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申请/专利权人：上海上药杏灵科技药业股份有限公司

摘要：本发明提供一种银杏酮酯胶囊。本发明进一步提供了一种银杏酮酯胶囊的制备方法及其应用。本发明提供的一种银杏酮酯胶囊及其制备方法，通过优选的制备步骤及其条件，能够获得具有优质的银杏酮酯胶囊。相比常规方法制备的银杏酮酯胶囊，其质量稳定、不合格率低，不同批次的银杏酮酯胶囊一致性好。特别是，银杏酮酯胶囊能够有效控制银杏酸，防止在银杏酮酯胶囊中使用高银杏酸的原料，从而有效提高银杏酮酯胶囊的安全性。

主权项：1.一种银杏酮酯胶囊的制备方法，包括以下步骤：A按组分配比，取淀粉分成淀粉第一部分和淀粉第二部分，将淀粉第二部分制成淀粉浆，再将银杏酮酯原料、糊精、淀粉第一部分、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠进行预混，喷入淀粉浆后制粒、干燥；B将制粒、干燥获得的颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁进行混合；C将混合获得的颗粒进行胶囊填充，即得所需银杏酮酯胶囊；步骤A中，所述银杏酮酯原料的制备方法，包括以下步骤：a选取干燥的银杏苗圃叶，将其粉碎后获得的碎银杏叶，加60％乙醇水溶液进行加热回流提取2次，每次3小时，滤过，获得第一滤液，再将滤过后残留的药渣，加水进行加热回流提取1次，提取时间为0.5小时，滤过，获得第二滤液，将第二滤液与第一滤液合并浓缩成稠膏，用加热至60-100℃的纯化水溶解，静置冷却，滤过，获得滤液；b将滤液浓缩至相对密度为1.04-1.08且无醇味，再加入银杏叶粉末的1.5-2.5倍量的纯化水，在5-7℃的冷却水中夹层冷却12-24h，取上清液以14000转分钟的转速离心，获得离心液，每3-5L上清液的离心时间为0.75-1.25min；c将离心液上大孔树脂柱，先用纯化水正洗1.5小时，再反洗1小时，然后依次用18％乙醇水溶液、30％乙醇水溶液及50％乙醇水溶液洗脱，分别获得18％乙醇洗脱液、30％乙醇洗脱液及50％乙醇洗脱液，即为第一洗脱液；在第一洗脱液中，50％乙醇洗脱液为高浓度溶剂第一洗脱液，18％乙醇洗脱液与30％乙醇洗脱液的合并液为低浓度溶剂第一洗脱液；d将低浓度溶剂第一洗脱液，浓缩至无醇味，上聚酰胺柱，采用聚酰胺柱体积的1倍的纯化水进行正洗后，用乙醇洗脱，获得乙醇洗脱液，即为第二洗脱液；e将第二洗脱液与高浓度溶剂第一洗脱液合并浓缩至无醇味，浓缩液用环己烷萃取后，弃去环己烷萃取液，再将浓缩液喷雾干燥，或者将浓缩液浓缩成稠膏、真空干燥，干燥物粉碎，过100目筛，在总混机中以11转分钟速度混合2小时，即得所需银杏酮酯原料；所述银杏酮酯胶囊的组分配比，按重量份计，包括如下：银杏酮酯原料35-45份；糊精35-45份；淀粉80-100份；低取代羟丙纤维素15-25份；羧甲淀粉钠6-10份；硬脂酸镁1-3份；所述银杏酮酯胶囊，以胶囊每粒装载重量0.2g计，符合下列条件：1芦丁的含量≤1.28mg粒；2槲皮素的含量≤0.152mg粒；3白果内酯的含量为1.44-1.92mg粒；4银杏内酯J的含量为0.12-0.20mg粒；5乙醇残留的含量≤0.08mg粒；6双黄酮的含量≤0.004mg粒，所述双黄酮包括穗花杉双黄酮、7-去甲基银杏双黄酮、白果双黄酮；7染料木苷的含量为0，银杏内酯M的含量为0；所述银杏酮酯胶囊中总黄酮醇苷含量为12.0-14.0mg粒；所述银杏酮酯胶囊中槲皮素与山柰素的色谱峰面积比为0.8-1.2，异鼠李素与槲皮素的色谱峰面积比＞0.15；所述银杏酮酯胶囊中总银杏酸的含量≤1μg粒，所述银杏酮酯胶囊中总银杏酸以银杏酸C13:0、银杏酸C15:1、银杏酸C17:1的总量计；所述银杏酮酯胶囊中总黄酮含量以芦丁计，为17.6-22mg粒；所述银杏酮酯胶囊中萜类内酯含量以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C的总量计，为3.6-4.8mg粒。

