m，2H，1·15br.s.，1H,2.23s,3H,3.27-3.43m,2H,6.31s,lH,6.41br.s.,1H,7.57d,J=8Hz,1H,7.67-7.79m,2H,7.97s,lH[1752]MSES+:305[1753]实施例257:4-{5_氨基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]嘧啶_7_基}_3_甲基苄腈[1754][1755]步骤I:[1756]将5,7-二氯-[1，2,4]三唑并[1，5-]嘧啶扣厶578706-26-0，18,5.29臟〇1、（4-氰基-2-甲基苯基）硼酸（CAS313546-18-8，0·852g，5·29mmol、Na2C030·589g，5·56mmol和PdCl2dppf-CH2Cl2加合物0.432g，0.529mmol在二噁烷30mL和水6mL中的悬浮液用N2冲洗并加热到50°C持续2h。将反应物倒入EtOAc里并用水洗涤。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩，得到粗4-5-氯-[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-7-基-3-甲基苄腈，将其直接带到下一步。[1757]MSES+:270.2[1758]步骤2:[1759]将4-5-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基-3-甲基苄腈0·7g，2·60mmol、TEA0·724mL，5·19mmol和环丙基甲胺（CAS2516-47-4，0·450mL，5·19mmol在乙腈（9mL中的溶液加热到70°C持续lh。将反应物真空浓缩，并通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%Et0Ac纯化所得残余物，得到4-5-{[4_甲氧基苯基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基-3-甲基苄腈。[1760]MSES+:371[1761]步骤3:[1762]将4-5-{[4-甲氧基苯基）甲基]氨基}-U，2，4]三唑并[I，5-a]嘧啶-7-基-3-甲基苄腈〇.8g，2.160mmol在TFA2mL，26.Ommol中的溶液加热到60°C持续24h。将反应物真空浓缩，并将所得残余物在EtOAc与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩。将所得残余物与DCM—起研磨，过滤并干燥。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1763]1HNMR400MHz，甲醇-USppm2.27s，3H，6.47s，lH，7·63d，J=8Ηζ，1Η，7.75d,J=8Hz,lH,7.81s,lH,8.08s,lH[1764]MSES+:251[1765]实施例258:N-[5_4_氰基_2_甲基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]_2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺[1766][1767]用N-丙基膦酸酐、环三聚物EtOAc中50重量％2.32mL，3.94mmol处理2,2_二氟环丙烷-1-甲酸CAS107873-03-0，0·256g，2·IOOmmol、4_7-氨基-[1，2，4]三唑并[1，δα]吡啶-5-基）-3-甲基苄腈盐酸盐（实施例209的盐酸盐，0.500g，1.750mmol和TEA0.976mL，7.OOmmol在NMP4mL中的溶液，并将反应物在室温下搅拌2h。将反应物用EtOAc稀释，用水接着用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化娃上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物。通过反相制备型HPLC进一步纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1768]1HNMR400MHz，DMSO-I6Sppm2.02-2·15ιή，5H,2.82-2·96m，lH，7.221,J=2Hz,lH,7.69d,J=8Hz,lH,7.87d,J=8Hz,lH,7.95s,lH,8.22d,J=2Hz,1H,8.38s,lH,11.06s,lH[1769]MSES+:354[1770]实施例259:4-{7_氨基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}_3_氯苄腈[1771][1772]步骤I:[1773]将{5-氯-[1，2,4]三唑并[l，5_a]吡啶_7-基}氨基甲酸叔丁酯（中间体25，lg，3.72mmol、（2-氯-4-氰基苯基硼酸CAS677743-50-9,0.945g，5.21mmol、四（三苯基膦）钯⑼（0·215g，0·186mmol和饱和碳酸钠3·91mL，7·82mmol在DME12mL中的悬浮液用N2冲洗并加热到120°C持续Ih。将反应物在EtOAc与水之间分配。收集有机物，用水接着用盐水洗涤，干燥相分离器并真空浓缩。通过快速色谱法在碱性二氧化硅上，石油醚中0-100%EtOAc纯化所得残余物。通过反相快速色谱法在C18上，含0.05%NH4〇H的水中0-100%乙腈纯化所得残余物，得到N-[5-2-氯-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯。[1774]MSES+:370[1775]步骤2:[1776]将（5-2-氯-4-氰基苯基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基）氨基甲酸叔丁酯432mg，1.168mmol和HCl在二噁烷中4M2.92mL，11.68mmol在二噁烷4mL中的溶液加热到50°C持续3天。将反应物冷却到室温并真空浓缩。将所得残余物在EtOAc与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1777]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι6.27s,2H,6.55-6.67m,2H,7.84d,J=8Hz,1H,7.99-8.06m,2H,8.29dJ=IHz,1H[1778]MSES+:270[1779]实施例260:4-{7_氨基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_5_基}_2，3_二氟苄腈[1780][1781]如针对4-{7-氨基-[丨，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3，5-二氟苄腈（实施例255所述由（5-三丁基甲锡烷基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基氨基甲酸叔丁酯（中间体25和4-溴-2，3_二氟苄腈CAS126163-58-4制备，得到标题化合物。[1782]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι6.34s,2H,6.66d,J=2Hz,1H,6.75d,J=2Hz,1H,7.72-7.82m,lH,7.92-8.01m,lH,8.08s,lH[1783]MSES+:272[1784]实施例261:N-[5_2_氯_4_氰基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5_a]吡啶_7_基]乙酰胺[1785][1786]用AcCl0·033mL，0·467mmol处理4-{7-氨基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-氯苄腈（实施例259，0·063g，0·234mmol和TEA0·065mL，0·467mmol在DMFImL中的溶液。将反应物在室温下搅拌Ih。添加更多的TEA0.065mL，0.467mmo1和AcCl0.033mL，0.467mmol，并将反应物在室温下再搅拌lh。添加更多的TEA0.185mL和AcClO.lOOmL，并将反应物在室温下再搅拌lh。