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申请/专利权人：武汉人福创新药物研发中心有限公司;人福医药集团股份公司

摘要：本发明提供了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的KIF18A抑制作用。

主权项：1.一种如式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药： 其中，X1为N或-CR5；X2为-CR6；X3为N或-CR7；X4为-CR8；X5为-CR9；X6为-CR10；M不存在，或者选自被Rc所取代的C1-6亚烷基；L为-NR3-C＝O-或-C＝O-NR3-；R1选自CN或基团-ZR12，其中，Z独立地选自-C0-6烷基-、-C＝NOH-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S＝O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11SO2NR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C＝O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C＝O-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C＝ONR11-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR11C＝O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S＝O＝NH-C0-6烷基-、-C-C＝O-O-R112-、-C0-6烷基-NR11-S＝O＝NH-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S＝O＝N+CH32-、-NR11SO2NR11-C＝O-O-、-P-、-C0-6烷基-P＝OR11-、-C0-6烷基-P＝O2；或者所述基团-ZR12为-N＝S＝O-R122，其中两个R12对可以可替代地与它们各自附接的硫原子组合以形成含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元或6元单环；R2为基团-Y-R13，其中Y为-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S＝O＝NH-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S-C0-6烷基-、-C0-6烷基-S＝O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2-C0-6烷基-、-C0-6烷基-SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13SO2NR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C＝O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C＝O-O-C0-6烷基-、-C0-6烷基-C＝ONR13-C0-6烷基-、-C0-6烷基-NR13C＝O-C0-6烷基-、-SO2NC1-6烷基-O-C1-6烷基-；R3选自氢、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基；R4选自氢、CN、卤素、C1-6烷基；R5选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或-O-R5a；其中，R5a为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环；或者可替代地，R2和R5可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa、或氧代；R6、R8、R9分别独立地选自氢、卤素、CN、C1-8烷基、卤代C3-8环烷基、C1-4卤代烷基或C3-8环烷基；R7为氢、卤素、CN、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、-O-C1-8烷基或R7a；或者可替代地，R2和R7可以与它们各自附接的碳原子组合形成与苯环稠合的饱和的或部分饱和的5元或6元单环；其中所述5元或6元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述5元或6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；并且，所述R4、R5和R7中至少有一个为CN；R10为氢、卤素、CN、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-4卤代烷基、-O-R10a或-O-R10b；R11为氢、R11a或R11b；R12为氢、卤素、OH、CN、R12a或R12b；R13为含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C＝ORb、-C＝OORa、-C＝ONRaRa、-C＝NRaNRaRa、-OC＝ORb、-OC＝ONRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S＝ORb、-S＝O2Rb、-S＝O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC＝ORb、-NRaC＝OORb、-NRaC＝ONRaRa、-NRaC＝NRaNRaRa、-NRaS＝O2Rb、-NRaS＝O2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaC＝ORb、-C1-6烷基OC＝ORb、-C1-6烷基C＝ONRaRa、-C1-6烷基C＝OORa、R14和氧代；R7a、R10a、R11a和R12a分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C＝ORb、-C＝OORa、-C＝ONRaRa、-C＝NRaNRaRa、-OC＝ORb、-OC＝ONRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S＝ORb、-S＝O2Rb、-S＝O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC＝ORb、-NRaC＝OORb、-NRaC＝ONRaRa、-NRaC＝NRaNRaRa、-NRaS＝O2Rb、-NRaS＝O2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaC＝ORb、-C1-6烷基OC＝ORb、-C1-6烷基C＝ONRaRa、-C1-6烷基C＝OORa、R14和氧代；R10b、R11b和R12b分别独立地选自由以下组成的组：被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-6烷基：卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C＝OORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NHCH3、NCH32、以及饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元或6元单环；R14独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C＝ORb、-C＝OORa、-C＝ONRaRa、-C＝NRaNRaRa、-OC＝ORb、-OC＝ONRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S＝ORb、-S＝O2Rb、-S＝O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC＝ORb、-NRaC＝OORb、-NRaC＝ONRaRa、-NRaC＝NRaNRaRa、-NRaS＝O2Rb、-NRaS＝O2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaC＝ORb、-C1-6烷基OC＝ORb、-C1-6烷基C＝ONRaRa、-C1-6烷基C＝OORa和氧代；Rx选自由以下组成的组：氢、或者Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C2-8烷基：卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C＝OORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NHCH3、NCH32或R15n；或者Rx为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的苯基或不饱和的5元单环：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C＝OORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NHCH3、NCH32或R15n；其中，所述的5元单环含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子；R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R15j、R15k、R15l、R15m中的每一个为氢、卤素、R15o或R15p；或可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地与它们各自附接的碳原子组合以形成螺接到Rx环的饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-NRaRa或氧代；或者又可替代地，R15a和R15b对、R15c和R15d对、R15e和R15f对、R15g和R15h对、R15i和R15j对、以及R15k和R15l对中的每一个可以独立地组合形成双键；R15n、R15o分别独立地选自由以下组成的组：含有0、1、2或3个N原子和0或1个选自O和S的原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的3元、4元、5元、6元或7元单环或8元、9元、10元、11元或12元双环，其被选自以下的0、1、2、3或4个基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C＝ORb、-C＝OORa、-C＝ONRaRa、-C＝NRaNRaRa、-OC＝ORb、-OC＝ONRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S＝ORb、-S＝O2Rb、-S＝O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC＝ORb、-NRaC＝OORb、-NRaC＝ONRaRa、-NRaC＝NRaNRaRa、-NRaS＝O2Rb、-NRaS＝O2NRaRa、-NRaC2-C6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaC＝ORb、-C1-6烷基OC＝ORb、-C1-6烷基C＝ONRaRa、-C1-6烷基C＝OORa和氧代；R15p为被选自由以下组成的组的0、1、2、3、4或5个基团取代的C1-8烷基：卤素、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C＝OORa、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、NH2、NHCH3、NCH32；Ra独立地选自氢或Rb；Rb独立地选自C1-6烷基、苯基或苄基，其中所述C1-6烷基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、羟基、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC＝OC1-6烷基或-NC1-6烷基C1-6烷基；并且所述苯基或苄基被选自以下的0、1、2或3个取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-OC＝OC1-6烷基或-NC1-6烷基C1-6烷基；Rc表示不存在，或独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-COO-C1-6烷基、-CONRc1Rc2；其中，所述Rc1和Rc2各自独立地为氢、C1-6烷基。

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