全文数据：一种银杏酮酯胶囊及其制备方法技术领域[0001]本发明属于中药技术领域，涉及一种银杏酮酯胶囊及其制备方法。背景技术[0002]随着中国人口老龄化程度的不断加剧，人们对心脑血管疾病防治意识逐渐增强。银杏叶为银杏科植物银杏的干燥叶，性甘，苦，涩，平，归心、肺经，《中药志》中记载银杏叶能“敛肺气，平咳喘，止带浊”。银杏酮酯是我国自主研发的银杏叶提取物产品，它是银杏科植物银杏GinkgobilobaL.的干燥叶经加工制成的提取物。银杏酮酯包括有多种形式的制剂，其中，银杏酮酯胶囊为硬胶囊，内容物为浅黄色至棕褐色的颗粒和粉末;气微，味微苦，主要用于治疗血瘀型胸痹及血瘀型轻度脑动脉硬化引起的眩晕、冠心病、心绞痛，活血化瘀，疗效显著。由于银杏酮酯胶囊的显著疗效，市场上相关产品在生产过程中掺假、掺杂现象严重，具体如人为添加槲皮素等黄酮苷元，使测得的总黄酮醇苷含量结果明显增高，从而表面上符合银杏酮酯胶囊的技术要求，实际影响药品内在质量。同时，市场上相关产品中银杏酸含量没有得到有效控制，会添加高银杏酸的原料，存在一定的安全风险。而现有的制法及其质量标准具有局限性，难以保证银杏酮酯胶囊的质量稳定，使银杏酮酯胶囊的不合格率高。为保证不同批次的银杏酮酯胶囊一致性，需要对银杏酮酯胶囊进行进一步的研究与探讨。发明内容[0003]鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种银杏酮酯胶囊及其制备方法，用于解决现有技术中缺乏质量稳定、不合格率低的银杏酮酯胶囊的问题。[0004]为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种银杏酮酯胶囊，由银杏酮酯原料与辅料混合后制粒装入胶囊而得，以胶囊每粒装载重量〇.2g计，符合下列条件：[0005]1芦丁C27H3〇016，CAS号为153-18-4的含量彡1.60mg粒；[0006]2槲皮素C15H1Q〇7，CAS号为117-39-5的含量彡0·160mg粒；[0007]3白果内酯C15H18O8，CAS号为33570-04-6的含量为1.04-2.08mg粒；[0008]4银杏内酯了扣2出24〇1，〇厶3号为107438-79-9的含量为0.04-〇.2〇11^粒；[0009]5乙醇残留的含量彡h2mg粒；[0010]6双黄酮的含量彡0.008mg粒，所述双黄酮包括穗花杉双黄酮Amentoflavone，C30H18O10，CAS号为1617-53-4、7-去甲基银杏双黄酮BiIobetin，C31H2〇〇i。，CAS号为52卜32-4、白果双黄酮Ginkgetin，C32H22〇iq，CAS号为481-46-9;[0011]7染料木苷®enistin，CAS号为529-59-9的含量为0，银杏内酯MginkgolideM，CAS号为15291-78-8的含量为0。[0012]优选地，所述芦丁的含量0.15。[0032]所述银杏酮酯胶囊中银杏黄酮水解后生成3种苷元槲皮素、山柰素和异鼠李素）具有一定比例关系，该比例关系可在一定程度反映产品原料及工艺正常，可用以控制产品质量。按现有总黄酮醇苷含量测定方法计算槲皮素与山柰素、异鼠李素与槲皮素的色谱峰面积比。[0033]优选地，所述银杏酮酯胶囊的指纹图谱包括符合如图1所示的4个共有指纹峰:所述1号峰为芦丁的指纹峰，所述6号峰为槲皮素的指纹峰，所述7号峰为山柰素的指纹峰，所述8号峰为异鼠李素的指纹峰。[0034]优选地，所述银杏酮酯胶囊的指纹图谱与供试品的色谱图的相似度多0.90。当供试品与银杏酮酯胶囊的指纹图谱进行相似度比较，按照《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2.0版计算。[0035]上述银杏酮酯胶囊中的芦丁含量、槲皮素含量、白果内酯含量、银杏内酯J含量、总黄酮醇苷含量、萜类内酯含量、银杏酮酯胶囊的指纹图谱均按中国药典2015年版四部通则0512中高效液相色谱法进行测定。双黄酮含量、总银杏酸含量、银杏内酯M含量、染料木苷含量按照高效液相色谱-质谱法进行测定。[0036]上述％均为质量百分比。[0037]本发明第二方面提供一种银杏酮酯胶囊的制备方法，按组分配比，将银杏酮酯原料、糊精、淀粉、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠，混匀、制颗粒、干燥，再加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，即得所需银杏酮酯胶囊。[0038]较佳地，所述银杏酮酯胶囊的制备方法，包括以下步骤：[0039]A按组分配比，取淀粉分成淀粉第一部分和淀粉第二部分，将淀粉第二部分制成淀粉浆，再将银杏酮酯原料、糊精、淀粉第一部分、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠进行预混，喷入淀粉浆后制粒、干燥；[0040]B将制粒、干燥获得的颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁进行混合；[0041]C将混合获得的颗粒进行胶囊填充，即得所需银杏酮酯胶囊。