将反应物用EtOAc稀释并用水洗涤三次。收集有机物，干燥相分离器并真空浓缩。通过反相制备型HPLC纯化所得残余物，用乙腈水含0.1%氨洗脱，得到标题化合物。[1787]1HNMR400MHz,DMSO-deδρρπι2.16s,3H,7.30d,J=2Hz,1H,7.91d,J=8Hz,1H,8.04-8.11m,lH,8.25d,J=2Hz,1H,8.31-8.39m,2H,10.60s,lH[1788]MSES+=312[1789]实施例262:N-[5-4-氰基-5-氟-2-甲基苯基）-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺[1790][1791]将4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-5-甲基苄腈实施例220，0.333g，1.246mmol悬浮在DCM5mL和吡啶（0.5mL，6.18mmol中，然后在冰中冷却。添加AcCl0.15mL，2.IlOmmol并将烧瓶超声处理以尝试使烧瓶壁上的物质移开。将烧瓶放回冰浴并进行搅拌lh。将混合物从冰浴中取出并在室温下搅拌18h。将反应物用EtOAc、水和饱和碳酸氢钠溶液稀释。将水溶液用更多的EtOAc进一步萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥MgSO4并真空浓缩。通过快速色谱法在SiO2上，DCM中0-10%Me⑽纯化所得残余物。将所得残余物从EtOH中重结晶，得到标题化合物。[1792]1H匪R400MHz，DMSO-I6Sppm2.08s，3H，2·16s，3H，7.241,J=2Ηζ，1Η，7.77dJ=IOHz,1H,8.03d,J=7Hz,1H,8.24d,J=2Hz,lH,8.37s,lH,10.59s,lH[1793]MSES+:310[1794]3.本发明的化合物的生物功效[1795]PHDl酶测定[1796]在包含30mM2-N-吗啉代）乙磺酸pH6.0、2mM抗坏血酸钠、ΙΟΟμΜ二硫苏糖醇、2mgml牛血清白蛋白、60ygml过氧化氢酶和ΙμΜ硫酸铁（IIFeSO4的测定缓冲液中将增加量的本发明的化合物与固定量的酶20nM终浓度和肽底物0叩-1^11^叩-1^11-611141-Leu-Ala-Pro-Tyr-Ile-Pro-Ala-Asp-Asp-Asp-Phe-Gln-Leu，ΙμΜ终浓度）及2_酮戊二酸0.5μΜ终浓度混合，由此确定PHDl酶残基1-407的IC5q值。通过在室温下将PHDl酶在本发明的化合物的存在下预温育60分钟来进行反应。通过添加肽、2-酮戊二酸和抗坏血酸钠参见上文的终浓度）来测量游离酶的活性。通过添加30%νν三氯乙酸终浓度5%来结束测定。使用UPLC-MS带有ABSciex4000qTrap质谱仪的Agilent1290测量释放的产物量。使用确定IC5q用的经典等温方程式来分析数据。实施例化合物的IC5q值示于表1中。[1797]题[1798]表1[1799][1803][1804]本申请基于在大不列颠及北爱尔兰联合王国提交的第GB1504565.1号专利申请，其内容全部并入本文。

权利要求：1.一种式⑴的化合物其中X1代表N;X2代表N;X3代表C;Y1代表CH;R1代表氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-01?4、-SR4、-COR4、-C⑼OR4、-CH2mNHCOR4、-CH2mNHCOOR4、-NHCONHR4、-NHSO2R4、-CO51?6、-〇12』1^6、-502置51?6或4至9元杂环基（未取代的或被至少一个独立地选自氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2PNR7R8和C⑼NR7R8的取代基取代）；m是0或1;P是〇或1;R4代表氢X1-C6烷基（未取代的或被至少一个独立地选自卤素、羟基X1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C6-Ciq芳基、NR9R1、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基的取代基取代）X3-C6环烷基未取代的或被至少一个独立地选自卤素、氰基和-〇5烷基的取代基取代）、C6-C1Q芳基或4至7元杂环基未取代的或被至少一个C1-C6烷基取代）；R5和R6各自独立地代表氢、C1-C6烷基（未取代的或被至少一个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、NRnR12、C6-C1Q芳基、5至10元杂芳基和4至7元杂环基的取代基取代，所述芳基、杂芳基和杂环基取代基中的每一个任选用至少一个独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6烷氧基羰基和苯基的取代基取代）X1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C6-C1Q芳基、5至10元杂芳基、4至7元杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个任选用至少一个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-〇5烷基羰基的取代基取代，或者R5和R6可与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和C1-C6烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C6烧基或C3-C6环烷基基团，或者R7和R8可与它们所连接的氮原子一起形成任选被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和^_：6烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；R9和R1t3各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团，或者R9和R1t3可与它们所连接的氮原子一起形成任选被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和^_：6烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；R11和R12各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团；Y2代表CSN;当Y2代表C时，R2代表氢或卤素原子或C1-C3烷基或氨基基团；当Y2代表N时，R2不存在；R3代表式II至VIII的基团其中在式（II至VIII中，η是O或1至4的整数，Z代表CH或N，Ra代表卤素、氰基X1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，Rb、R°、Rd和Re中的每一个独立地代表氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C適代烷基、C3-C6环烷基或NR13R14，且每个Rf独立地代表卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C適代烷基、C3-C6环烷基或NR13R14;且R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团，或者R13和R14可与它们所连接的氮原子一起形成任选被至少一个独立地选自卤素、羟基、氧代和^_：6烷氧基的取代基取代的4至7元饱和的杂环；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表⑴氢，ii氯，iii甲基，iv环丙基，V甲氧基甲基，Vi羟甲基，vii-OR4，viii-SR4，ix-C⑼R4，X-C⑼OR4，xi-CH2mNH^OR4,xii-CH2mNHC⑼OR4，xiii-NHC⑼NHR4，xiv-NHS02R4，XV-C⑼NR5R6,Xvi-CH2mNR5R6,xvii-SO2NR5R6,或xviii包含一个或两个独立地选自氮和氧的环杂原子的4至9元杂环基，其是未取代的或被一个或两个独立地选自氧代、C1-C4烷基、C1-C2烷基羰基、C1-C2烷氧基、环丙基、C1-C4烷氧基羰基、-CH2PNR7R8和C⑼NR7R8的取代基取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1代表-CH2mNHC⑼R4或-CH2mNR5R6且m是0。