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申请/专利权人：杭州多禧生物科技有限公司

摘要：本发明涉及一种喜树碱类似物与式I细胞结合分子的偶联物，其中R1,R2,R3,R4,R5,X,L,n,m,T和‑‑‑‑‑如定义中所述。本发明还涉及含有喜树碱类似物与细胞结合分子偶联物的组合物在治疗癌症、自免疫系统疾病和感染性疾病上的应用方法。

主权项：1.一种细胞表面结合分子-喜树碱类似物偶联物，具有如下式I所示的结构： 或其药学上可接受的盐，水合物或水合盐；或这些化合物的多晶型晶体结构；或其同位素，旋光异构体，外消旋体，非对映异构体或对映异构体；其中T是靶向或结合配体；L是可释放连接子；-----是独立地连接L到括号内的R1，R2，R3或R5的原子的连接键；n为1-30，m为1-10；括号内是一种具有活性的喜树碱类似物，其中：R1和R2独立地是H；直链或支链C1-C6烷基、烷基醇、烷基胺包括伯、仲、叔胺或季铵，氨基烷基、氧基烷基、氨基烷基氨基、氧基烷基氨基、氨基烷氧基、氧基烷氧基、烷基羧酸；C2-C6杂烷基，烷基环烷基、杂环烷基、杂环、氨基环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、氧基烷基酰胺、氨基烷基酰胺、肟；NH2或OH；R3独立地是H、CONH、COO、SO2R6、SO3R6、PR6R6’、POR6R6’、CH2OPOOR62、COOPOOR62、POOR6OR6’、POOR6OPOOR6’2、COR6、CONHR6；C1-C6直链或支链烷基、烷基醇、烷基胺包括伯、仲、叔胺或季铵或烷基羧酸；C2-C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺、肟；C5～C12糖苷、NH2或OH；R4是卤素F、Cl、Br、或I、CN、NO2、SO3H、OR6、SR6、SO2R6、NHR6、NR6R6’、COXR6、N+R6R6’R6”；X是NH或O；R5是H、COO、CONH、R6CO、直链或支链C1-C6烷基、烷基醇、烷基胺包括伯、仲、叔胺或季铵、烷基羧酸；C2-C6碳酸酯、脲、杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；R6、R6’、和R6”独立地是C1-C6烷基、烷基醇、烷基胺包括伯、仲、叔胺或季铵或烷基羧酸；C2-C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基、杂环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、烷基醚、烷基酯、烷基酰胺或氨基酸；或药用盐；此外，R1、R2、R3和R6独立地可缺省，和R2、R3、X、C-10和C-9可以共同形成5-、6-或7-元杂环。细胞表面结合剂分子T选自抗体；单链抗体；与靶细胞结合的抗体片段；单克隆抗体；单链单克隆抗体；结合靶细胞的单克隆抗体片段；嵌合抗体；结合靶细胞的嵌合抗体片段；结构域抗体；结合靶细胞的结构域抗体片段；adnectin类抗体；DARPins；淋巴因子；激素；维生素；生长因子；集落刺激因子；营养转运分子转铁蛋白，和或结合在白蛋白、聚合物、树状大分子、脂质体、纳米颗粒、囊泡或病毒衣壳上的肽、蛋白质、抗体或小分子。L具有下式结构：-Ww-Aar-Vv-，其中：-W-是延展体单元；w是0或1；each-Aa-独立地是一个氨基酸单元；r独立地是0至12的整数；--V--是一个间隔体单元；v为0、1或2。当延展体-W-存在时，它起着连接着细胞结合分子T和氨基酸单元-Aa-或者间隔体V当Aa不存在时。连接在T上的W的例子如下所示： 其中R20和R21选自–C1-C9烷基-、-C1-C7碳环-、-O-C1-C8烷基-、-亚芳基-、-C1-C8亚烷基-亚芳基-、-亚芳基、-C1-C8亚烷基-、-C1-C9亚烷基-C1-C8碳环-、-C3-C7碳环-C1-C9亚烷基-、-C3-C8杂环基、-C1-C8亚烷基-C3-C8杂环-、-C3-C8杂环-C1-C9亚烷基-、-CH2CH2Ok-、-CHCH3CH2Ok-和-CH2CH2Ok-CH2-；k是1-20的整数；R’和R’'独立地为H或CH3。