[0042]优选地，步骤A中，所述淀粉为玉米淀粉。[0043]优选地，步骤A中，所述淀粉楽；为玉米淀粉楽；。所述淀粉楽;作为黏合剂用于制粒。[0044]更优选地，所述玉米淀粉浆是将淀粉第二部分加水搅拌均匀后过筛制得。[0045]进一步优选地，所述玉米淀粉浆是将淀粉第二部分加常温水搅拌后，再加入沸腾水搅拌均匀后过筛制得。[0046]最优选地，所述常温水和沸腾水均为纯化水。[0047]进一步优选地，所述淀粉第二部分与水加入的质量之比为6:230-250。更优选地，所述淀粉第二部分与水加入的质量之比为6:240。[0048]进一步优选地，所述过筛的筛孔目数为70-90目。最优选地，所述过筛的筛孔目数为80目。[0049]优选地，步骤A中，所述淀粉中淀粉第二部分的用量为少量。只要能够制成淀粉浆的淀粉用量即可，淀粉第二部分没有严格的用量范围。[0050]更优选地，所述淀粉第二部分的用量不超过所述淀粉用量的10wt%。[0051]优选地，步骤A中，所述预混、制粒、干燥在沸腾干燥机中进行。所述沸腾干燥机为常规使用的沸腾干燥机，可从市场上购买获得。[0052]更优选地，所述沸腾干燥机的出风温度为35-45Γ，进风温度为80-105°C。[0053]进一步优选地，所述沸腾干燥机的出风温度为35°C，进风温度为95°C。[0054]优选地，步骤A中，所述预混的时间为10-12分钟。[0055]优选地，步骤A中，所述喷入淀粉浆时的物料温度为54-56Γ。更优选地，所述喷入淀粉的物料温度为55°C。[0056]优选地，步骤A中，所述喷入淀粉浆的喷雾压力为0.25-0.35MPa。[0057]优选地，步骤A中，所述喷入淀粉浆的喷浆转速为40-60转分钟。[0058]优选地，步骤A中，所述制粒的振荡时间为110-130秒，振荡频率5-8次。更优选地，所述制粒的振荡时间为120秒，振荡频率6-7次。[0059]优选地，步骤A中，所述干燥的停止干燥物料温度为60-64°C。更优选地，所述干燥的停止干燥物料温度为62°C。所述停止干燥物料温度是指，进行干燥时，达到物料设定温度即停止干燥。[0060]优选地，步骤A中，所述干燥的时间为15-30分钟。[0061]优选地，步骤B中，所述过筛整粒的筛孔目数为14-18目。更优选地，所述过筛整粒的筛孔目数为16目。[0062]优选地，步骤B中，所述混合在混合机中进行。所述混合机为常规使用的混合机，可从市场上购买获得。[0063]更优选地，所述混合机为多向运动混合机。[0064]优选地，步骤B中，所述混合的转速为20-25转分钟。[0065]优选地，步骤B中，所述混合的时间为5-6分钟。[0066]优选地，步骤C中，所述胶囊为明胶空心胶囊。[0067]优选地，步骤C中，所述胶囊的尺寸为蓝头白身的2号胶囊，胶囊重量为0.0612g粒。[0068]优选地，步骤C中，所述胶囊填充在胶囊填充机上进行。所述胶囊填充机为常规使用的胶囊填充机，可从市场上购买获得。[0069]优选地，步骤C中，所述胶囊填充后还要进行灯检、磨光。[0070]更优选地，灯检要求填充后的胶囊无梅花头、绉皮、缺口、瘪头、气泡、空粒，并不得有粘连、变形和破裂现象。[0071]更优选地，所述磨光在磨光机上进行。所述磨光机为常规使用的磨光机，可从市场上购买获得。[0072]优选地，所述银杏酮酯胶囊的组分配比，按重量份计，包括如下：[0073]银杏酮酯原料35-45份；[0074]糊精35-45份；[0075]淀粉80-100份；[0076]低取代羟丙纤维素15-25份；[0077]羧甲淀粉钠6-10份；[0078]硬脂酸镁1-3份。[0079]更优选地，所述银杏酮酯胶囊的组分配比，按重量份计，包括如下：[0080]银杏酮酯原料40份；[0081]糊精40份；[0082]淀粉90份；[0083]低取代羟丙纤维素20份；[0084]羧甲淀粉钠8份；[0085]硬脂酸镁2份。[0086]更优选地，所述低取代羟丙纤维素的CAS号为9004-65-3或78214-41-2。[0087]更优选地，所述银杏酮酯原料为银杏叶。[0088]进一步优选地，所述银杏叶为干燥的银杏苗圃叶。所述银杏苗圃叶即非成树银杏叶，其以采摘银杏叶为种植目的。[0089]更进一步优选地，所述干燥条件为:干燥温度为140-160°C，干燥时间为6-15分钟。[0090]更进一步优选地，所述银杏苗圃叶符合下列要求：[0091]a总黄酮醇苷含量彡0.85%;[0092]b萜类内酯含量彡0.40%;[0093]c总灰分含量彡10.0%;[0094]d酸不溶性灰分含量0.15;[0097]g杂质含量彡2.0%;[0098]h水分含量彡12.0%;[0099]i二氧化硫残留量彡150mgkg。