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4代表氢X1-C3烷基未取代的或被一个、两个或三个独立地选自氟、羟基、三氟甲基、C1-C2烷氧基、环丙基、苯基、NR9R1t3、氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基和氧杂环己烷基的取代基取代）X3-C4环烷基未取代的或被一个或两个独立地选自氟、氰基和-烷基的取代基取代）、苯基或4至6元杂环基未取代的或被一个或两个C1-C6烷基基团取代）。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R6各自独立地代表⑴氢，沿至：5烷基未取代的或被一个、两个、三个或四个独立地选自氟、羟基、甲氧基、环丙基、NRnR12、苯基、5至6元杂芳基和4至6元杂环基的取代基取代，所述芳基、杂芳基和杂环基取代基中的每一个任选用一个、两个、三个或四个独立地选自氟、氯、氧代、甲基、甲氧基、C1-C4烷氧基羰基和苯基的取代基取代），iii甲基羰基，iv环丙基，V苯基，vi5至6元杂芳基，或vii4至6元杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基基团（上述基团（V、（vi和vii中的每一个任选用一个、两个、三个或四个独立地选自甲基、甲氧基和C1-C2烷基羰基的取代基取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3代表式II的基团或式IV的基团。7.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra代表氰基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3代表式（II的基团，其中Ra代表氰基，P代表甲基，且Rb、R4PRe中的每一个独立地代表氢、氟或甲基。9.如权利要求1中要求保护的式Ia的化合物其中R1代表NHC⑼R4或NR5R6;E是氮原子或CRb;妒和1^各自独立地代表氢或氟原子；Re和Rd各自独立地代表氢、氟或氯原子或甲基基团；R4代表C1-C3烧基或C3-C6环烷基基团；且R5和R6各自代表氢原子。10.如权利要求1中所定义的式⑴的化合物，其是：5-2，4_二氯苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；5-4-氯苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；2-氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；2，6-二氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；3-氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；3-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；5-4-氯-2-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；2-氯-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-三氟甲基苄腈；5-4-氯-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；2-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；6-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-3-甲腈；5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；4-{[1，2，4]三唑并[I，5-c]嘧啶-5-基}苄腈；2-氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-c]嘧啶-5-基}苄腈；4-{6-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；2-氟-4-{6-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；5-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；5-{[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}嘧啶-2-甲腈；5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡嗪-2-甲腈；2，3-二氟-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；3-氟-5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；4-甲基-5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；3，5-二甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；6-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}哒嗪-3-甲腈；6-甲基-5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；2-氟-5-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；3-氯-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；3-甲氧基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；5-甲基-6-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-3-甲腈；3-乙基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；3-氟-5-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；3-氨基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；3-溴-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；1-{[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-5-基}昵啶-4-甲腈；4-[7-轻甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸甲酯；5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酸；4-{7-环丙基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-[7-⑽:咯烷-1-羰基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；5-4-氰基苯基-N-2-甲氧基乙基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；4-{7-[2S-2-甲基吡咯烷-1-羰基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-[7-3-甲基吡咯烷-1-羰基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；5-4-氰基苯基-N-3-甲氧基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