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申请/专利权人：新锐思生物制药股份有限公司;吉联亚科学股份有限公司

摘要：本公开提供了通过泛素蛋白酶体途径的作为HPK1降解剂的双功能化合物，以及用于治疗由HPK1调节的疾病的方法。

主权项：1.具有以下结构I的化合物： 或其药学上可接受的盐，其中：m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3、4、5或6；A为C3-7单环环烷基环或具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基环；L为具有长度为2-24个连续共价键合的选自C、O、N和S的原子的接头部分；LHM为连接酶束部分；R11为i选自-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基；或者ii具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，iii-SO2C1-6烷基，iv-SO2C3-7单环环烷基，vC1-6烷基，其被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-3烷氧基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代，或者vi-COR21；每个R12独立地选自-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R21为iH，iiC3-7单环的或桥接双环的环烷基，其被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，其中所述C1-3烷基被1-3个独立地选自–OH、卤素和C1-3烷氧基的基团任选地取代，iii具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，iv具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂芳基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，v-NH2，vi-NHC1-6烷基，其中所述C1-6烷基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素和C1-3烷氧基的基团任选地取代，vii-NC1-6烷基2，其中每个C1-6烷基可以相同或不同，并且其中每个C1-6烷基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素和C1-3烷氧基的基团任选地取代，viiiC1-6烷氧基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代，或者ixC1-6烷基，其被1-3个独立地选自以下的基团任选地取代：a–CN，b–OH，c卤素，dC1-3烷氧基，eC3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，f具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，以及g被一个-OH任选取代的-OCOC1-6烷基；R3和R13各自为H，或者R3和R13一起形成＝O；X为-NR15R16，其中R15和R16独立地为iH，iiC3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，iii具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，iv-COC1-6烷基，其中所述C1-6烷基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素和C1-3烷氧基的基团任选地取代，或者vC1-6烷基，其被1-6个独立地选自以下的基团任选地取代：a–CN，b–OH，c卤素，dC1-3烷氧基，eC3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，以及f具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代；或者X为具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10元单环的、稠合双环的、桥接双环的或螺环的杂环基，其中所述4-10元单环的、稠合双环的、桥接双环的或螺环的杂环基被1-5个R18任选地取代；每个R18独立地为i-CN，ii卤素，iii-OH，ivC1-6烷氧基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代，vC1-6烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代，vi-COOH，或vii-CONR222，其中每个R22独立地为H或C1-6烷基；X1为N或CR17；R4、R5、R6、R10和R17各自独立地为H、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R7为iH，iiC1-6烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代，或者iiiC3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代；Z为-O-、-CR82-或-NR8-；每个R8独立地为H或C1-3烷基；R9a、R9b、R9c、R9d和R9e独立地为iH，ii卤素，iiiC1-6烷氧基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代，iv-NH2，v-NHC1-6烷基，其中所述C1-6烷基被1-3个独立地选自-OH、卤素和C1-3烷氧基的基团任选地取代，vi-NC1-6烷基2，其中每个C1-6烷基可以相同或不同，并且其中每个C1-6烷基被1-3个独立地选自-OH、卤素和C1-3烷氧基的基团任选地取代，vii-POC1-6烷基2，其中每个C1-6烷基可以相同或不同，并且其中每个C1-6烷基被1-3个独立地选自-OH、卤素和C1-3烷氧基的基团任选地取代，viii-SO2C1-6烷基，ix-SO2NR232，其中每个R23独立地为H或C1-6烷基，xC1-6烷基，其被1-3个独立地选自以下的基团任选地取代：a-OH，b卤素，cC1-3烷氧基，dC3-7单环环烷基，e具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基被1-3个独立地选自氧代和C1-3烷基的基团任选地取代，以及f-NR20COOC1-3烷基，其中R20为H或C1-3烷基，xiC3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，xii具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂芳基被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，xiii具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，xiv-COOH，xv-CONR192，或者xvi-C1-3亚烷基-CONR192，其中：R9a、R9b、R9c、R9d和R9e中的一个或多个为-CONR192或-C1-3亚烷基-CONR192；以及每个R19独立地为iH，ii-SO2C1-6烷基，iiiC1-6烷基，其被1-6个独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-3烷氧基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代，ivC3-7单环环烷基，其被1-6个独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团任选地取代，其中所述C1-6烷基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素和C1-3烷氧基的基团任选地取代，或者v具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-6个独立地选自-CN、-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代。

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