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申请/专利权人：中国海洋大学三亚海洋研究院

摘要：本发明提供一种整合微观和宏观尺度的比较基因组学分析方法，该方法实现三个主要的功能：微观共线性分析，宏观共线性分析，整合微观宏观共线性分析。该发明不仅包含了现有基因共线分析工具的核心功能，还包含一些全新的分析算法，例如：（i）对鉴定得到的微观共线性基因所在的序列区间进行调控元件的鉴定；（ii）实现祖先到现存物种核型进化的宏观共线性分析；（iii）通过整合微观宏观共线性分析实现对基因组结构的泛进化分析。综上所述，本发明开发出最全面和最先进的整合宏观和微观尺度的比较基因组综合分析软件，不仅可以填补宏观共线性分析工具的空白，还可以实现整合微观共线和宏观共线的基因组共线性的泛进化和调控分析。

主权项：1.一种整合宏观和微观尺度的比较基因组学分析方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：微观共线性分析：鉴定基因组内间的微观共线性，实现对微观共线性基因区域的染色体水平的可视化，鉴定微观共线性基因所在序列区间的保守非编码序列，以及对微观共线性基因集进行功能富集分析；所述微观共线性分析具体包括以下步骤：S201、鉴定基因组内间的微观共线性，具体为：内置扫描多个基因组或亚基因组以识别假定的同源染色体区域并使用基因作为锚点对齐基因区域的算法，鉴定两个或多个基因组间的第一类微观共线性基因，对SYNPHONI算法进行包装，仅依靠间隔基因数目和微观共线性区块大小计算基因组间第二类微观共线性基因，针对具备多倍体特征的基因组，先对整个基因组进行拆分获取亚基因组数据后进行微观共线性分析；S202、微观共线性基因区域的染色体水平的可视化，具体为：依靠BLAST或DIAMOND比对算法鉴定基因组间双向最佳比对基因，并根据GFF文件的基因位置信息，将其定位在各自染色体的位置上，通过设定基因聚类和最大基因间隔数目实现对微观共线性基因区域的染色体水平的可视化；S203、鉴定保守非编码序列，具体为：通过DNA序列过滤和比对，根据预设条件阈值，对提取出的非编码序列进行过滤，最终完成对微观共线性基因所在序列区间进行保守非编码序列的鉴定；S204、功能富集分析，具体为：基于比较一个给定基因列表中的特定功能注释的基因数与期望情况下随机选择相同数量基因的频率的原理，对鉴定得到的微观共线性基因集进行基因功能富集分析，如果基因功能富集分析显示某个功能类别的p值低于设定的阈值，则认为在所测试的基因集合中该功能类别的富集显著；宏观共线性分析：重建祖先基因组，鉴定古老基因家族，计算现存物种核型的保守程度，分析染色体进化推导整个进化树中进化节点处发生的染色体断裂融合事件；所述宏观共线性分析具体包括以下步骤：S301、重建祖先基因组，具体为：①多序列比对：首先对现存物种的DNA序列进行多重比对，以获取物种间的进化关系和基因组区域的共有序列；②构建进化树：通过鉴定序列变异的距离或最大似然统计模型的方法，构建一棵表示物种进化关系的进化树；③重建祖先序列：在进化树上沿着时间轴向从现存物种到进化节点处的祖先推进，根据模型和推断算法，在每个节点处重建祖先基因组的序列；④校验重建结果：通过进一步比对、回溯和校验，评估重建结果的准确性、确定性和可靠性；S302、鉴定古老基因家族，具体为：基于系统发育关系依赖BLAST或DIAMOND比对算法对各物种包含的所有基因进行同源性比较，其次采用分层循环聚类的算法对获得的全部基因家族进行筛选得到古老基因家族，当任一基因家族至少符合以下标准之一时，此基因家族被确定为双侧动物祖先基因家族：①此基因家族内存在至少两个原口动物类群和两个后口动物类群中；②此基因家族内存在至少两个原口动物类群或两个后口动物类群以及两个非双侧动物类群中；S303、计算物种核型的保守性，具体为：首先选定研究物种，然后从鉴定得到的古老基因家族中筛选出该物种和祖先的保守基因对，基于GFF文件提供的基因位置信息将基因对分别定位在现存物种和祖先的染色体上，采用点图的形式展示染色体水平的现存物种染色体和祖先染色体的对应，最终通过计算保守系数和费希尔精确概率检验评估现存物种核型的保守度，对于scaffold水平的基因组，采用启发式的分层聚类方法将scaffolds聚类为相应的染色体，使用Cluster3.0程序进行聚类，树切割阈值默认为0.25；S304、染色体进化分析及推导染色体断裂融合事件，具体为：通过对现存物种与其祖先进行核型比较，观察现存物种染色体相较于祖先染色体的变化，进一步推导出现存物种染色体发生的断裂和融合事件，在完成对研究类群进化树上多个现存物种染色体发生的断裂和融合事件的计算后，基于系统发生关系，依次推导出祖先节点处发生的染色体断裂和融合事件；微观和宏观整合分析：包括简单整合和全面整合两种整合方法，具体如下：S401、简单整合，具体为：对鉴定得到的微观共线性区域和宏观共线性区域执行一个基本的交叉分析，即基因集的交叉分析，从而鉴定得到微观-宏观共线性均保守的共线基因；S402、全面整合，具体为：从微观到宏观和从宏观到微观两个不同的角度出发进行微观共线性和宏观共线性的整合，以从下向上的进化视角对基因共线性进行整合分析，以从上向下的进化视角对基因共线性进行整合分析，则实现对整个宏观演化过程中基因组结构的泛进化分析。

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