；N-[2-3-氯苯基）乙基]-5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；N-[2-4-氯苯基）乙基]-5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基）-N-[2-3-甲氧基苯基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；N-3-氯苯基-5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；N-4-氯苯基-5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-6-甲基哒嗪-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-2-甲基嘧啶-5-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；N-[3-氯苯基）甲基]-5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；N-[4-氯苯基）甲基]-5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-[3-甲氧基苯基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；N-丁基-5-4-氰基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-[1-甲基-IH-咪唑-4-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-[1-甲基-IH-吡唑-4-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；3-{[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲酰胺基}甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；5-4-氰基苯基-N-[2-吗啉-4-基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-[2-4-甲基昵嗪-1-基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-丙烷-2-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-环丙基甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-氧杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-氧杂环丁烷-3-基甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-1-甲基氮杂环丁烷-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；5-4-氰基苯基-N-2-羟乙基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-甲酰胺；4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-[环丙基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-[2-甲氧基乙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-[7-乙基氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；4-{7-[氧杂环己烷-4-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-[氧杂环戊烷-3-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-[2，2-二氟乙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-[氧杂环丁烷-3-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-[3，3，3-三氟丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-7-{[3-吗啉-4-基丙基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-{7-[2-羟基-2-甲基丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-[3-甲氧基丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-[氧杂环戊烷-2-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-7-{[2-二甲基氨基）乙基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-[7-抒基氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；4-7-{[2-氟苯基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-7-{[3-氟苯基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-7-{[4-氟苯基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-[7-环丙基甲氧基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；4-[7-抒氧基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯；N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；N-[5-4-氰基苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯；2-氟-4-{7-[氧杂环丁烷-3-基甲基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；2-氟-4_{7_[3，3,3-二氟丙基氨基]-[1，2，4]二卩坐并[I，5_a]卩比啶_5_基}节腈；2-氟-4-7-{[3-甲基氧杂环丁烷-3-基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基节月青；2-氟-4-7-{[3-苯基氧杂环丁烷-3-基）甲基]氨基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基节月青；4-{7-[2-二甲基氨基）乙氧基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟苄腈；2-氟-4-{7-[2-⑽:咯烷-1-基）乙氧基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；2-氟-4-[7-氧杂环戊烷-2-基甲氧基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；2-氟-4-{7-[2-2-氧代吡咯烷-1-基）乙氧基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄臆；2-氟-4-[7-氧杂环戊烷-3-基甲氧基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；2-氟-4-[7-2-氧代吡咯烷-1-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；2-氟-4-[7-