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申请/专利权人：百时美施贵宝公司

摘要：根据本公开文本，已经发现与PD‑1结合并且能够抑制PD‑1与PD‑L1的相互作用的大环化合物。这些大环化合物展现出体外免疫调节功效，从而使它们成为治疗包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的治疗候选物。

主权项：1.一种式I的化合物： 或其药学上可接受的盐，其中：R1选自C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C1-C6烷基；C1-C6烷基氨基C1-C6烷基；C1-C6烷基羰基氨基C1-C6烷基；氨基C1-C6烷基；氨基羰基C1-C6烷基；芳基C1-C6烷基；芳基羰基氨基C1-C6烷基；羧基C1-C6烷基；氰基C1-C6烷基；杂芳基C1-C6烷基；杂环基C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；NH2CXNHC1-C6烷基，其中X是O或NH；和H2NCXNC-，其中NC表示氮杂环丁烷、哌啶或吡咯烷环；其中所述芳基C1-C6烷基和所述芳基羰基氨基C1-C6烷基的芳基部分以及所述杂芳基C1-C6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基、C2-C6炔氧基、氨基羰基、任选地被一个或两个羧基取代的芳基、芳基C1-C6烷氧基、羧基、羧基C1-C6烷氧基、卤代基和三氟甲基；R1'是氢或C1-C6烷基；R2选自C1-C6烷氧基C1-C6烷基；芳基C1-C6烷基；叠氮基C1-C6烷基；双羧基CHC1-C6烷基；羧基C1-C6烷基；和杂芳基C1-C6烷基；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分以及所述杂芳基C1-C6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氨基、C2-C6炔氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、氨基羰基、任选地被一个或两个羧基取代的芳基、芳基C1-C6烷氧基、芳基羰基、叠氮基、羧基、羧基C1-C6烷氧基、羧基C1-C6烷基、氰基、卤代基、卤代C1-C6烷氧基、羟基、硝基和三氟甲基；R2'是氢或C1-C6烷基；R3选自C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基羰基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、芳基C1-C3烷基、羧基C1-C6烷基、呋喃基C1-C3烷基、羟基C1-C6烷基、HOSO2C1-C3烷基、CH3SO2NHCOC1-C3烷基和四唑基C1-C3烷基；其中所述芳基C1-C3烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个氨基C1-C3烷基取代；R4选自芳基C1-C6烷基和杂芳基C1-C6烷基，其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分以及所述杂芳基C1-C6烷基的杂芳基部分任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨基、氰基、C1-C6氟烷基、卤代基和羟基；R5选自C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C1-C6烷基；芳基；芳基C1-C6烷基；氰基C1-C6烷基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C6烷基；氟C1-C6烷基；杂芳基C1-C6烷基；和羟基C1-C6烷基；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分以及所述杂芳基C1-C6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：C2-C6炔氧基、氨基、氨基C1-C6烷基、氨基羰基、芳基、芳基C1-C6烷氧基、芳氧基、羧基C1-C6烷氧基、氰基、C3-C6环烷基氧基、羧基、卤代基、杂芳基和羟基，其中所述芳基进一步任选地被一个、两个或三个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基氨基、羧基和羟基的基团取代；R6选自芳基-芳基C1-C3烷基、芳基-杂芳基C1-C3烷基、杂芳基-芳基C1-C3烷基和杂芳基-杂芳基C1-C3烷基；其中每个芳基和每个杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨基、氰基、C1-C6氟烷基、卤代基和羟基；R7选自氢；C1-C6烷基；C1-C6烷基羰基氨基C1-C6烷基；C2-C6炔基；氨基C1-C6烷基；氨基羰基C1-C6烷基；芳基；芳基C1-C6烷基；羧基C1-C6烷基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C6烷基；卤代芳基羰基氨基C1-C6烷基；杂芳基C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；和NH2CXNHC1-C6烷基，其中X是O或NH；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分和所述杂芳基C1-C6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：C2-C6炔氧基、芳基C1-C6烷氧基、羧基、羧基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和羟基；R8选自C1-C6烷基；C1-C6烷基羰基氨基C1-C6烷基；氨基C1-C6烷基；C7H15O6氨基C1-C6烷基；氨基羰基C1-C6烷基；芳基C1-C6烷基；羧基C1-C6烷基；杂环基；杂芳基C1-C6烷基；和羟基C1-C6烷基；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分和所述芳基羰基氨基C1-C6烷基任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自氨基C1-C6烷基、卤代基和羟基的基团取代；R8'是氢，或者R8和R8'与它们所附接的原子一起形成C3-C8环烷基环；R9选自C1-C6烷基；芳基C1-C6烷基；和C3-C8环烷基C1-C6烷基；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自卤代基和羟基的基团取代；R10选自C1-C6烷基；C2-C6炔基；氨基C1-C6烷基；氨基羰基C1-C6烷基；芳基C1-C6烷基；羧基C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；C7H15O6氨基C1-C6烷基；C1-C6烷基羰基氨基C1-C6烷基；杂芳基C1-C6烷基；和NH2CXNHC1-C6烷基，其中X是O或NH；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自C2-C6炔氧基和芳基C1-C6烷氧基的基团取代；R11选自C1-C8烷基；芳基C1-C6烷基；C3-C8环烷基C1-C6烷基；和杂芳基C1-C6烷基；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氨基、氨基C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基氰基、卤代基、羟基和三氟甲基；R12选自C1-C6烷基、C2-C6炔基、芳基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基和羟基C1-C6烷基；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自C2-C6炔氧基和芳基C1-C6烷氧基的基团取代；R13选自C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、氨基羰基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、卤代芳基羰基氨基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和NH2CXNHC1-C6烷基，其中X是O或NH；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自C2-C6炔氧基和芳基C1-C6烷氧基的基团取代；R14是氨基羰基；羧基；或-CONR14'CR15R15'R15”，其中R14'是氢或C1-C6烷基，或者R15和R14’与它们所附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吗啉、哌嗪、哌啶或吡咯烷环，其中每个环任选地被氨基或羟基取代；R15选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氨基C1-C6烷基、C2-C6炔基、氨基C1-C6烷基、氨基羰基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、叠氮基C1-C6烷基、羧基、羧基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和NH2CXNHC1-C6烷基，其中X是O或NH；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自芳基C1-C6烷氧基和羟基的基团取代；R15'是氢或C1-C6烷基；或者R15和R15'与它们所附接的原子一起形成C3-C8环烷基环；并且R15”是氢、氨基羰基、羧基或-CH2nCONHCHR16R16'；其中n是0、1或2；R16选自氢、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基C2-C6炔基、C2-C6炔基、氨基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、羧基、羧基C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和NH2CXNHC1-C6烷基，其中X是O或NH；其中所述芳基C1-C6烷基的芳基部分和所述杂芳基任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自C1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基和羟基的基团取代；并且R16'是氢、C1-C6烷基、氨基羰基、羧基或-CH2mCONHCHR17R17'；其中m是0、1或2；R17是C2-C6炔基；并且R17'是氨基羰基或羧基；并且Ra是氢或C1-C6烷基；或者R1和Ra与它们所附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪或吡咯烷环，其中每个环任选地被氨基或羟基取代。

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