申请/专利权人：大连理工大学

申请日：2024-03-20

公开（公告）日：2024-06-18

公开（公告）号：CN118206537A

主分类号：C07D409/14

分类号：C07D409/14;A61K31/4545;A61P35/00;C09K11/06;A61K49/00

优先权：

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.06.18#公开

摘要：本发明属于有机药物合成、化学治疗及肿瘤诊断技术领域，公开了一种活性氧响应分解释放硫酸根自由基的近红外克酮酸类染料的制备及应用。该克酮酸类染料在·OH作用下释放SO4·‑，作为SO4·‑前药，生物应用性好。与其他类型的化疗药物相比，该克酮酸类化疗药·OH作用下可高效的释放SO4·‑，且具有良好可控性。与其他类型的SO4·‑释放化合物相比，该种化合物可被生物无害的肿瘤ROS过表达环境下被激活，而对于普通细胞组织具有可忽略的潜在生物毒性。与普通的化疗药相比，该克酮酸类化疗药具备优异的水溶性和肿瘤近红外荧光定位的功能，可同时肿瘤特异性响应化学治疗以及肿瘤荧光定位的效果，达到化学治疗诊断一体化的功效。

主权项：1.一种活性氧响应分解释放硫酸根自由基的近红外克酮酸类染料的制备方法，其特征在于，步骤如下：1制备CR-1将噻吩-2-硫醇和异哌啶酸甲酯按照摩尔比为100:100～150溶解在甲苯中，保证噻吩-2-硫醇的摩尔浓度为1M；密封、惰性气体保护，在装有磁力搅拌器、氩气入口管和水冷冷凝器的反应器中，回流条件下搅拌2-10小时；反应完成后，冷却至室温，用乙酸乙酯作为洗脱剂通过短硅胶柱过滤反应混合物，除去溶剂得到浅黄色固体粗产物；随后，使用硅胶柱色谱法，用硅胶固相和由正己烷和乙酸乙酯的混合物组成的洗脱液纯化粗产物，浓缩后得到淡黄色固体产物1-噻吩-2-基哌啶-4-羧酸甲酯；将1-噻吩-2-基哌啶-4-羧酸甲酯和氢氧化钠按照摩尔比为1:10～15溶解在水溶液中，保证1-噻吩-2-基哌啶-4-羧酸甲酯的摩尔浓度为0.05mM；在回流状态下搅拌12小时，反应结束后，向混合溶液中滴加2M盐酸水溶液将pH调整到2～3；所得悬浮液过滤，固体用水多次洗涤后，在60℃真空干燥后，即得白色固体1-噻吩-2-基哌啶-4-羧酸；将1-噻吩-2-基哌啶-4-羧酸溶于干燥的DMF中，并在氮气中于室温下加入碳酸钾；然后，逐滴加入无水的DMF与2-[2-2-氯乙氧基乙氧基]乙醇体积比为10：1的混合溶液中，并将反应物在80℃下在氩气下搅拌三天；控制1-噻吩-2-基哌啶-4-羧酸、碳酸钾和2-[2-2-氯乙氧基乙氧基]乙醇的摩尔比为1:5～7:5～7；反应结束后，过滤粗混合物并除去溶剂，随后使用硅胶柱色谱法，用硅胶固相和由正己烷和乙酸乙酯的混合物组成的洗脱液纯化粗产物，得到黄色油状化合物2-2-2-羟基乙氧基乙氧基-1-噻吩-2-基哌啶-4-羧酸乙酯；将2-2-2-羟基乙氧基乙氧基-1-噻吩-2-基哌啶-4-羧酸乙酯与克酮酸按照摩尔比为3～5:1溶于正丁醇与甲苯体积比为1：1的混合溶液中；然后，在回流温度下反应2～8小时；反应结束后，过滤粗混合物并除去溶剂，随后，使用硅胶柱色谱法，用硅胶固相和由乙酸乙酯和甲醇的混合物组成的洗脱液纯化粗产物，得到蓝黑色固体化合物2,5-双[2-2-羟基乙氧基乙氧基]乙基-4-羧酸-哌啶氨基硫苯基]-克酮酸CR-1；2制备CR-2将白色固体1-噻吩-2-基哌啶-4-羧酸与克酮酸按照摩尔比为3～5:1溶于正丁醇与甲苯体积比为1：1的混合溶液中；然后，在回流温度下反应2～5小时；反应结束后，过滤粗混合物并除去溶剂，随后，以甲醇作为洗涤剂进行反复清洗，得到黑色固体化合物2,5-双[4-羧基哌啶基氨基硫苯基]-克酮酸CR-2，即近红外克酮酸类染料。

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权利要求：

百度查询： 大连理工大学 一种活性氧响应分解释放硫酸根自由基的近红外克酮酸类染料的制备及应用

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