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-N-甲基乙酰胺；2-氟-4-[7-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；2-氟-4-[7-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；4-[7-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；4-7-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；4-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]昵嗪-1-甲酸叔丁酯；6-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2，6-二氮杂螺[3·3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸甲酯；4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟苄腈；4-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷磺酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]苯磺酰胺；3-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-1-苯基脲；N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3-甲氧基丙酰胺；N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-苯基乙酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3，3，3-三氟丙酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丁烷甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-氧杂环己烷-4-基）乙酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基]-2-昵啶-1-基）乙酰胺；2S-N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环戊烷-2-甲酰胺；2R-N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环戊烷-2-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-二甲基氨基）乙酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环戊烷-3-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环己烷-3-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-4-甲基氧杂环己烷-4-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环丁烷-3-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-环丙基乙酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺；1-氰基-N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷-1-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3-氟环丁烷-1-甲酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-氧杂环丁烷-3-基）乙酰胺；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3，3，3-三氟丙酰胺；4-[7-节基硫烷基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；5-4-氰基苯基-N-环丙基甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺；5-4-氰基苯基-N-[2-二甲基氨基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺；5-4-氰基苯基-N-[2-二甲基氨基）乙基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-磺酰胺；2-氮杂环丁烷-1-基-N-[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；4-{7-氨基-6-氟-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；5-4-乙炔基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；4-7-{[丙烷-2-基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-7-{[2，2，2-三氟乙基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-7-{[氧杂环丁烷-3-基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-7-{[氧杂环丁烷-3-基甲基）氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）苄臆；4-7-{[2，2-二氟乙基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-[7-{[3-氯苯基）甲基]氨基}甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；4-7-{[环丙基甲基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-[7-{[3-甲氧基苯基）甲基]氨基}甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；4-{7-[3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-7-{[氧杂环戊烷-3-基氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基苄腈；4-7-{[氧杂环戊烷-3-基甲基）氨基]甲基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基）苄臆；4-{7-[环丙基氨基）甲基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸环丙基甲酯；N-[5-4-氰基-3-氟苯基）-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸2-甲氧基乙酯；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸1-甲基昵啶-4-基酯；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸3-二甲基氨基丙酯；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸2-二甲基氨基）乙酯；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸氧杂环戊烷-3-基酯；4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-氟苄腈；4，6-二甲基-5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}嘧啶