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申请/专利权人:西藏海思科制药有限公司
摘要:本发明涉及一种通式I所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,及其中间体,以及在HPK1激酶相关疾病如癌症中的用途。B‑L‑KI。
主权项:一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶,其中,化合物选自通式I所示的化合物, B-L-KI;L选自键或-C1-50烃基-,所述烃基中有0至20个亚甲基单元任选进一步被-Ak-、-Cy-替换;每个-Ak-各自独立地选自-CH2q-、-CH2q-O-、-O-CH2q-、-CH2q-NRL-、-NRL-CH2q-、-CH2q-NRLC=O-、-NRLCH2qC=O-、-CH2q-C=ONRL-、-C=O-、-C=O-CH2q-NRL-、-C≡Cq-、-CH=CH-、-SiRL2-、-SiOHRL-、-SiOH2-、-P=OORL-、-P=ORL-、-S-、-S=O-、-S=O2-或者键,所述的-CH2-任选进一步被0至2个选自H、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基的取代基所取代;q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6;RL各自独立的选自H、C1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基,所述杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;每个-Cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基,所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、=O、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子,当杂原子选自S时,任选进一步被0、1或2个=O取代;B选自Z1、Z2或Z3各自独立的选自S、Se、N、NRz或CRz;Rz选自H、卤素、氰基、OH、NH2、-NHC1-6烷基、-NC1-6烷基2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或3至8元杂环基,所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子;作为选择,任意两个Rz直接连接,形成C4-8碳环或者4至8元杂环,所述的碳环或者杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子;R1选自H、卤素、氰基、NRa1Ra2、ORa1、-SO2-NRa1Ra2、-NRa1SO2-Ra2、-SO2-Ra2、-NRa1C=O-Ra2、C1-6烷基、C3-10碳环或3至10元杂环,所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代,所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子; Ra1、Ra2各自独立的选自H、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10碳环、-C1-4烷基-3至10元杂环、C3-10碳环或3至10元杂环,所述的烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代,所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子;R2选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、C1-6烷基的取代基所取代;X1选自O、S、NRx,X2选自N、CRx;Rx各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基,所述的烷基、烷氧基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代;环B1选自苯环或者5至6元杂芳环,所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子;R3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH2、-NHC1-6烷基、-NC1-6烷基2、-NHC3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-6炔基,所述的烷基、烷氧基、环烷基、炔基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH2、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代,所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子;n选自0、1、2、3或4;K选自Q各自独立地选自键、-O-、-S-、-CH2-、-NRq-、-CO-、-NRqCO-、-CONRq-或3-12元杂环基,所述的杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;Rq选自H或C1-6烷基;A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基,所述杂环或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;F各自独立地选自C3-20碳环基、C6-20芳基、3-20元杂环基或5-20元杂芳基,所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;Rk2各自独立地选自键、-CO-、-SO2-、-SO-或-CRk32-;Rk1或Rk3各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基,所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;或者两个Rk1或两个Rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环,所述碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述杂环含有1至4个选自O、S、N的杂原子;Rk4各自独立地选自H、OH、NH2、CN、CONH2、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基,所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH2、CN、COOH、CONH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;M1选自键、-CH2-C=ONH-或-C=OCH2NH-;M2选自-NHC=O-C1-6烷基、-NHC=O-C3-6环烷基或4-10元杂环基,所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代,所述杂环基含有1至4个选自O、S、N的杂原子;M3选自-NH-或-O-;Rk10选自C1-6烷基,所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、C1-6烷基或C3-6环烷基的取代基所取代;Rk11各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基或-O-C=O-C1-6烷基,所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;Rk12、Rk13各自独立的选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基,所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH2、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代;Rk14选自5-6元杂芳基,所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、 =O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子;G选自6-10元芳基或5-10元杂芳基,所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、CF3、CN、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代,所述杂芳基含有1至4个选自N、O、S的杂原子;n1、n2、n3各自独立的选自0、1、2或3;p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。
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百度查询: 西藏海思科制药有限公司 一种抑制或降解HPK1激酶的化合物及其在医药中的用途
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