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一种奥扎莫德中间体的制备方法 

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申请/专利权人:偶极医药科技(徐州)有限公司

摘要:本发明公开了一种奥扎莫德中间体的制备方法,其包括4‑氰基茚肟的合成、N‑4‑氰基‑3H‑茚‑1‑基‑乙酰胺的合成、N‑4‑氰基茚满‑1‑基‑乙酰胺的合成、S‑1‑氨基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈的合成四个步骤,其具有原料易得且价格便宜、反应条件温和、无危险中间体和不稳定中间体生成、手性选择性好的优点。

主权项:1.一种奥扎莫德中间体的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:4-氰基茚肟的合成:将盐酸羟胺、醋酸钠和甲醇加热搅拌,然后加入4-氰基-1-茚酮,升温至回流,保温处理;减压脱溶后,加入去离子水中,室温下搅拌1h,过滤,去离子水冲淋滤饼,干燥后得到4-氰基茚肟,其中,加热搅拌的加热方式为水浴加热,加热搅拌的温度保持在25℃;N-4-氰基-3H-茚-1-基-乙酰胺的合成:投入4-氰基茚肟、碘化钾、连二亚硫酸钠、FeOAc2和二氯乙烷,搅拌混匀后,加入乙酸酐、乙酸,加热后保温,降至室温后,调节pH为碱性,加乙酸乙酯萃取,随后用饱和食盐水盐洗,然后用无水MgSO4干燥,减压脱溶后得到粗品,重结晶后得到N-4-氰基-3H-茚-1-基-乙酰胺;其中,按照摩尔量的比,所述4-氰基茚肟:碘化钾:连二亚硫酸钠:FeOAc2:乙酸酐、乙酸=60:25:120.61:2.87:123.42:179.85;N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺的合成:在加压釜中加入N-4-氰基-3H-茚-1-基-乙酰胺、铑催化剂[RhCOD2]BF4和手性膦配体和无水甲醇,随后使用氢气置换3次或5次然后在室温下使用氢气进行加压至200psi,保温保压24h,过滤后,减压脱溶得到N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺,其中,所述手性膦配体为S,S-Me-BPE、S,S-Me-Duphos;所述N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺的合成中,按照质量比,当使用的手性膦配体为S,S-Me-BPE时,所述N-4-氰基-3H-茚-1-基-乙酰胺:铑催化剂[RhCOD2]BF4:S,S-Me-BPE=6000:24:16;所述N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺的合成中,按照质量比,当使用的手性膦配体为S,S-Me-Duphos时,所述N-4-氰基-3H-茚-1-基-乙酰胺:铑催化剂[RhCOD2]BF4:S,S-Me-Duphos=6000:24:19;S-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成:投入N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺和乙醇,加入浓盐酸,升温至回流,保温12h;减压脱溶,加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液;其中,按照质量体积比,所述N-4-氰基茚满-1-基-乙酰胺:乙醇:浓盐酸=5g:100mL:100mL;分液,水相使用乙酸乙酯萃取,合并有机相,减压脱溶得粗品;粗品通过乙酸乙酯石油醚层析后得奥扎莫德中间体:S-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈;所述制得奥扎莫德中间体的化学式为:

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