-2-甲腈；5-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；5-4-氯-3-甲氧基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶；2-氟-4-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；3-氟-4-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-羟基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；2-氟-4-{7-羟基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-5-甲基苄腈；4-{[1，2,4]三唑并[1，5-]吡啶-5-基}昵嗪-1-甲腈；3，5-二氟-4-{[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；2-氟-3-甲基-4-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-[7-甲氧基甲基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；N-{[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲基}乙酰胺；N-{[5-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲基}环丙烷甲酰胺；4-{6-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-3-甲基苄腈盐酸盐；5-{6-氟-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；4-[7-昵嗪-1-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；4-[7-4-乙酰基昵嗪-1-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基]苄腈；4-{7-[2，3-二羟丙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；N-[5-4-氰基-3-氟-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；{7-氯-[1，2，4]二卩坐并[I，5_a]P比啶_5_基}-2，3-二氟节腈；4-{7-氯-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2-氟-5-甲基苄腈；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]甲酰胺；6-氨基-5-{[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}吡啶-2-甲腈；N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-羟基乙酰胺；N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-3，3，3-三氟-2-羟基丙酰胺；N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺；N-[5-6-氰基-2-甲基吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；N-[5-4-氰基-2-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯；N-[5-4-氰基-3-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]氧杂环丁烷-2-甲酰胺；N-[5-4-氰基-2-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；N-[5-4-氰基-2-氟苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；3-氟-4-{7-[2-甲氧基乙基氨基]-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}苄腈；N-[5-6-氰基-4-甲基吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；5-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-4-甲基吡啶-2-甲腈；4-{7-羟基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-甲基苄腈；N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；5-{7-羟基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-6-甲基吡啶-2-甲腈；3-甲基-4-7-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基节月青；N-[5-6-氰基-2-甲基吡啶-3-基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酰胺；4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3，5-二氟苄腈；N-[5-4-氰基-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]-2，2-二氟环丙烷-1-甲酰胺；4-{7-氨基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-3-氯苄腈；4-{7-氨基-[I，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-5-基}-2，3-二氟苄腈；N-[5-2-氯-4-氰基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺;或N-[5-4-氰基-5-氟-2-甲基苯基-[1，2，4]三唑并[I，5-a]吡啶-7-基]乙酰胺；或其药学上可接受的盐。11.一种药物组合物，其包含如权利要求1中要求保护的式（I的化合物或其药学上可接受的盐，连带药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体，以及任选一种或多种其它治疗剂。12.如权利要求11所述的药物组合物，其是PHD抑制剂。13.如权利要求11所述的药物组合物，其是用于治疗急性肾损伤、慢性肾病、急性失代偿性心力衰竭、心脏病发作或外周动脉疾病后的心力衰竭的药剂。14.如权利要求1中要求保护的式⑴的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。15.如权利要求1中要求保护的式（I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性肾损伤、慢性肾病、急性失代偿性心力衰竭、心脏病发作或外周动脉疾病后的心力衰竭。16.—种在患者中抑制PHD的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1中要求保护的式I的化合物或其药学上可接受的盐。17.—种治疗急性肾损伤、慢性肾病、急性失代偿性心力衰竭、心脏病发作或外周动脉疾病后的心力衰竭的方法，其包括对有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1中要求保护的式I的化合物或其药学上可接受的盐。18.如权利要求1中要求保护的式（I的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗急性肾损伤、慢性肾病、急性失代偿性心力衰竭、心脏病发作或外周动脉疾病后的心力衰竭的药物。

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