[0100]所述银杏苗圃叶中总黄酮醇苷、萜类内酯的定义同上述银杏酮酯胶囊。所述银杏苗圃叶中黄酮苷元色谱峰面积比（即槲皮素、山柰素、异鼠李素之间的色谱峰面积比）的定义同上述银杏酮酯胶囊。[0101]所述银杏苗圃叶中总灰分含量和酸不溶性灰分含量按中国药典2015年版四部通则2302中记载的灰分测定法进行测定。所述银杏苗圃叶中浸出物含量按中国药典2015年版四部通则2201中记载的浸出物测定法进行测定。所述银杏苗圃叶中杂质含量按中国药典2015年版四部通则2301中记载的杂质测定法进行测定。所述银杏苗圃叶中水分含量按中国药典2015年版四部通则0832中记载的水分测定法进行测定。所述银杏苗圃叶中二氧化硫残留量按中国药典2015年版四部通则2331中记载的二氧化硫残留量测定法进行测定。[0102]优选地，所述银杏酮酯原料的制备方法，包括以下步骤：[0103]1将碎银杏叶加乙醇水溶液进行加热回流提取后滤过，获得滤液；[0104]2将滤液浓缩后水沉，取上清液离心，获得离心液；[0105]3将离心液上大孔树脂柱后进行水洗、溶剂洗脱，获得第一洗脱液，所述第一洗脱液包括低浓度溶剂第一洗脱液和高浓度溶剂第一洗脱液；[0106]4将低浓度溶剂第一洗脱液上聚酰胺柱后进行水洗、乙醇洗脱，获得第二洗脱液；[0107]5将第二洗脱液与高浓度溶剂第一洗脱液合并浓缩，再萃取、干燥、粉碎、过筛、混合，即得所需银杏酮酯原料。[0108]更优选地，步骤1中，所述碎银杏叶为将银杏叶粉碎后获得的碎银杏叶。[0109]更优选地，步骤1中，所述滤液的获得，包括以下步骤：[0110]A将碎银杏叶加60%乙醇水溶液进行加热回流提取后滤过，获得第一滤液；[0111]B再将步骤A滤过后残留的药渣加水进行加热回流提取后滤过，获得第二滤液；[0112]C将步骤B中的第二滤液与步骤A中的第一滤液合并浓缩成稠膏，溶解，静置冷却，滤过，即获得所需滤液。[0113]更优选地，步骤A中，所述加热回流提取的条件为:提取次数:2次;每次提取时间：3小时。[0114]更优选地，步骤B中，所述加热回流提取的条件为:提取次数：1次;每次提取时间：0.5小时。[0115]更优选地，步骤B中，所述水为纯化水。[0116]更优选地，步骤C中，所述合并浓缩选自合并后浓缩的方式或浓缩后合并的方式中的一种。所述合并后浓缩的方式是将第二滤液与第一滤液进行合并后再进行浓缩。所述浓缩后合并的方式是将第一滤液先开始浓缩，再加入第二滤液合并后继续浓缩。[0117]更优选地，步骤C中，所述溶解为采用热水溶解。所述热水为加热至60_100°C的纯化水。[0118]优选地，步骤2中，所述滤液浓缩至无醇味。[0119]优选地，步骤2中，所述滤液浓缩后的相对密度为1.04-1.08。[0120]优选地，步骤2中，所述水沉中加入的纯化水为银杏叶粉末的1.5-2.5倍量。具体的，所述加入的纯化水为银杏叶粉末的1.5-2.5倍量是指，每Ig的银杏叶粉末中加入纯化水1·5-2·5ml〇[0121]优选地，步骤2中，所述水沉是在5-7°C的冷却水中夹层冷却12-24h。[0122]优选地，步骤2中，所述离心条件为:离心转速为13000-15000转分钟，每3-5L上清液的离心时间为0.75-1.25min。[0123]更优选地，所述离心条件为:离心转速为14000转分钟，每3-5L上清液的离心时间为1·OOmin。[0124]步骤2中，上述浓缩、水沉、离心能够保证本发明中的银杏酮酯原料的质量条件优化，从而使银杏酮酯胶囊质量更好。[0125]优选地，步骤3中，所述水洗为先用纯化水正洗1-2小时，再反洗0.5-1.5小时。所述水洗能够保证本发明中的银杏酮酯原料中银杏酸、炽灼残渣等质量条件优化，使银杏酮酯胶囊质量更好。[0126]更优选地，所述水洗为先用纯化水正洗1.5小时，再反洗1小时。[0127]优选地，步骤3中，所述溶剂洗脱为依次用18%乙醇水溶液、30%乙醇水溶液及50%乙醇水溶液洗脱，分别获得18%乙醇洗脱液、30%乙醇洗脱液及50%乙醇洗脱液。[0128]优选地，步骤3中，所述高浓度溶剂第一洗脱液为50%乙醇洗脱液。[0129]优选地，步骤3中，所述低浓度溶剂第一洗脱液为18%乙醇洗脱液与30%乙醇洗脱液的合并液。[0130]优选地，步骤4中，所述水洗为采用聚酰胺柱体积的0.5-2倍的纯化水进行正洗。更优选地，所述水洗为采用聚酰胺柱体积的1倍的纯化水进行正洗。所述水洗能够进一步去除银杏酮酯中包括银杏酸在内的杂质。[0131]优选地，步骤4中，所述低浓度溶剂第一洗脱液在上聚酰胺柱前要浓缩至无醇味。[0132]优选地，步骤4中，所述第二洗脱液为乙醇洗脱液。