-Aar可以是天然或非天然氨基酸，可以是具有相同或不同的氨基酸序列的二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或者十二肽单元，r为0-12之间的整数。隔离体-V-是自毁灭型或非自毁灭型。自毁灭型包括对氨基苄基氨基甲酰基PAB的芳香族化合物，2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物，杂环PAB衍生物，β-葡糖醛酸，邻或对氨基苄基缩醛，或以下结构之一： *标记的原子是隔离体或可释放的连接子单元，氨基酸Aar，喜树碱类似物，和或细胞结合分子T的连接点；X、Y和Z3独立地为NH，O或S；Z2独立地为H、NH、O或S；v为0或1；Q独立地为H，OH，C1～C6烷基、OCH2CH2n、F、Cl、Br、I、OR17、或SR17、NR17R18、N＝NR17、N＝R17、NR17R18、NO2、SOR17R18、SO2R17、SO3R17、OSO3R17、PR17R18、POR17R18、PO2R17R18、OPOOR17OR18或OCH2POOR17OR18、其中R17和R18独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8烯烃基、炔烃基、杂烷基、C3-C8芳基、杂环基、碳环基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、烷羰基或药用的正离子盐；v是1-20的整数。非自我毁灭间隔体-V-的例子： 6-马来酰亚胺己酰基MC，马来酰亚胺丙酰基MP，缬氨酸-瓜氨酸val-cit，丙氨酸-苯丙氨酸ala-phe，赖氨酸-苯丙氨酸lys-phe，对氨基芐氧基-羰基PAB，4-硫代戊酸基SPP，4-硫丁酰基SPDB，4-N-马来酰亚胺甲基环己烷-1酰基MCC，马来酰亚胺乙基ME，4-硫-2-羟基磺酰基-丁酰基2-Sulfo-SPDB，芳基硫醇PySS，4-乙酰基氨基苯酰基SIAB，氧基苄硫基，氨基苄硫基，二氧基苄硫基，二氨基苄硫基，氨基氧基苄基硫醚基，烷氧基氨基AOA，亚乙基氧基EO，4-甲基-4-二硫代戊酸MPDP，三唑，二硫基，烷基磺酰基烷基磺酰胺，磺基双酰胺，膦二酰胺，烷基膦酰胺，次膦酸，N-甲基膦酰胺酸，N，N'-二甲基膦酰胺酸，N，N'-二甲基膦二酰胺，肼，乙脒；肟，二乙酰肼，氨基乙基胺，氨基乙基-氨基乙基胺，或L-或D-，或含有1-20个氨基酸的天然或非天然肽；其中“*”和是间隔体或可释放的连接子，喜树碱类似物，和或结合分子的连接点；m为1～10；n为1～20；X2、X3、X4、X5或X6独立地选自NH、NHNH、NR12、NR12NR12’、O、S、C1-C6烷基，C2-C6杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基；C3-C8芳基、Ar-烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基；CH2OR12、CH2SR12、CH2NHR12或1～8个氨基酸；其中R12和R12’独立地为H、C1-C8烷基；C2-C8杂烷基、烷基环烷基、杂环烷基；C3-C8芳基、Ar-烷基、杂环、碳环、环烷基、杂烷基环烷基、烷基羰基、杂芳基、1-8个碳原子的酯、醚或酰胺；或如式OCH2CH2p或OCH2CHCH3p的聚环氧乙烷单元，其中p为0至约1000的整数；L具有以下结构之一：：-CR15R16mAarCR17R18nOCH2CH2t-、-CR15R16mCR17R18nAarOCH2CH2t-、-Aar-CR15R16mCR17R18nOCH2CH2t-、-CR15R16mCR17R18nOCH2CH2rAat-、-CR15R16m-CR17＝CR18CR19R20nAatOCH2CH2r-、-CR15R16mNR11COAatCR19R20n-OCH2CH2r-、-CR15R16mAatNR21COCR19R20nOCH2CH2r-、-CR15R16mOCOAatCR19R20nOCH2-CH2r-、-CR15R16mOCNR17AatCR19R20nOCH2CH2r-、-CR15R16m-COAatCR19R20n-OCH2CH2r-、-CR15R16mNR21COAatCR19R20nOCH2CH2r-、-CR15R16mOCOAat-CR