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申请/专利权人：北京大学深圳研究生院

摘要：本发明涉及一种环孢素衍生物的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：提供环孢素衍生物的前体流体、碱性流体和ClCH2OCOCl溶液；将所述前体流体、所述碱性流体进行预混合，得到预混液；将所述预混液输入第一反应室进行反应，制备第一反应液；将所述第一反应液输入第二反应室，与CO2流体进行反应，制备第二反应液；收集所述第二反应液；将所述第二反应液与所述ClCH2OCOCl溶液进行反应。该合成方法产率高，且工业安全性高、重现性好、操作简单，易于规模制备。

主权项：1.一种环孢菌素1，3位衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：合成环孢素衍生物H；所述环孢素衍生物H与化合物CH2=CH-R进行烯烃复分解反应，制备中间体H-1；所述中间体H-1经不对称氢化反应制备中间体H-2；所述中间体H-2经氢化反应制备所述环孢菌素1，3位衍生物；所述中间体H-1具有如下式（III-1）所示结构通式： （III-1）；所述中间体H-2具有如下式（III-2）所示结构通式： （III-2）；所述环孢菌素1，3位衍生物具有如下式（IV）所示结构通式： （IV）；其中，B选自：-CH3、-CH2CH3、-CHOHCH3、-CHCH32和-CH2CH2CH3；C’选自：-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；D选自：-CH2CHCH32、-CH2COHCH32、-CHCH3CH2CH3和-CH2CH2-[4-2-CH3OCH2CH2-1-R3]；R3为哌嗪基；R选自：-CH2CH2CH2NHC=OCH3、-CH2CH2CH2COOH或如下基团： ；所述环孢素衍生物H具有如下式（I）所示结构通式： 式（I）其中，A选自：-CH2CH=CHRa、-CH=CH-CH=CHRa和-CH2CH2Ra，Ra选自：-CH3、-CH2SH、-CH2S-R1、-CH2-COOR1’、-COOR1’、-R2-COOR1’和CH2-R2-COOR1’；R1为C1~C6烷基，R2为C1~C6烷氧基,R1’为H、铵盐或C1~C6烷基；所述环孢素衍生物H的合成方法包括如下步骤：提供前体流体、碱性流体和ClCH2OCOCl溶液；所述前体的结构如通式（II）所示： 式（II）将所述前体流体、所述碱性流体进行预混合，得到预混液；将所述预混液输入第一反应室进行反应，制备第一反应液；将所述第一反应液输入第二反应室，与CO2流体进行反应，制备第二反应液；收集所述第二反应液；将所述第二反应液与所述ClCH2OCOCl溶液进行反应。

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