[0133]优选地，步骤5中，所述合并浓缩选自合并后浓缩的方式或浓缩后合并的方式中的一种。所述合并后浓缩的方式是将第二洗脱液与高浓度溶剂第一洗脱液进行合并后再进行浓缩。所述浓缩后合并的方式是将高浓度溶剂第一洗脱液先开始浓缩，再加入第二洗脱液合并后继续浓缩。[0134]优选地，步骤5中，所述浓缩至无醇味。[0135]优选地，步骤5中，所述萃取为采用环己烷作为溶剂的萃取。所述萃取后弃去环己烧萃取液。[0136]优选地，步骤5中，所述干燥选自喷雾干燥或真空干燥中的一种。[0137]更优选地，所述真空干燥前需要将浓缩液浓缩成稠膏。[0138]优选地，步骤5中，所述过筛为过80-100目筛。更优选地，所述过筛为过90-100目筛。最优选地，所述过筛为过100目筛。所述过筛能够保证本发明中的银杏酮酯原料的粒度更加细，使银杏酮酯胶囊质量更好。[0139]优选地，步骤5中，所述混合的条件为:混合设备：总混机;混合速度：10-12转分钟;混合时间：1.5-2.5小时。所述混合能够保证本发明中的银杏酮酯原料的均匀度更好，使银杏酮酯胶囊质量更好。[0140]更优选地，所述混合的条件为：混合设备：总混机；混合速度：11转分钟；混合时间：2小时。[0141]本发明第三方面提供一种银杏酮酯胶囊的制备方法在制备银杏酮酯胶囊中的用途。[0142]如上所述，本发明提供的一种银杏酮酯胶囊及其制备方法，通过优选的制备步骤及其条件，能够获得具有优质的银杏酮酯胶囊。相比常规方法制备的银杏酮酯胶囊，其质量稳定、不合格率低，不同批次的银杏酮酯胶囊一致性好。特别是，银杏酮酯胶囊能够有效控制银杏酸，防止在银杏酮酯胶囊中使用高银杏酸的原料，从而有效提高银杏酮酯胶囊的安全性。附图说明[0143]图1显示为本发明中银杏酮酯胶囊的指纹图谱，其中，1:芦丁;6:槲皮素；7:山柰素;8:异鼠李素。具体实施方式[0M4]下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。[0145]以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。[0146]须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置;所有压力值和范围都是指相对压力。以下使用的试剂均为本领域内的常规试剂。以下使用的仪器均为本领域内的常规仪器。[0147]此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备装置前后还可以存在其他设备装置或在这些明确提到的两个设备装置之间还可以插入其他设备装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。[0148]实施例I[0149]选取干燥的银杏苗圃叶，将其粉碎后获得的碎银杏叶，加60%乙醇水溶液进行加热回流提取2次，每次3小时，滤过，获得第一滤液。再将滤过后残留的药渣，加水进行加热回流提取1次，提取时间为0.5小时，滤过，获得第二滤液。将第二滤液与第一滤液合并浓缩成稠膏，合并浓缩可选用合并后浓缩的方式或浓缩后合并的方式，用加热至60_100°C的纯化水溶解，静置冷却，滤过，获得滤液。将滤液浓缩至相对密度为1.04-1.08且无醇味，再加入银杏叶粉末的1.5-2.5倍量的纯化水，在5-7°C的冷却水中夹层冷却12-24h，取上清液以14000转分钟的转速离心，获得离心液。再将离心液上大孔树脂柱，先用纯化水正洗1.5小时，再反洗1小时，然后依次用18%乙醇水溶液、30%乙醇水溶液及50%乙醇水溶液洗脱，分别获得18%乙醇洗脱液、30%乙醇洗脱液及50%乙醇洗脱液，即为第一洗脱液。在第一洗脱液中，50%乙醇洗脱液为高浓度溶剂第一洗脱液，18%乙醇洗脱液与30%乙醇洗脱液的合并液为低浓度溶剂第一洗脱液。再将低浓度溶剂第一洗脱液，浓缩至无醇味，上聚酰胺柱，采用聚酰胺柱体积的1倍的纯化水进行正洗后，用乙醇洗脱，获得乙醇洗脱液，即为第二洗脱液。将第二洗脱液与高浓度溶剂第一洗脱液合并浓缩至无醇味，合并浓缩可选用合并后浓缩的方式或浓缩后合并的方式，浓缩液用环己烷萃取后，弃去环己烷萃取液，再将浓缩液喷雾干燥，或者将浓缩液浓缩成稠膏、真空干燥，干燥物粉碎，过100目筛，在总混机中以11转分钟速度混合2小时，即得所需银杏酮酯原料样品1#。[0150]对照例1[0151]选取常规的银杏叶，将其粉碎后获得的碎银杏叶，加60%乙醇水溶液进行加热回流提取2次，每次3小时，滤过，获得第一滤液。再将滤过后残留的药渣，加水进行加热回流提取1次，提取时间为0.5小时，滤过，获得第二滤液。