19R20n-OCH2CH2r-、-CR15R16mOCNR17AatCR19R20n-OCH2CH2r-、-CR15R16m-COAatCR19R20n-OCH2CH2r-、-CR15R16m-苯基-COAat-CR17R18n-、-CR15R16m-呋喃-COAatCR17R18n-、-CR15R6m-恶唑-COAatCR17R18n-、-CR15R16m噻唑-CO-AatCCR17R18n-、-CR15R16t-噻吩-COCR17R18n-、-CR15R16t-咪唑-CO-CR17R18n-、-CR15R16t-吗啉-COAatCR17R18n-、-CR15R16t-哌嗪-COAat-CR17R18n-、-CR15R16tN-甲基哌嗪-COAatCR17R18n-、-CR15R16m-Aat苯基-、-CR15R16m-Aat呋喃-、-CR15R16m-恶唑Aat-、-CR15R16m-噻唑Aat-、-CR15R16m-噻吩-Aat-、-CR15R16m-咪唑Aat-、-CR15R16m-吗啉-Aat-、-CR15R16m-哌嗪-Aat-、-CR15R16m-N-甲基哌嗪-Aat-、-KCR15R16mAarCR17R18n-OCH2CH2t-、-KCR15R16m-CR17R18nAarOCH2CH2t-、-KAarCR15R16mCR17R18n-OCH2CH2t-、-KCR15R16m-CR17R18nOCH2CH2rAat-、-KCR15R16mCR17＝CR18CR19R20nAatOCH2CH2r、-KCR15R16mNR11COAat-CR19R20nOCH2CH2r-、-KCR5R6mAat-NR21COCR19R20n-OCH2CH2r-、-KCR15R16mOCOAatCR19R20n-OCH2CH2r-、-KCR15R16mOCNR17Aat-CR19R20n-OCH2CH2r-、-KCR15R16mCOAatCR19R20nOCH2-CH2r-、-KCR15R16mNR21-COAatCR19R20n-OCH2CH2r-、-KCR15R16mOCOAat-CR19R20nOCH2CH2r-、-K-CR15R16m-OCNR17Aat-CR19R20nOCH2CH2r-、-KCR15R16m-COAatCR19R20n-OCH2CH2r-、-KCR15R16m-苯基-COAatCR17R18n-、-K-CR15R16m-呋喃-COAatCR17R18n、-KCR15R16m-恶唑-COAatCR17R18n-、-KCR15R16m-噻唑-COAatCR17R18n、-KCR15R16t-噻吩-COCR17R18n-、-KCR15R16t咪唑-CO-CR17R18n、-KCR5R6t吗啉-COAat-CR17R18n-、-KCR15R16t-哌嗪-COAat-CR17R18n-、-KCR15R16tN-甲基-哌嗪-COAatCR17R18n-、-KCR15R16mAat-苯基、-K-CR15R16mAat呋喃-、-KCR15R16m-恶唑-Aat-、-KCR15R16m噻唑Aat、-KCR15R16m-噻吩-Aat-、-KCR15R16m-咪唑Aat-、-KCR15R16m-吗啉Aat、-KCR15R16m哌嗪AatG、-KCR5R6m-N-甲基-哌嗪Aat-；其中Aa、m、n、在前文已有定义；t和r独立地为0–100；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、和R21独立地选自H；卤素；C1～C8烷基或杂烷基、C2～C8芳基、烯基、炔基、醚、酯、胺或酰胺、C3～C8芳基、这些基团均可以被以下成分所取代：一个或多个卤素、CN、NR12R12’、CF3、OR12、Aryl、杂环、SOR12、SO2R12、-CO2H、-SO3H、-OR12、-CO2R12、-CONR12、-PO2R12R13、-PO3H或POR12R12’R13；K是NH、NR12、-SS-、-C＝O-、-C＝ONH-、-C＝OO-、-C＝NH-O-、-C＝N-NH-、-C＝ONH-NH-、O、S、Se、B、Het具有C3-C12的杂环或杂芳环；或含有相同或不同的1-20个氨基酸的肽。

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