将第二滤液与第一滤液合并浓缩成稠膏，合并浓缩可选用合并后浓缩的方式或浓缩后合并的方式，用加热至60_100°C的纯化水溶解，静置冷却，滤过，获得滤液。再将滤液上大孔树脂柱，依次用18%乙醇水溶液、30%乙醇水溶液及50%乙醇水溶液洗脱，分别获得18%乙醇洗脱液、30%乙醇洗脱液及50%乙醇洗脱液，即为第一洗脱液。在第一洗脱液中，50%乙醇洗脱液为高浓度溶剂第一洗脱液，18%乙醇洗脱液与30%乙醇洗脱液的合并液为低浓度溶剂第一洗脱液。再将低浓度溶剂第一洗脱液，浓缩至无醇味，上聚酰胺柱，用乙醇洗脱，获得乙醇洗脱液，即为第二洗脱液。将第二洗脱液与高浓度溶剂第一洗脱液合并浓缩至无醇味，合并浓缩可选用合并后浓缩的方式或浓缩后合并的方式，浓缩液用环己烷萃取后，弃去环己烷萃取液，再将浓缩液喷雾干燥，或者将浓缩液浓缩成稠膏、真空干燥，干燥物粉碎，即得所需银杏酮酯原料对照样品1*。[0152]对照例2[0153]将常规的银杏叶、银杏根皮、槐角混合后粉碎，获得的碎银杏，加60%乙醇水溶液进行加热回流提取2次，每次3小时，滤过，获得第一滤液。再将滤过后残留的药渣，加水进行加热回流提取1次，提取时间为0.5小时，滤过，获得第二滤液。将第二滤液与第一滤液合并浓缩成稠膏，合并浓缩可选用合并后浓缩的方式或浓缩后合并的方式，用加热至60_100°C的纯化水溶解，静置冷却，滤过，获得滤液。再将滤液上大孔树脂柱，依次用18%乙醇水溶液、30%乙醇水溶液及50%乙醇水溶液洗脱，分别获得18%乙醇洗脱液、30%乙醇洗脱液及50%乙醇洗脱液，即为第一洗脱液。在第一洗脱液中，50%乙醇洗脱液为高浓度溶剂第一洗脱液，18%乙醇洗脱液与30%乙醇洗脱液的合并液为低浓度溶剂第一洗脱液。再将低浓度溶剂第一洗脱液，浓缩至无醇味，上聚酰胺柱，用乙醇洗脱，获得乙醇洗脱液，即为第二洗脱液。将第二洗脱液与高浓度溶剂第一洗脱液合并浓缩至无醇味，合并浓缩可选用合并后浓缩的方式或浓缩后合并的方式，浓缩液用环己烷萃取后，弃去环己烷萃取液，再将浓缩液喷雾干燥，或者将浓缩液浓缩成稠膏、真空干燥，干燥物粉碎，即得所需银杏酮酯原料对照样品2*。[0154]实施例2[0155]取玉米淀粉26.40kg分为淀粉第一部分和淀粉第二部分，将0.60kg玉米淀粉作为淀粉第二部分加入适量纯化水搅拌均匀置于配浆容器内，再加入沸腾纯化水至24.OOkg搅拌均匀，过80目筛制得淀粉浆。再取银杏酮酯原料样品1#12.60kg、糊精12.OOkg、淀粉第一部分25.80kg、低取代羟丙纤维素6.00kg、羧甲淀粉钠2.40kg，投入沸腾干燥机，启动沸腾干燥机，设定沸腾干燥机的出风温度为35°C，进风温度为95°C，先进行预混10-12分钟，待物料温度加热至55°C时，开启喷液系统控制喷雾压力为0.25-0.35MPa，喷浆转速为40-60转分钟，喷入淀粉浆。然后，在振荡时间为120秒，振荡频率6-7次的条件下进行制粒并且同时干燥，制粒结束后设定物料温度为62°C，到物料设定温度即停止干燥，整个干燥时间为15-30分钟。[0156]将制粒、干燥获得的颗粒，经振荡筛过16目筛后整粒，投入转速为20-25转分钟的多向运动混合机，加入0.60kg硬脂酸镁，混合5-6分钟。将混合获得的颗粒用蓝头白身的2号胶囊进行填充，灌装速度为80-110电位器），填充后的胶囊经灯检无梅花头、绉皮、缺口、瘪头、气泡、空粒，并不得有粘连、变形和破裂现象。将灯检后的胶囊进行磨光。即得所需银杏酮酯胶囊样品1#，银杏酮酯胶囊样品1#每粒装载重量为〇.2g。上述投料量符合质量标准WS3-227Z-028-2002⑵和中国药典2015年版四部的规定，落在银杏酮酯胶囊的组分配比范围内。[0157]实施例3[0158]取玉米淀粉90kg分为淀粉第一部分和淀粉第二部分，将1.80kg玉米淀粉作为淀粉第二部分加入适量纯化水搅拌均匀置于配浆容器内，再加入沸腾纯化水至72.OOkg搅拌均匀，过80目筛制得淀粉浆。再取银杏酮酯原料样品l#40kg、糊精40kg、淀粉第一部分88.20kg、低取代羟丙纤维素20kg、羧甲淀粉钠8kg，投入沸腾干燥机，启动沸腾干燥机，设定沸腾干燥机的出风温度为35°C，进风温度为95°C，先进行预混11分钟，待物料温度加热至55°C时，开启喷液系统控制喷雾压力为0.30MPa，喷浆转速为50转分钟，喷入淀粉浆。然后，在振荡时间为120秒，振荡频率6-7次的条件下进行制粒并且同时干燥，制粒结束后设定物料温度为62°C，到物料设定温度即停止干燥，整个干燥时间为25分钟。[0159]将制粒、干燥获得的颗粒，经振荡筛过16目筛后整粒，投入转速为20-25转分钟的多向运动混合机，加入2kg硬脂酸镁，混合5-6分钟。将混合获得的颗粒用蓝头白身的2号胶囊进行填充，灌装速度为80-110电位器），填充后的胶囊经灯检无梅花头、绉皮、缺口、瘪头、气泡、空粒，并不得有粘连、变形和破裂现象。将灯检后的胶囊进行磨光。即得所需银杏酮酯胶囊样品2#，银杏酮酯胶囊样品2#每粒装载重量为0.2g。上述投料量符合质量标准WS3-227Z-028-2002⑵和中国药典2015年版四部的规定，落在银杏酮酯胶囊的组分配比范围内。[0160]对照例3[0161]取银杏酮酯原料对照样品1*12.60kg、糊精12.00kg、淀粉26.40kg、低取代羟丙纤维素6.00kg、羧甲淀粉钠2.40kg，按常规的银杏酮酯胶囊制备方法，混匀、制颗粒、干燥，加入0.60kg硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，制成胶囊，即得所需银杏酮酯胶囊对照样品1*。银杏酮酯胶囊对照样品1*每粒装载重量为〇.2g。上述投料量符合质量标准WS3-227Z-028-2002⑵和中国药典2015年版四部的规定，落在银杏酮酯胶囊的组分配比范围内。[0162]同时，取银杏酮酯原料对照样品2*12.60kg、糊精12.00kg、淀粉26.40kg、低取代羟丙纤维素6.00kg、羧甲淀粉钠2.40kg，，按常规的银杏酮酯胶囊制备方法，混匀、制颗粒、干燥，加入0.60kg硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，制成胶囊，即得所需银杏酮酯胶囊对照样品2*。银杏酮酯胶囊对照样品2*每粒装载重量为0.2g。上述投料量符合质量标准WS3-227Z-028-2002⑵和中国药典2015年版四部的规定，落在银杏酮酯胶囊的组分配比范围内。[0163]实施例4[0164]将实施例2中制备获得的银杏酮酯胶囊样品1#、对照例3中制备获得的银杏酮酯胶囊对照样品1*和银杏酮酯胶囊对照样品2*，取20粒胶囊内容物，分别混匀，精密称定，研细，取0.5g粉末，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%甲醇-70%乙醇（1:1的混合溶液IOml，振荡提取频率为每分钟500次30分钟，取出，离心，取上清液;或滤过，取续滤液，即得供试品溶液Al、A2、A3。[0165]同时，分别取芦丁对照品、槲皮素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每Iml含芦丁250yg，槲皮素25yg的混合溶液，即得对照品溶液。[0166]将供试品溶液AI、A2、A3与对照品溶液分别精密吸取10μ1，按中国药典2015年版四部通则0512中高效液相色谱法进行测定。高效液相色谱法的条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.4%磷酸溶液为流动相B;按下表1中的规定进行梯度洗脱;检测波长为400nm。理论板数按芦丁峰计算应不低于8000。[0167]表1[0168][0169]经测定可知，银杏酮酯胶囊样品1#中芦丁的含量为1.08mg粒，数值1.60mg粒；槲皮素的含量为0.198mg粒，数值0.160mg粒。由上述含量数值可知，银杏酮酯胶囊样品1#和银杏酮酯胶囊对照样品1*中芦丁和槲皮素的含量均在规定的数值范围内，可见无掺假外来物质，产品工艺正常，产品质量好。而且银杏酮酯胶囊样品1#中芦丁和槲皮素的含量均小于银杏酮酯胶囊对照样品1*，可见银杏酮酯胶囊样品1#的产品质量优于银杏酮酯胶囊对照样品1*。而银杏酮酯胶囊对照样品2*中芦丁和槲皮素的含量超出规定的数值范围，掺假外来物质，产品质量差。[0170]实施例5[0171]将实施例2中制备获得的银杏酮酯胶囊样品1#、对照例3中制备获得的银杏酮酯胶囊对照样品1*和银杏酮酯胶囊对照样品2*，取20粒胶囊内容物，分别混匀，精密称定，研细，取Ig粉末，进行喷雾干燥后。采用在真空烘箱中0.008mg粒。由于双黄酮具有致敏性，必须控制其含量，银杏酮酯胶囊对照样品2*中双黄酮含量超出限量范围，会使患者更易过敏。而银杏酮酯胶囊样品1#和银杏酮酯胶囊对照样品1*中双黄酮含量均在限量范围内，但银杏酮酯胶囊样品1#的双黄酮含量更低，能够达到2yg粒。由于银杏酸具有致敏作用，长期服用银杏制剂，会造成银杏酸积累，对人体造成伤害。因此必须控制其在银杏酮酯胶囊中的含量，使银杏酸在银杏酮酯胶囊中保持低含量，防止在银杏酮酯胶囊中使用高银杏酸的原料，增加银杏酮酯胶囊的安全性，这在原先银杏酮酯胶囊中从未控制过。银杏酮酯胶囊对照样品2*中总银杏酸含量超出限量范围，会对人体造成伤害。银杏酮酯胶囊样品1#和银杏酮酯胶囊对照样品1*中总银杏酸含量均在限量范围内，但银杏酮酯胶囊样品1#的总银杏酸含量更低，能够达到0.15。而银杏酮酯胶囊对照样品2*中槲皮素与山柰素的色谱峰面积比分别为0.55,低于规定的0.8-1.2数据范围；异鼠李素与槲皮素的色谱峰面积比为0.10,0.15，而原料样品2不符合本发明规定的0.15。由上述比例关系可知，作为原料，原料样品1的原料质量优于原料样品2。[0226]经测定可知，原料样品1、原料样品2中二氧化硫残留量分别为17mgkg、99mgkg，均150mgkg，原料样品1、原料样品2中二氧化硫残留量均在限量范围内，原料质量符合要求。但原料样品1的二氧化硫残留量更低，其原料质量更好。[0227]同时，经测定可知，原料样品1、原料样品2中总灰分含量分别为4.9%、8.0%，均彡10.0%。原料样品1、原料样品2中酸不溶性灰分含量分别为0.89%、1.76%，均2.0%。原料样品1、原料样品2中浸出物含量分别为45.3%、29.4%，均多25.0%。原料样品1、原料样品2中杂质含量分别为0.78%、1.64%，均彡2.0%。原料样品1、原料样品2中水分含量分别为6.4%、11.2%，均12.0%。可见，原料样品1、原料样品2中的上述含量均在规定的限量范围内，原料质量符合要求。但原料样品1的相关含量指标均优于原料样品2,因而原料样品1的原料质量更好。通过原料样品1，能够生成质量更好的银杏酮酯原料样品，进而能够生成质量更好的银杏酮酯胶囊样品。[0228]综上所述，本发明提供的一种银杏酮酯胶囊及其制备方法，通过优选的制备步骤及其条件，能够获得具有优质的银杏酮酯胶囊。相比常规方法制备的银杏酮酯胶囊，其质量稳定、不合格率低，不同批次的银杏酮酯胶囊一致性好。特别是，银杏酮酯胶囊能够有效控制银杏酸，防止在银杏酮酯胶囊中使用高银杏酸的原料，从而有效提高银杏酮酯胶囊的安全性。所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。[0229]上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

权利要求：1.一种银杏酮酯胶囊，由银杏酮酯原料与辅料混合后制粒装入胶囊而得，以胶囊每粒装载重量0.2g计，符合下列条件：1芦丁的含量0.15。5.根据权利要求1-4任一所述银杏酮酯胶囊的制备方法，按组分配比，将银杏酮酯原料、糊精、淀粉、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠，混匀、制颗粒、干燥，再加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊，即得所需银杏酮酯胶囊。6.根据权利要求5所述银杏酮酯胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A按组分配比，取淀粉分成淀粉第一部分和淀粉第二部分，将淀粉第二部分制成淀粉浆，再将银杏酮酯原料、糊精、淀粉第一部分、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠进行预混，喷入淀粉浆后制粒、干燥；B将制粒、干燥获得的颗粒过筛整粒，加入硬脂酸镁进行混合；C将混合获得的颗粒进行胶囊填充，即得所需银杏酮酯胶囊。7.根据权利要求6所述银杏酮酯胶囊的制备方法，其特征在于，步骤A中，包含有以下条件中一项或多项：Al所述淀粉为玉米淀粉；A2所述淀粉浆为玉米淀粉浆，所述玉米淀粉浆是将淀粉第二部分加水搅拌均匀后过筛制得；A3所述预混的时间为10-12分钟；A4所述喷入淀粉浆时的物料温度为54-56°C;A5所述制粒的振荡时间为110-130秒，振荡频率5-8次；A6所述干燥的停止干燥物料温度为60-64°C;A7所述干燥的时间为15-30分钟。8.根据权利要求6所述银杏酮酯胶囊的制备方法，其特征在于，步骤B中，包含有以下条件中一项或多项：BI所述过筛整粒的筛孔目数为14-18目；B2所述混合的转速为20-25转分钟；B3所述混合的时间为5-6分钟。9.根据权利要求6所述银杏酮酯胶囊的制备方法，其特征在于，所述银杏酮酯胶囊的组分配比，按重量份计，包括如下：银杏酮酯原料35-45份；糊精35-45份；淀粉80-100份；低取代羟丙纤维素15-25份；羧甲淀粉钠6-10份；硬脂酸镁1_3份。10.根据权利要求5-9任一所述的制备方法在制备银杏酮酯胶囊中的用途。

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